ЛС миотропного действия (вазодилататоры) 3 страница

— выраженной внутренней адреномиметической активностью в от­
ношении Р₂-адренорецепторов сосудов (например, пиндолол и
целипролол);

- сочетанием Р- и а-адреноблокирующей активности (например,
карведилол);

— высвобождением из эндотелиальных клеток оксида азота (неби­
волол);

- прямым сосудорасширяющим действием.
Классификация р-адреноблокаторов представлена в табл. 12-14.
Кардиоселективные Р-адреноблокаторы в отличие от неселектив­
ных в низких дозах мало влияют на физиологические реакции, опос­
редуемые периферическими р₂-адренорецепторами (тонус бронхов и
артерий, секрецию инсулина, мобилизацию глюкозы из печени, со­
кратительную активность беременной матки), поэтому их острожно
можно назначать при сопутствующих хронических обструктивних
заболеваниях лёгких, сахарном диабете, нарушениях периферичес­
кого кровообращения (например, при синдроме Рейно), беремен­
ности (табл. 12-15). Они практически не вызывают сужения сосу­
дов скелетных мышц, поэтому при их применении реже отмечают

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -Ф-Та блица 12-14. Классификация р-ад реноблокаторов

■ т.______ Г) ______ ________ —

Неселективные Р-адреноблокаторы	Кардиоселективные р-адреноблокатооы
без внут­ренней адреноми­метической активности	с внутренней адреномиме­тической актив­ностью	с вазоди­латирую­щими свойст­вами	без внут­ренней адреноми­метической активности	с внутренней адреномиме­тической актив­ностью	с вазоди­латирую­щими свойст­вами
Пропра­нолол Надолол Соталол Тимолол	Бопиндолол Пиндолол	Пиндолол	Атенолол Бисопролол Метопро­лол Эсмолол Бетаксолол	Ацебутолол	Карведи­лол

Таблица 12-15. Сравнительная характеристика основных фармакодинами- ческих эффектов р-адр еноблокаторов

248 -v- Клиническая фармакология ♦ Часть II ♦ Глава 12

повышенную утомляемость и мышечную слабость (физическая ра­ботоспособность при их приёме может даже увеличиться, например у больных с гиперкинетическим типом кровообращения).

Фарма коки нетика

Особенности фармакокинетики различных р-адреноблокаторов в значительной мере определяет степень их растворимости в липидах и воде. По этому признаку различают 3 группы р-адреноблокаторов: липофильные, гидрофильные, липо- и гидрофильные. • Липофильные р-адреноблокаторы (например, бетаксолол, карве-дилол, метопролол, пропранолол, тимолол) быстро и полностью (около 90%) всасываются в ЖКТ, легко проникают через ГЭБ (по­этому часто вызывают такие побочные эффекты, как бессонница, общая слабость, сонливость, депрессия, кошмарные сновидения, галлюцинации). Большинство препаратов подвергается биотранс­формации путём окисления с участием изофермента цитохрома Р450 2D6, причём пресистемный метаболизм при первом прохождении через печень составляет 65-80%. Изофермент 2D6 обладает гене­тическим полиморфизмом, у гомозигот по «медленным» аллелям этого изофермента отмечают более высокую максимальную концен­трацию препаратов в плазме крови, поэтому этим пациентам необ­ходима коррекция режима дозирования (см. главу «Клиническая фармакогенетика»). Необходимо учитывать, что липофильные [3-ад­реноблокаторы, уменьшая печёночный кровоток (например, про­пранолол снижает его на 30%), могут замедлять свой собственный метаболизм в печени, следовательно, их Т при длительном при­менении увеличивается. Например, при курсовом назначении про-пранолола его Т может удлиняться в 2-3 раза. Липофильные Р-адреноблокаторы могут замедлять элиминацию из крови других ЛС, метаболизируемых в печени, например лидокаина, гидрала-зина, теофиллина. Биотрансформация Р-адреноблокаторов с пре-системным метаболизмом особенно снижена при циррозе печени, застойной сердечной недостаточности и у больных пожилого воз­раста, поэтому таким пациентам следует назначать препарат в бо­лее низкой дозе и контролировать его концентрацию в плазме крови. Липофильные Р-адреноблокаторы в значительной степени (пропранолол — на 80-93%) связываются с белками плазмы кро­ви; по сравнению с гидрофильными Р-адреноблокаторами их объём распределения значительно больше.

