Производные сульфонилмочевины.

Большое разнообразие сахароснижающих препаратов производных сульфонилмочевины связано с различием радикалов у фенольного кольца. В зависимости от фармакодинамической активности препараты сульфонилмочевины условно делят на препараты первого поколения (толбутамид, карбутамид, цикламид, хлорпропамид), суточные терапевтические дозы которых составляют несколько граммов, и второго поколения (глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон), проявляющие свой гипогликемический эффект в суточной дозе в 50-100 раз меньше по сравнению с препаратами сульфонилмочевины первой генерации. В этой связи различные побочные действия встречаются значительно реже при использовании препаратов сульфонилмочевины II генерации. В соответствии с федеральной программой “Сахарный диабет“ для лечения ИНЗД рекомендуется применение только препаратов сульфонилмочевины II поколения. Препараты II генерации иногда оказываются эффективными у больных, обнаруживающих определенную резистентность к сульфонилмочевинным препаратам I поколения, особенно после их более или менее длительного употребления. Некоторые вещества (в частности, хлорпропамид) циркулируют в крови и выделяются с мочой в неизмененном виде, однако большинство из них распадается в печени и уже в виде неактивных или малоактивных по отношению к углеводному обмену соединений выделяется почками. Толбутамид (бутамид) и букарбан (карбутамид) полностью (т.е. 100%) экскретируются почками. Препараты II генерации экскретируются почками в 50-65%, тогда как лишь 5% гликвидона (глюренорма) выделяется почками, а остальное количество- через желудочно-кишечный тракт.

Механизм действия препаратов сульфонилмочевины сложен и обусловлен их центральным и периферическим действием. Центральное действие их на островки поджелудочной железы объясняется стимуляцией секреции инсулина, улучшением чувствительности b-клеток к гликемии, что приводит в конечном итоге к улучшению секреции инсулина. Комплексирование препаратов сульфонилмочевины с рецепторами мембраны b-клеток или метаболизм глюкозы внутри b-клетки приводит к генерации АТФ и закрытию АТФ-чувствительных К+-каналов. Повышение внутриклеточного калия способствует деполяризации мембраны b-клетки и открытию вольтаж-чувствительных Са++-каналов и вхождению в клетку ионов кальция и повышению его концентрации, что в свою очередь стимулирует высвобождение инсулина из b-клеток процессом эмиоцитоза (экзоцитоза). Препараты сульфонилмочевины оказывают различное инсулинстимулирующее действие. Показано, что глибенкламид оказывает синергическое с глюкозой действие на стимуляцию секреции инсулина. В отличие от толбутамида, оказывающего быстрое, но непродолжительное стимулирующее влияние на высвобождение инсулина, после приема глибенкламида отмечается более продолжительная его секреция. Кроме того, установлено, что высвобождение инсулина происходит продолжительнее после введения глюкозы и глибенкламида в отличие от глюкозы и толбутамида. Таким образом, считается, что препараты этой группы являются специфическим стимулятором для b-клеток инсулярного аппарата и усиливают высвобождение инсулина из поджелудочной железы. Кроме того, препараты сульфонилмочевины восстанавливают физиологическую чувствительность b-клеток к гликемии и являются как бы своеобразным пусковым фактором, после чего секреция инсулина находится уже под влиянием гликемии.

Препараты сульфонилмочевины оказывают также внепанкреатическое действие. Они увеличивают утилизацию глюкозы в печени и мышцах с усилением образования в них гликогена, т.е. уменьшается выход глюкозы из печени и увеличивается эффективность действия эндогенного инсулина. Механизм действия этих препаратов на углеводный обмен объясняется также потенцированием ими действия как эндогенного, так и экзогенного инсулина путем улучшения инсулинрецепторного взаимодействия, увеличения рецепторов к инсулину и восстановлением трансдукции пострецепторного сигнала. Правда, последняя точка зрения разделяется не всеми исследователями.

