Реакции конденсации

Использование реакции конденсации является эффективным методом создания новой простой или двойной С-С связи. Конденсация альдегидов, сложных эфиров с СН-активными соединениями дает дикетоны, кетокислоты, гидрокси- и ненасыщенные кислоты (реакции Кляйзена, Кляйзена-Шмидта, Перкина):

Относительно многотоннажными продуктами являются ацетоуксусный эфир и ацетилацетон, которые получают конденсацией этилацетата соответственно с этилацетатом и ацетоном.

Реакции конденсации широко используются при получении как самих лекарственных препаратов, так и промежуточных продуктов для их синтеза. В качестве примеров можно привести использование этих реакций для производства препаратов мепробамат, гексобарбитал, циклобарбитал, цикловалон, пириметамин (хлоридин) и оротат калия.

Кроме того, полупродукты в синтезе препаратов пефлоксацин (см. раздел 2.3) и аллопуринол также синтезируют с помощью реакции конденсации. Так взаимодействие малонового эфира с ортомуравьиным эфиром дает этоксиметиленмалоновый эфир. Реакцию проводят при температуре 100 – 150 ^oС в присутствии хлорида цинка:

В синтезе полупродукта для получения аллопуринола (см. раздел 2.7.3) в конденсации участвует цианацетамид. В качестве конденсирующего средства используют диметиламмонийметилформиат:

Из циануксусного эфира с водным аммиаком при 30 – 40 ^oС образуется цианацетамид. Метилирование диметилформамида проводят диметилсульфатом и полученные реагенты направляют на конденсацию. Реакцию ведут с метилатом натрия при 25 – 40 ^oС, образующийся a-циано-b-(N,N -диметиламино)-акриламид без выделения используют на последующей стадии.

Синтез лекарственных препаратов. Мепробамат применяют в качестве успокаивающего средства при неврозах, тревоге, напряженности и бессоннице. Его действие обусловлено тормозными эффектами различных отделов ЦНС. Синтез препарата представлен на следующей схеме:

Конденсацией пропионового альдегида в 95 % щелочи при 50 ^oС получают 2-метилпентеналь, гидрирование которого водородом при 0,5 МПа в присутствии никеля Ренея дает 2-метилвалериановый альдегид. При гидроксиметилировании и взаимодействии полученного бисметилольного производного с цианатом натрия в хлороформе с пропусканием тока сухого хлороводорода получают целевой продукт.

Препарат цикловалон стимулирует выделение желчи, применяют при хронических холециститах, холецистогепатитах и желчнокаменной болезни. Его получают конденсацией ванилина с циклогексаноном:

Реакцию проводят в спирте, подавая ток сухого хлороводорода.

При получении гексобарбитала, циклобарбитала (снотворные средства, о их действии см. раздел 2.2.1) на первой стадии проводят конденсацию циклогексанона с циануксусным эфиром при каталитическом действии диэтиламина. Полный синтез препаратов приведен на схеме:

На одной из стадий синтеза пириметамина также используют реакцию конденсации. Получение препарата приведено на схеме:

Из п- хлорбензилхлорида получают исходный п -хлорбензилцианид, который с помощью реакции конденсации с этиловым эфиром пропионовой кислоты превращают в a-пропионил-a-(п -хлорфенил)ацетонитрил. В качестве катализатора используют мелкораспыленный металлический натрий. Для проведения реакции гетероциклизации активируют карбонильную группу, превращая ее в эфир производного акрилонитрила. Пиримидиновый цикл замыкают с помощью реакции с гуанидином.

Пириметамин эффективен против токсоплазм, лейшманий, малярийных плазмодий (в т. ч. возбудителей тропической малярии). В основе механизма действия лежит ингибирование дегидрофолатредуктазы простейших организмов.

Препарат оротат калия обладает анаболическим и регенерирующим действием. Используют для лечения заболеваний печени, вызванных острыми и хроническими интоксикациями, дистрофии мышц, в т. ч. и дистрофии миокарда. Подробности технологии и действия приведены в разделе 3.2, а фрагмент синтеза этого препарата представлен на схеме:

Для создания углеродного скелета оротовой кислоты проводят конденсацию этилацетата с диэтиловым эфиром щавелевой кислоты, катализатором реакции служит этилат натрия.

В приведенных примерах реакции конденсации служат в качестве метода построения углеродного скелета молекулы, в т. ч. и гетероцикла.

Дата добавления: 2015-09-04