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ♦ 249

• Гидрофильные р-адреноблокаторы (например, атенолол, надолол, соталол) не полностью (на 30—70%) всасываются в ЖКТ и обычно незначительно (0-20%) метаболизируются в печени. В основном они выводятся почками в неизменённом виде (40—70%) либо в виде метаболитов. Препараты этой группы имеют больший Т (6-24 ч), чем липофильные. Т гидрофильных препаратов увеличивается при снижении скорости клубочковой фильтрации (например, при по­чечной недостаточности, у пациентов пожилого возраста); при этом следует уменьшить суточную дозу и кратность приёма препарата. Например, при нормальной скорости клубочковой фильтрации (80— 120 мл/мин) Т атенолола равен 6-9 ч, а максимальная суточная доза — 200 мг в 1—2 приёма, при уменьшении скорости клубочко­вой фильтрации до 15—35 мл/мин Т атенолола удлиняется до 16— 27 ч, и в сутки назначают не более 50 мг однократно, а при скорос­ти клубочковой фильтрации ниже 15 мл/мин Т превышает 27 ч, и препарат назначают по 50 мг через день. При выраженной почеч­ной недостаточности более безопасно назначение липофильных р-адреноблокаторов, метаболизируемых в печени, но при этом сле­дует помнить, что некоторые из них (например, пропранолол) об­разуют активные метаболиты, экскретируемые почками, и при по­чечной недостаточности возможна их кумуляция. В связи с тем, что экскреция гидрофильных Р-адреноблокаторов мало зависит от функ­ционального состояния печени и они не взаимодействуют с ЛС, метаболизируемыми в печени, их назначение предпочтительнее при её тяжёлых поражениях. Кроме того, гидрофильные Р-адренобло­каторы практически не проникают через ГЭБ и поэтому реже, чем липофильные, вызывают побочные реакции со стороны ЦНС, что следует учитывать при выборе препарата для лечения артериальной гипертензии или ИБС у больных с психическими заболеваниями.

• Р-Адреноблокаторы, растворимые как в липидах, так и в воде (например, бисопролол, пиндолол, целипролол), частично подвер­гаются печёночному метаболизму (40-60%), остальная часть выво­дится почками в неизменёном виде. Т обычно находится в пре­делах 3-12 ч. Большинство препаратов (бисопролол, пиндолол, целипролол) практически не взаимодействует с ЛС, метаболизи­руемыми печенью, поэтому их можно применять у больных с уме­ренной печёночной или почечной недостаточностью (при тяжёлых нарушениях функций печени или почек дозу препаратов рекомен­дуют уменьшать в 1,5—2 раза). Эсмолол — препарат ультракоротко­го действия (оно полностью заканчивается в течение 30 мин после

250 -О- Клиническая фармакология -\> Часть II -О- Глава 12

прекращения внутривенной инфузии), он разрушается эстеразами крови, поэтому имеет очень короткий Т. Кратковременность его действия обусловливает его большую безопасность, чем длительно действующих р-адреноблокаторов, при применении у больных с сердечной недостаточностью, а кардиоселективность — с хроничес­кими обструктивными заболеваниями лёгких. Препарат можно на­значать при гипертонических кризах, особенно при преобладании тонуса симпатической нервной системы. Параметры фармакокинетики р-адреноблокаторов представлены в табл. 12-16.

