Твердофазный синтез

В комбинаторной химии на твердой фазе используются методы, отработанные на химии пептидов. Большим достоинством твердофазного синтеза является то, что он может быть автоматизирован. В билдинг-блоке также должно иметься несколько реакционноспособных групп. Необходимо иметь заместитель, который связывается с полимерным носителем, и полученная связь может быть довольно просто разрушена после завершения синтеза. По второму реакционному центру проводятся последовательные реакции. Промежуточные продукты не удаляются с носителя. В качестве твердой фазы используются полимерные соединения. Для использования в комбинаторной химии в молекулу полимера вводятся реакционноспособные группировки. К полимерам предъявляются следующие требования:

- набухаемость в органических растворителях;

- нерастворимость в органических растворителях, в которых проводятся реакции;

- устойчивость полимерной цепи при проведении реакций.

В качестве твердофазного носителя используют сополимер стирола и дивинилбензола (1 – 2 %), а также полиакриловую или полиметакриловую кислоту. В качестве примера введения реакционноспособных групп для последующего проведения синтезов можно рассмотреть модификации сополимера стирола и дивинилбензола. В полимере имеются фенильные группы, в которые вводят реакционноспособные группировки:

Как видно из схемы, группировки подбираются таким образом, чтобы после проведения реакций можно было с помощью известных приемов удалить с полимера полученные соединения. Выбор реакций для проведения твердофазного синтеза обусловлен следующими факторами:

- реакции должны протекать с выходом, близким к 100 % при комнатной температуре;

- взаимодействие групп в билдинг-блоке должно обеспечивать реакции с большим кругом реагентов для того, чтобы была возможность получения библиотеки соединений;

- реакции должны быть региоселективны;

- полученные соединения не должны разрушаться при снятии с полимера.

В качестве первого примера представлен на схеме синтез библиотеки производных изохинолина:

Вторым примером может служить использование реакции Биджинелли для получения библиотеки производных пиримидина:

Третьим примером является синтез производных фторхинолона. И в этом случае используют тот же полимер, но его дополнительно модифицируют для увеличения доступности реакционного центра:

Синтез представлен на следующей схеме:

Обычные реакции адаптируют для проведения твердофазного синтеза. После проведения первого процесса смолу с закрепленным на ней соединением отмывают растворителем от реагента. Проводят второе превращение и т. д. После окончания синтеза полученное соединение снимают с полимерной матрицы и выделяют из раствора обычными приемами. При проведении реакций в мягких условиях возможно использование автоматического синтезатора. Недостатком метода твердофазного синтеза является относительная дороговизна, т. к. реагенты при проведении процесса берутся в избытке. Кроме того, отмывка смолы требует расхода большого объема растворителей.

Дата добавления: 2015-09-04