Наиболее эффективным препаратом сульфонилмочевины является глибенкламид. Биологический период полураспада составляет 5 ч, а длительность гипогликемического действия – до 24 ч. Метаболизм препарата происходит в основном в печени путем превращения в 2 неактивных метаболита, один из которых экскретируется с мочой, а второй выделяется через желудочно-кишечный тракт. Суточная доза составляет 1,25-20 мг (максимальная суточная доза 20-25 мг), которую назначают в два, реже в три приема за 30-60 мин до еды. На отечественном рынке хорошо зарекомендовали себя препараты этой группы – даонил и манинил. Оба препарата выпускаются в таблетках по 5 мг. Однако фирма “Берлин-Хеми” в последнее время выпускает манинил не только в таблетках по 5 мг, но и в таблетках по 3,5 и 1,75 мг, представляющих собой микронизированную форму, что позволяет при более низкой дозе препарата поддерживать длительно его терапевтическую концентрацию в крови, т.е. при меньшей дозе препарата удается достичь более высокой эффективности его действия.

Глипизид (минидиаб) по силе гипогликемического действия соответствует глибенкламиду, быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Биологический период полураспада в плазме составляет 2-4 ч, а гипогликемическое действие продолжается 6-12 ч (в США этот препарат производится под названием “глютрол”, а его новая лекарственная форма глютрол ХL обладает длительностью действия 24 ч). Препарат инактивируется в печени с образованием 4 метаболитов, не обладающих гипогликемическим действием; экскретируется около 90% с мочой (причем около 5% в неизмененном виде), остальная часть (10-15%) – через желудочно-кишечный тракт.

Гликлазид (диабетон, диамикрон, предиан) является также препаратом второго поколения. Он происходит от комбинации радикала сульфонилмочевины и азотсодержащего гетероциклического кольца с внутрикольцевой мостиковой связью; это новое химическое вещество, которое, помимо сахаропонижающего действия, оказывает выраженное влияние на гематологические показатели, реологические свойства крови, систему гемостаза и микроциркуляции. Под влиянием лечения у больных отмечалось достоверное снижение агрегации тромбоцитов, значительное увеличение индекса относительной дезагрегации, увеличение гепариновой и фибринолитической активности, повышение толерантности к гепарину, что позволяло говорить о нормализующем влиянии диамикрона (гликлазида) на функциональное состояние кровяных пластинок. Отмечена достоверная тенденция к улучшению агрегационной функции эритроцитов, а также уменьшению вязкости крови при малых напряжениях сдвига. Плазменно-коагуляционные факторы свертывания крови, фибринолиз, показатели белкового и липидного обмена также имели тенденцию к нормализации.

При исследовании биомикроскопической картины бульбарной конъюнктивы после месячного курса лечения диамикроном выявлена положительная динамика: улучшилась васкуляризация конъюнктивы, становился непрерывным кровоток в микрососудах, уменьшились признаки микрозастоя, не обнаруживалось агрегатов в микроваскулярном русле у большинства больных. На фоне лечения диамикроном значительно улучшились реологические свойства крови, функциональное состояние тромбоцитов, эритроцитов и их метаболизм. Тромбоциты даже при искусственно вызываемой агрегации теряли способность к формированию плотных конгломератов. Таким образом, гликлазид, помимо сахароснижающего действия, которое несколько ниже, чем у глибенкламида, влияет на гематологические показатели, систему гемостаза, состояние и микроциркуляцию мелких сосудов. Он стабилизирует течение микроангиопатии и даже вызывает в некоторых случаях обратное развитие.

Гликлазид полностью всасыватся в желудочно-кишечном тракте, максимальная концентрация его в крови выявляется через 2- 6 ч после приема препарата. Терапевтическая доза гликлазида составляет 80-320 мг/сут. Таблетка диабетона содержит 80 мг гликлазида. Период полураспада гликлазида в организме составляет 12 ч; 65% гликлазида выделяется в виде метаболитов с мочой и 12% через желудочно-кишечный тракт.