Таблица 12-16. Суточные дозы и фармакокинетические параметры (З-адре-ноблокаторов

	Суточная доза	Всасывание, %	Биодоступность, %	9"	Связывание с белками плазмы, %	Выведе­ние, %	ч S
МНН	печень	почки	Активнь метабол
Атенолол	100 мг	46-62	40-50	6-9				Нет
Бетаксо- лол	20 мг		80-90	15-20				Нет
Бисо-пролол	20 мг	80-90		10-12				?
Карве-дилол	25 мг			6-Ю	98-99			Есть
Мето-пролол	150— 300 мг	95-100		3-4			С	Нет
Надолол	80-240 мг	15-25		14-24				Нет
Пиндолол	7,5-22,5 мг	90-100		3-4				Нет
Пропра-нолол	120- 400 мг	95-100		2-5				Есть
Соталол	80-320 мг		90-100	7-18				Нет
Талинолол	100-300 мг	70-75		10-14				Нет
Тимолол	15-45мг	90-100		4-5				Нет
Цели-пролол	200- 400 мг		30-70	5-6				Есть
Эсмолол	250-500 мкг/кг	—		9 мин				Нет

Примечание. (?) — сведения не обнаружены.

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус <• 251

Показания к применению и режим дозирования

Основные показания к применению.

• Стенокардия напряжения (препараты первого ряда при стабильной
стенокардии), острый инфаркт миокарда.

- Возможные механизмы антиангинального действия — уменьше­
ние потребности миокарда в кислороде за счёт уменьшения ЧСС,
АД и сократимости миокарда; увеличение коронарного кровото­
ка вследствие удлинения диастолической перфузии в условиях
снижения ЧСС; улучшение коллатерального кровотока, перерас­
пределение кровотока в зоны ишемии миокарда; уменьшение
микрососудистых повреждений миокарда; стабилизация кле­
точных и лизосомальных мембран; торможение агрегации тром­
боцитов.

• Артериальная гипертензия (особенно при гиперкатехоламинемии
и повышении тонуса симпатической нервной системы). Эффектив­
ность лечения (при адекватном назначении достигает 70%) следует
оценивать к концу 2-3-й недели применения препарата. р-Адре-
ноблокаторы особенно показаны при сочетании артериальной ги-
пертензии со стенокардией напряжения, тахиаритмиями и после пе­
ренесённого острого инфаркта миокарда.

- Возможные механизмы антигипертензивного действия — умень­
шение сердечного выброса, торможение секреции ренина, умень­
шение высвобождения норадреналина из окончаний постгангли-
онарных симпатических нервных волокон в результате блокады
пресинаптических Р₂-адренорецепторов (неселективные р-адре-
ноблокаторы), увеличение высвобождения вазодилатирующих
веществ (например, ПгЕ₂ и Пг1₂, оксида азота, предсердного на-
трийуретического фактора), уменьшение ОПСС (Р-адреноблока-
торы с вазодилатирующими свойствами), угнетение сосудодви-
гательного центра (липофильные р-адреноблокаторы).

• Профилактика желудочковых и предсердных аритмий.

• Первичная профилактика инсульта и ИБС у больных с артериаль­ной гипертензией.

• Профилактика повторного инфаркта миокарда.

• Профилактика внезапной смерти у больных с синдромом врождён­ного удлинения интервала Q— Т.

• Хроническая сердечная недостаточность (карведилол, метопролол и бисопролол).

252 -О* Клиническая фармакология -v- Часть II ♦ Глава 12

- Чрезмерное повышение тонуса симпатической нервной системы при хронической сердечной недостаточности приводит к нару­шению функционального состояния и гибели кардиомиоцитов, ухудшению гемодинамики, уменьшению плотности и аффинно­сти Р,-адренорецепторов, тахикардии, гипертрофии миокарда, ишемии миокарда, аритмиям. Доказано, что применение карве-дилола, метопролола и бисопролола уменьшает смертность боль­ных с хронической сердечной недостаточностью (карведилол на 35%, метопролол и бисопролол на 34%).

- Поскольку при острой сердечной недостаточности (3-адренобло-каторы противопоказаны, лечение следует начинать при стабиль­ном состоянии больного в течение 1-3 нед. Стабильность тече­ния хронической сердечной недостаточности означает отсутствие необходимости парентерального применения диуретиков, вазо-дилататоров и/или инотропных препаратов, неизменность базис­ной терапии на всём протяжении периода наблюдения, отсутствие выраженных изменений функций почек, печени, водно-электро­литного баланса, отсутствие побочных эффектов базисных ЛС, ремиссию сопутствующих заболеваний.

