СРЕДСТВА. Сократительная функция миокарда — один из основных факто­ров

Сократительная функция миокарда — один из основных факто­ров, определяющих состояние кровообращения. В конечном итоге сокращение кардиомиоцитов происходит при связывании ионов кальция с актин-тропонин-тропомиозиновым комплексом. Усиление сократимости миокарда может быть обусловлено увеличением ско­рости нарастания концентрации ионов кальция в кардиомиоцитах или повышением чувствительности к нему сократительных белков.

Повышение количества внутриклеточного кальция может быть обусловлено следующими факторами (рис. 14-1). • Угнетение активности Na⁺,K⁺-ATcDa3bi. Na⁺,K⁺-ATOa3a — основ­ная точка приложения действия сердечных гликозидов.

гис. 14-1. Механизм действия препаратов с положительным инотропным эффектом. АЦ — аденилатциклаза, ПК — протеинкиназа, ФДЭ — фосфоди-эстераза, СР — саркоплазматический ретикулум.

336 -О- Клиническая фармакология ♦ Часть II <• Глава 14

• Повышение содержания циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в кардиомиоцитах [при стимуляции р,-адренорецепторов (добутамин, допамин), торможении активности фосфодиэстеразы (амринон)].

• Повышение чувствительности сократительных белков кардиомио-цитов к ионам кальция (левосимендан).

Сердечные гликозиды

Сердечные гликозиды применяют при сердечной недостаточнос­ти вследствие сочетания у них трёх основных фармакодинамических эффектов: отрицательного хронотропного, неиромодулирующего и положительного инотропного. За более чем 200-летний период при­менения интерес к этой группе препаратов угасал и снова возрож­дался. До настоящего времени некоторые аспекты их клинического использования до конца не изучены.

Классификация

Традиционно сердечные гликозиды подразделяют на полярные (гидрофильные) и неполярные (липофильные). Полярные сердечные гликозиды хорошо растворяются в воде, плохо — в липидах, недо­статочно всасываются в ЖКТ, незначительно связываются с белками плазмы крови, практически не подвергаются биотрансформации и выделяются в основном почками. К этой группе препаратов относятся строфантин, коргликон. По мере снижения полярности гликозиды становятся более липофильными, повышается абсорбция в ЖКТ, в большей степени связываются с белками плазмы крови, подвергают­ся печёночной биотрансформации. По степени липофильности в порядке её нарастания сердечные гликозиды можно распределить следующим образом: ланатозид Ц < дигоксин < метилдигоксин < дигитоксин. В клинической практике сохраняют своё значение ди­гоксин, ланатозид Ц и строфантин. Дигитоксин применяют редко в связи с большим Т, а фармакодинамические эффекты корглико-на наименее выражены. Применение строфантина ограничено ста­ционарными условиями. Метилдигоксин отличается от дигоксина лучшей всасываемостью, что, однако, существенно не влияет на ос­новные фармакодинамические параметры, поэтому препарат прак­тически не применяют.

Инотропные лекарственные средства ♦ 337

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Сердечные гликозиды угнетают Na⁺,K⁺-ATOa3y (натриевый насос) кардиомиоцитов. В результате происходит накопление в цитоплазме ионов натрия, что вызывает повышение содержания ионов кальция и стимуляцию взаимодействия нитей актина и миозина.

Основные фармакодинамические эффекты сердечных гликозидов — положительный инотропный, отрицательные дромотропный и хро-нотропный эффекты. Положительное батмотропное действие прояв­ляется при введении препаратов в субтоксических и токсических до­зах (связано с повышением в клетке содержания Са²⁺ и снижением К⁺).

• Положительное инотропное действие сердечных гликозидов про­является увеличением силы и скорости сокращения миокарда. В ре­зультате усиления сократимости увеличиваются ударный и минут­ный объёмы. Снижение конечного систолического и конечного диастолического объёма сердца наряду с повышением тонуса кар­диомиоцитов приводит к уменьшению размеров сердца и сниже­нию потребности миокарда в кислороде.