Гликвидон (глюренорм) является также производным сульфонилмочевины и отличается от препаратов этой группы тем, что 95% принятого внутрь лекарства выделяется через желудочно-кишечный тракт и лишь 5%- через почки, тогда как почти 100% хлорпропамида и 50% глибенкламида экскретируется с мочой. Сахароснижающее действие глюренорма слабее по сравнению с перечисленными препаратами. Однако он может быть применен у больных ИНЗД и начальными проявлениями диабетической нефропатии. Глюренорм выпускается в таблетках по 30 мг, терапевтические дозы составляют 30-120 мг/сут.

Глимепирид (амарил, новый препарат фирмы “Хехст”) является сульфонилмочевинным препаратом III генерации. Период полураспада глимепирида более длительный (более 5 ч), чем у других препаратов этой группы, что и обеспечивает его терапевтическую эффективность в течение суток. Препарат назначают один раз в день в дозе 1-2 мг. Максимально рекомендованная доза – 4-8 мг. Глимепирид полностью метаболизируется в печени до метаболически неактивных продуктов.

Показания и противопоказания к лечению сахароснижающими препаратами. Гипогликемический эффект сахароснижающих препаратов проявляется главным образом у больных ИНЗД, поэтому применение препаратов сульфонилмочевины показано у больных этой формой диабета с нормальной или избыточной массой тела, а также у больных с нормальной или избыточной массой тела, у которых компенсация углеводного обмена была достигнута дозой инсулина не более 20-30 ЕД в день..

В некоторых случаях длительное лечение препаратами сульфонилмочевины приводит к снижению чувствительности к ним больных и дальнейшее увеличение дозы не дает эффекта. При этом показана замена одного препарата другим, желательно из другого поколения. Если и после замены препарата терапевтический эффект остается по-прежнему недостаточным, прибегают к комбинированному лечению препаратами сульфонилмочевины и бигуанидами.

Абсолютными противопоказаниями к назначению препаратов сульфонилмочевины являются наличие кетоацидоза, прекоматозное состояние и диабетическая кома. Беременность и лактация, присоединение какого-либо инфекционного заболевания, необходимость оперативного вмешательства, развитие трофических поражений кожи, появление симптомов развивающейся почечной или печеночной недостаточности, а также прогрессирующее похудание больного являются временным или постоянным противопоказанием к дальнейшему продолжению лечения препаратами сульфонилмочевины (даже при хорошей компенсации диабета).

Разовые и суточная дозы подбираются индивидуально при условии ежедневного (а иногда и несколько раз в день) исследования уровня глюкозы в крови и моче. Сделать вывод о правильности выбора препарата можно уже к концу первой недели; критериями для этого служат нормогликемия и аглюкозурия при хорошей переносимости препарата в допустимой дозировке. Как уже отмечалось, при отсутствии хорошего терапевтического эффекта не рекомендуется чрезмерно увеличивать разовые и суточную дозы препарата, а лучше заменить его или сочетать с бигуанидами, которые потенцируют сахароснижающий эффект препаратов сульфонилмочевины. Если и их сочетание окажется недостаточно эффективным, следует к применяемой комбинации пероральных препаратов добавить инсулин в дозе, достаточной для достижения компенсации, обычно 16-20 ЕД в сутки.

Учитывая, что продолжительность действия препаратов I поколения (кроме хлорпропамида) составляет 10-12 ч, их назначают обычно 2 раза в сутки, утром и вечером, или даже 3 раза. Препараты сульфонилмочевины II поколения также назначают 1-3 раза в сутки в зависимости от величины суточной глюкозурии.

Возможные осложнения: диспептические расстройства, аллергические реакции, гипогликемия, реже лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, токсический гепатит.

Вторую группу пероральных сахароснижающих препаратов составляют бигуаниды, которые представлены фенэтилбигуанидом (фенформин), N,N- диметилбигуанидом (метформин) и L-бутилбигуанидом (буформин, глибутид, адебит, силубин).

