Восстановление кетонов, альдегидов

Кетогруппа при восстановлении может быть превращена в СН₂ группу либо в спиртовую. В синтезе препарата пемпидин (пирилен, обладает ганглиоблокирующим и гипотензивным эффектом) кетогруппу восстанавливают гидразин гидратом (реакция Кижнера-Вольфа):

На последней стадии химического синтеза тетраметилпиперидин метилируют муравьиной кислотой и формалином в условиях, аналогичных получению g-диметиламинопропанола (см. раздел 2.2.1).

В медицинской промышленности из кетонов получают спирты. Так в синтезе препарата фенилэфрин (мезатон) м- нитро-a-бромацетофенон при действии изопропилата алюминия превращается в м- нитробромгидрин стирола. При этом восстановления нитрогруппы не наблюдается.

Механизм восстановления представлен на схеме:

Изопропилат алюминия передает протон и два электрона кетону, выделяется ацетон и образуется алюминат нового спирта. Его гидролиз дает соответствующий спирт. Атом углерода, связанный с гидроксигруппой, является хиральным, но при восстановлении образуется рацемическая смесь. При получении хлорамфеникола (левомицетина) из смеси выделяют индивидуальный DL-трео -изомер. Из смеси изомеров получали препарат синтомицин.

Аналогично синтезу фенилэфрина взаимодействие кетона с изопропилатом алюминия не приводит к восстановлению нитрогруппы. Отличие в методах синтеза фенилэфрина и хлорамфеникола при определенном сходстве структуры боковой цепи (амин- и гидроксигруппа) заключается в том, что в молекулу последнего препарата до восстановления необходимо ввести гидроксиметильную группу. Реакция гидроксиметилирования легче идет с кетонами, а не спиртами. Введение этой группы в бензольное ядро не идет, т. к. в нем имеются электроноакцепторные заместители нитро- и карбонильная группы. Получение спиртов из кетонов возможно и при каталитическом гидрировании. Так этот метод используют при получении препарата изопреналин (изадрин). Это ЛС стимулирует b₁ и b₂ адренорецепторы, способствует накоплению ц-АМФ в мышцах, тем самым ингибирует протеинкиназу и препятствует соединению актина с миозином. Используют его в качестве средства для снятия спазма бронхов при астме. Действие более длительно, чем адреналина. Синтез приведен на схеме:

Гидрирование проводят на палладированом угле, после прекращения поглощения водорода катализатор отфильтровывают. Препарат выделяют в виде сульфата.

Наиболее крупнотоннажными производствами, в которых происходит восстановление альдегидов до спиртов, являются получение сорбита (сорбитол, D-глюцитол) и маннита (маннитол). Сорбит используют в качестве заменителя сахара у больных диабетом. Кроме того, сорбит является исходным продуктом в синтезе витамина С (аскорбиновой кислоты). Подробно ее получение рассмотрено в разделе 3.5. Маннит является лекарственным средством, вызывает повышенное выведение ионов натрия с мочой, но не ионов калия. Применяют при отеке мозга, а также при отравлении барбитуратами и наркотиками. В связи с большим объемом производства сорбита, при гидрировании глюкозы выгоднее использовать непрерывный метод. Однако гидрирование ведут и периодическим способом.

При этом необходимо меньшее давление водорода. В продутый азотом, а затем водородом автоклав загружают 30 % водный раствор глюкозы и водную суспензию никеля Ренея (5 % от массы глюкозы) и подают водород при давлении 7 – 8 МПа. Реакционную массу интенсивно перемешивают, т. к. никель быстро осаждается. Процесс ведут до тех пор, пока давление водорода не перестанет уменьшаться. Не вступивший в реакцию водород через ресивер подают для продувки соседнего автоклава, а затем сбрасывают в атмосферу через специальную линию в трубу. Реакционную массу охлаждают, никель отфильтровывают, а затем очищают от примесей тяжелых металлов на ионитах – вначале на колонне с катионитом КУ-2, а затем на анионите ЭДЭ-10П. Водный раствор сорбита упаривают в распылительной сушилке. Полученный 95 % сироп обрабатывают спиртом. Кристаллический сорбит отфильтровывают на центрифуге. Аналогично получают маннит. При восстановлении инвертированной сахарозы одновременно получают сорбит и маннит. Из полученной смеси маннит выделяют с помощью кристаллизации из воды. Однако в этом случае удается выделить только технический сорбит, не пригодный для медицинского применения. Способность маннита хорошо кристаллизоваться из водных растворов позволяет извлекать его из природных продуктов. Водная экстракция бурых морских водорослей дает чистый маннит, стоимость которого намного ниже синтетического. Кроме синтеза полиолов, при восстановлении сахаров гидразин гидратом на никеле Ренея получают аминоспирты:

Этот метод может быть использован для получения аминорибитола – промежуточного продукта в синтезе аналогов рибофлавина.

Дата добавления: 2015-09-04