• Отрицательное дромотропное действие сердечных гликозидов про­является повышением рефрактерности предсердно-желудочкового узла, поэтому эти препараты применяют при пароксизмах супра-вентрикулярных тахикардии и тахиаритмий. При тахисистоличес-кой форме фибрилляции предсердий сердечные гликозиды способ­ствуют снижению частоты желудочковых сокращений, удлиняют диастолу, вследствие чего улучшается внутрисердечная и системная гемодинамика. У больных с нарушением предсердно-желудочковой проводимости сердечные гликозиды могут вызвать дальнейшее её ухудшение вплоть до АВ-блокады и появления приступов Морга-ньи-Адамса-Стокса. При синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта сердечные гликозиды, замедляя АВ-проводимость, способствуют проведению импульсов в обход АВ-узла и тем самым провоцируют развитие пароксизмальной тахикардии.

• Отрицательное хронотропное действие сердечных гликозидов ха­рактеризуется снижением ЧСС главным образом вследствие сни­жения автоматизма синусового узла. Повышая тонус блуждающего нерва (в результате рефлекса с рецепторов дуги аорты и каротидно-го синуса при повышении сердечного выброса), сердечные глико­зиды снижают давление в устье полых вен и правом предсердии, что приводит к устранению рефлекса Бейнбриджа, устраняют

338 ♦ Клиническая фармакология -♦• Часть II -О- Глава 14

рефлекторную активацию симпатической нервной системы в ответ

на увеличение сердечного выброса. В последние годы большое значение придают нейромодулирующему действию сердечных гликозидов, развивающемуся при приёме их уже в низких дозах и связанному с угнетением симпатической нервной сис­темы (снижение содержания норадреналина в крови). Ингибирование Na⁺,K⁺-ATOa3bi в клетках эпителия почечных канальцев приводит к уменьшению реабсорбции Na⁺, при этом поступление Na⁺ к дис-тальным почечным канальцам возрастает, секреция ренина снижается.

Фармакокинетика

Всасывание дигоксина в ЖКТ в значительной степени зависит от активности транспортного белка энтероцитов гликопротеина Р. Био­трансформация сердечных гликозидов в печени определяется их по­лярностью — чем выше липофильность, тем активнее они подвергают­ся метаболизму (табл. 14-1). Биодоступность дигоксина равна 50-80%, ланатозида Ц — 15-45%. Наибольшим сродством к белкам плазмы кро­ви обладают низкополярные препараты, наименьшим — полярные.

Для сердечных гликозидов характерен большой объём распреде­ления (например, у дигоксина он равен 7 л/кг), т.е. они накаплива­ются в основном в тканях (главным образом в скелетных мышцах). Сердечные гликозиды плохо проникают в жировую ткань. Поэтому для пациентов с ожирением дозу препарата следует рассчитывать, исходя из идеальной, а не реальной массы тела. Приблизительно у 10% пациентов возможен кишечный метаболизм дигоксина под вли­янием микрофлоры кишечника, что может быть причиной низкой концентрации препарата в плазме крови.

Таблица 14-1. Основные фармакокинетические параметры сердечных гли­козидов

	^Т!/2' ^Ч	Связывание с белками, %	Абсорб­ция, %	Действие
мнн	начало эффекта	максимум эффекта, ч
Дигоксин в/в внутрь	30-40 30-40	20-40 20-40	30-80	5—30 мин 1,5-3 ч	1-4 4-6
Ланатозид Ц	28-36	20-25	20-60	1,5-3 ч	4-6
Строфантин	20-24 ---------------		<5	5—10 мин	1,5-3

Инотропные лекарственные средства <!- 339

Показания и режим дозирования

Показания к применению сердечных гликозидов — сердечная недостаточность и мерцательная аритмия/трепетание предсердий. В некоторых случаях сердечные гликозиды применяют для профи­лактики реципрокной узловой предсердно-желудочковой тахикардии. Изучение патогенеза сердечной недостаточности, появление но­вых лекарственных препаратов, внедрение в клиническую практику принципов терапии, основанной на доказательной медицине, осно­вательно изменили фармакотерапию сердечными гликозидами. • Сердечная недостаточность с синусовым ритмом и мерцательной аритмией. Создание ингибиторов АПФ изменило подходы к тера­пии, позволяя эффективно лечить пациентов с синусовым ритмом в тяжёлом состоянии без назначения сердечных гликозидов. Осто­рожность в отношении сердечных гликозидов определяли и резуль­таты клинических испытаний препаратов с положительным инот-ропным действием. При сердечной недостаточности с мерцательной аритмией сердечные гликозиды продолжали оставаться препарата­ми выбора. В 1997 г. были опубликованы результаты крупного пла-цебо-контролируемого исследования, в котором дигоксин не ока­зывал никакого влияния на прогноз больных. Тем не менее, ослабляя симптомы сердечной недостаточности, дигоксин сохраняет своё значение в некоторых случаях заболевания с синусовым ритмом, например у пациентов с тяжёлым течением заболевания, несмотря на применение адекватных доз ингибиторов АПФ, диуретиков и р-адреноблокаторов. В настоящее время (З-адреноблокаторы начи­нают широко использовать при мерцательной аритмии и сердеч­ной недостаточности (сочетают дигоксин с небольшими дозами метопролола, карведилола или бисопролола с их последующим по­степенным увеличением, затем по мере снижения ЧСС дозу дигок­сина уменьшают вплоть до полной отмены препарата). Для более быстрого достижения C_ss предусмотрен режим нагру­зочной дозы (дигитализация) сердечного гликозида с переходом на поддерживающую дозу. По принципам клинической фармакологии дигитализация являлась обязательным этапом лечения сердечной недостаточности. В настоящее время дигитализацию используют ред­ко в связи с невозможностью прогнозирования индивидуальной чув­ствительности пациента к препарату. Кроме того, новые подходы к терапии сердечными гликозидами (применение нитратов, ингибито­ров АПФ, антагонистов рецепторов типа 2 ангиотензина II, добута-