Различие химического строения названных препаратов мало отражается на их фармакодинамическом эффекте, обусловливая лишь незначительное отличие в проявлении гипогликемизирующей активности каждого из них. Однако метформин не метаболизируется в организме и экскретируется почками в неизмененном виде, тогда как фенформин только на 50 % экскретируется в неизмененном виде, а остальная часть метаболизируется в печени. Эти препараты не изменяют секрецию инсулина и не дают эффекта в его отсутствие. Бигуаниды увеличивают в присутствии инсулина периферическую утилизацию глюкозы, уменьшают глюконеогенез, всасывание глюкозы в желудочно-кишечном тракте, а также снижают повышенное содержание инсулина в сыворотке крови больных, страдающих ожирением и ИНЗД. Бигуаниды оказывают, по данным некоторых авторов, некоторое аноректическое действие. Длительное их применение положительно влияет на липидный обмен (снижение уровня холестерина, триглицеридов). Бигуаниды увеличивают количество ГЛЮТ-4, что проявляется в улучшении транспорта глюкозы через мембрану клетки. Именно этим эффектом объясняется потенцирующее влияние инсулина. Местом действия бигуанидов, вероятно, является также митохондриальная мембрана. Угнетая глюконеогенез, бигуаниды способствуют увеличению содержания лактата, пирувата, аланина, т.е. веществ, являющихся предшественниками глюкозы в процессе глюконеогенеза. Ввиду того что при действии бигуанидов количество увеличивающегося лактата превышает образование пирувата, это может являться основой для развития молочнокислого ацидоза (лактатацидоз). Наиболее часто лактатацидоз встречается при применении фенформина, поэтому последний с 1978 г. не используется в клинической практике. По этой же причине и в связи с низкой сахароснижающей активностью практически во всех странах мира не применяется буформин (адебит, силубин).

В России, как и во всех странах мира, из группы бигуанидов применяется только метформин (сиофор, глиформин, глюкофаж). Период полураспада метформина составляет 1,5-3 ч. Препарат выпускается в таблетках по 0,5 и 0,85 г (500 и 850 мг). Терапевтические дозы 1-2 г в сутки (максимум до 2,55 г в день).

В последние годы получены новые данные о механизме действия метформина. Считалось, что метформин уменьшает скорость абсорбции глюкозы из кишечника. Однако, как показали новые исследования, метформин повышает утилизацию глюкозы в кишечнике. J. Bailey и соавт. (1994) установили, что у экспериментальных животных при гипергликемических гиперинсулинемических состояниях метформин на 60% увеличивал утилизацию глюкозы в кишечнике, тогда как в поясничной области всего на 40%. Одновременно метформин усиливал образование лактата в кишечнике посредством повышения анаэробного обмена глюкозы. Интересно, что концентрация метформина в стенке кишечника почти в 100 раз превышает его уровень в плазме крови, а в слюнных железах, почках и печени – в 2 раза, тогда как в скелетных мышцах и мышце сердца содержание метформина соответствовало концентраций в плазме крови или было несколько выше. Поступающий при этом в повышенном количестве в печень лактат используется как глюконеогенный субстрат для образования глюкозы, что препятствует возможному развитию гипогликемии. Метформин также улучшает метаболизм инсулина в печени без количественного его поглощения и не влияет на скорость печеночного кровотока (A. Signore и соавт., 1995).

В одной из первых работ, посвященных изучению механизма действия метформина, D.Galuska и соавт. (1991) установили, что инсулинрезистентность скелетных мышц (in vitro исследования биоптатов мышц) у больных с ожирением или диабетом связана с уменьшением количества глюкозных транспортеров, а повышение утилизации глюкозы, наблюдаемое под воздействием метформина, связано с увеличением количества глюкозных транспортеров в клетках-мишенях. Клеточные механизмы действия метформина на повышение утилизации глюкозы опосредуются через его влияние на транслокацию глюкозных транспортеров из внутриклеточного пула на плазматическую мембрану клетки, что и сопровождается стимуляцией поглощения глюкозы мышцами при отсутствии влияния на транспорт аминокислот (H. Hundal и соавт., 1992). При ИНЗД выявляется снижение количества как глюкозных транспортеров 2-го типа (ГЛЮТ-2) в b-клетках, что влияет на процессы секреции инсулина (J. Milburn и соавт. 1993), так и глюкозных транспортеров 4-го типа (ГЛЮТ-4) в мышцах и жировой ткани. Метформин, улучшая течение диабета у экспериментальных животных, не нормализует при этом сниженное количество ГЛЮТ-4 в скелетных мышцах (A. Handberg и соавт., 1993). Однако в жировой ткани под влиянием метформина восстанавливается количество ГЛЮТ-4, что сопровождается усилением утилизации глюкозы (I. Kozka и J. Holman, 1993). Кроме того, как показали A.Hamaann и соавт. (1993), метформин способствует синтезу транспортера глюкозы 1-го типа (ГЛЮТ-1).

Таким образом, доказано, что сахароснижающее действие метформина связано с его специфическим влиянием на синтез и пул глюкозных транспортеров в клетке. Количество глюкозных транспортеров увеличивается под воздействием метформина в плазматической мембране как адипоцитов, так и моноцитов. Именно этим влиянием объясняется снижение инсулинрезистентности у больных ИНЗД под влиянием метформина. Повышение чувствительности к инсулину при этом не сопровождается увеличением его секреции поджелудочной железой. У больных при лечении метформином наблюдается снижение веса в противоположность тому, что может иметь место при передозировке сульфонилмочевинных препаратов и инсулина. Кроме того, метформин способствует снижению липидов в сыворотке крови, что положительно сказывается на течении макроангиопатии.

Что касается возможности развития лактатацидоза при приеме бигуанидов, то установлено, что последний имеет место при назначении фенформина, применение которого было запрещено в США в 1975 г., а затем и в других странах. Далее за метформином по влиянию на избыточное образование лактата и возможности развития лактатацидоза следует буформин (силубин, адебит, глибутид), который, обладает самой низкой сахароснижающей активностью из всех бигуанидов. Метформин имеет преимущества, исходя из механизма его действия, перед другими бигуанидами. Метформин (сиофор) в сочетании с приемом сульфонилмочевинных препаратов позволяет компенсировать углеводный обмен, что является основным условием профилактики поздних (сосудистых) осложнений диабета.

Показания и противопоказания к лечению бигуанидами. Лечение бигуанидами (метформин) дает хороший результат у лиц, страдающих ИНЗД, при избыточной массе тела. Эти препараты применяются одни или в сочетании с препаратами сульфонилмочевины и инсулинотерапией. Бигуаниды показаны также больным, у которых успешно продолжающееся до этого лечение препаратами сульфонилмочевины перестало давать терапевтический эффект, а также в случае инсулинрезистентности (в сочетании с инсулином).

Противопоказаниями к применению бигуанидов являются инсулинзависимый диабет, кетоацидоз, почечная недостаточность (с повышением уровня креатинина в плазме крови до 113 мкмоль/л и выше), нарушение функции печени, склонность к злоупотреблению алкоголем, сердечная недостаточность, коллапс, заболевания легких, сопровождающиеся дыхательной недостаточностью, поражения периферических сосудов (гангрена), а также преклонный возраст.

Как и препараты сульфонилмочевины, бигуаниды подлежат отмене при беременности и лактации, в случае присоединения инфекционных заболеваний, предстоящих оперативных вмешательств.

Побочные явления в результате лечения бигуанидами развиваются значительно реже, чем при других методах терапии диабета. Наблюдающиеся иногда слабовыраженные диспептические явления, неприятные ощущения в эпигастральной области, металлический вкус во рту проходят при снижении разовых доз препаратов; в некоторых случаях рекомендуется принимать их после еды, запивая достаточным количеством воды.

Следует помнить о возможности развития в связи с приемом бигуанидов тяжелого лактатемического ацидоза, требующего немедленного и интенсивного лечения. Чаще всего молочнокислый ацидоз развивается при больших дозах бигуанидов, применяющихся не столько для лечения диабета, сколько для подавления аппетита и снижения массы тела, особенно когда такое лечение сочетается с неоправданно низким употреблением углеводов. Риск развития молочнокислого ацидоза увеличивается у больных с почечной или печеночной недостаточностью, а также при наличии условий для развития гипоксии (сердечно-сосудистые заболевания и заболевания легких), поэтому перечисленные сопутствующие заболевания являются абсолютным противопоказанием к применению бигуанидов.

Дата добавления: 2015-10-30