340 -S- Клиническая фармакология ♦ Часть II -Ф- Глава 14

Инотропные лекарственные средства -О* 341

мина, допамина) позволяют стабилизировать состояние больного без насыщения его сердечными гликозидами. Также необходимо учиты­вать наличие различных факторов риска гликозидной интоксикации при сердечной недостаточности (нарушение электролитного равно­весия, приём препаратов, повышающих содержание сердечных гли-козидов в плазме крови, и др.). Дигитализацию иногда используют при тахисистолической форме мерцания/трепетания предсердий при отсутствии выраженных признаков сердечной недостаточности. На­грузочную дозу дигоксина можно рассчитать по формуле:

,,, 1(7,0л/кг)х (идеальная масса тела) х(1,5 мкг/л)]

Нагрузочная доза = ■=-------- —------------------------- -——--------- '-±,

0,65

где 7,0 л/кг — объём распределения дигоксина;

идеальная масса тела — рассчитывают по номограмме для боль­ных с ожирением (при кахексии учитывают реальную массу тела);

1,5 мкг/л — терапевтическая концентрация препарата в плазме крови;

0,65 — биодоступность дигоксина.

Нагрузочную дозу дигоксина при внутривенном введении рассчи­тывают по этой же формуле, но без показателя биодоступности.

Дигитализацию с применением нагрузочной дозы называют быстрой.

Режим дозирования ланатозида Ц детально не разработан, так как препарат назначают реже, чем дигоксин.

Нагрузочную дозу строфантина не рассчитывают, его применяют кратковременно.

Поддерживающая доза дигоксина равна 0,0625-0,5 мг/сут в зави­симости от возраста пациента, функционального состояния почек, ЧСС, сопутствующей терапии, индивидуальной переносимости пре­парата. Для расчёта поддерживающей дозы сначала высчитывают клиренс дигоксина:

Сійигжсина = 1,02 X (Cl_Kpeamum,J + 57 Мл/МШ,

где С\_{0игоксша} — клиренс дигоксина;

1,02 х(С1_{крес1тиншш}) — почечный клиренс дигоксина, рассчитанный с учётом клиренса креатинина;

57 мл/мин — печёночный клиренс дигоксина.

При сердечной недостаточности эта формула принимает следую­щий вид (с учётом сниженной почечной и печёночной перфузии):

анкета ⁼ 0,88 х (С1_{крмттит}) + 23 мл/мин,

Полученное значение в мл/мин переводят в л/сут.

Клиренс креатинина может быть рассчитан по формуле Кокроф-

та-Гаулта:

(140- возраст)х {масса тела в кг)

креатиниш, {Концентрация креатинина в плазме)х 72 Для женщин полученное значение умножают на 0,85. Таким образом, можно рассчитать поддерживающую дозу дигоксина:

Поддерживающая доза = ^(аД"^"'""^)х(С'"'"-""^)ХТ,

где С_ттмы — желаемая концентрация дигоксина в плазме крови (1-2 мкг/л);

_т _ интервал дозирования (1 раз в сутки);

F — биодоступность (0,65).

В настоящее время лечение дигоксином сразу начинают с поддер­живающей дозы, при этом C_ss достигается за 4-6 Т_]/2 (медленная ди-гитализация).

Дата добавления: 2015-07-25