- Лечение (3-адреноблокаторами следует начинать после достиже­ния максимального клинического эффекта стандартной терапии (при этом риск развития побочных эффектов р-адреноблокато­ров уменьшается). (В некоторых случаях осуществляют повтор­ную госпитализацию больного для начала лечения Р-адренобло-каторами после периода амбулаторного наблюдения для оценки стабильности его состояния.) Обычно в первый день назначают 5 мг метопролола или 3,125 мг карведилола, во 2-й дозу удваива­ют, затем затем дозу увеличивают вдвое каждые 1—2 нед до ко­нечной суточной дозы метопролола 100—200 мг и карведилола 50 мг. После первичной оценки толерантности к препаратам период титрования продолжают в амбулаторных условиях (например, по­степенное повышение дозы бисопролола с 1,25до Юмгмогутпро­водить в течение 6 мес).

• Системные заболевания с повышением влияния симпатической нервной системы (например, тиреотоксикоз, эссенциальный тре­мор, алкогольная абстиненция). Другие показания — расслаивающая аневризма аорты, гипертро­фическая обструктивная кардиомиопатия, дигиталисная интоксика­ция, пролапс митрального клапана, тетрада Фалло, митральный сте­ноз (тахисистолическая форма).

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус <£• 253

Побочное действие и противопоказания

• Основные побочные эффекты Р-адреноблокаторов представле­ны в табл. 12-17. Следует отметить, что при применении кардиосе-лективных Р-адреноблокаторов частота и выраженность побочных эффектов значительно меньше, чем неселективных.

Таблица 12-17. Основные побочные эфекты Р-адреноблокаторов

Органы и системы	Побочные эффекты	Причина возникновения	Примечания
ссс	Синусовая бради-кардия (ЧСС ме­нее 50 в минуту)	Отрицательное хронотропное дей­ствие	Карведилол не уменьшает ЧСС в покое
	Усугубление при­знаков синдрома слабости синусо­вого узла	Подавление авто­матизма синусово­го узла и центров автоматизма II по­рядка
	Ухудшение сино-атриальной и АВ-проводимости	Отрицательное дромотропное дей­ствие	За исключением пиндолола
	Усугубление хро­нической сердеч­ной недостаточ­ности	Отрицательное инотропное дей­ствие	Менее выражено у Р-адреноблокаторов с вазодилатирующи-ми свойствами
	Артериальная ги-потензия (систо­лическое АД ниже 100 мм рт.ст.)	Отрицательное инотропное дей­ствие, торможение секреции ренина
	Учащение присту­пов спонтанной стенокардии	Сужение коронар­ных сосудов	Менее выражено у селективных Р-ад­реноблокаторов или р-адреноблокаторов с вазодилатирующи-ми свойствами
	Усиление призна­ков нарушения периферического кровообращения	Сужение артериий	То же

254 -О* Клиническая фармакология -О* Часть II -О- Глава 12

Продолжение табл. 12-17

	Синдром отмены	Усиление Р-адре-нергической сти­муляции при со­хранении больны­ми после отмены препарата той же степени физичес­кой активности, что и во время ле­чения	Менее выражен у препаратов с внут­ренней симпатоми-метической активно­стью
Дыхательная система	Бронхоспазм, обострение хро­нических обструк-тивных заболева­ний лёгких	Блокада Р2-адре- норецепторов бронхов	Менее выражены у селективных р,-адре-ноблокаторов
Пищевари­тельная система	Снижение аппети­та, тошнота, рвота, боли в животе, ме­теоризм, диарея, реже запор	Усиление мотори­ки ЖКТ, централь­ное действие	Отмечают редко (У 1%)
	Эзофагит, обост­рение язвенной болезни желудка и двенадцатиперст­ной кишки	Местное раздража­ющее действие
цнс	Нарушения сна (бессонница или сонливость, кошмарные сно­видения, галлюци­нации), депрес­сивные состояния, головные боли, головокружение	Блокада Pj-адрено-рецепторов голов­ного мозга	Отмечают реже при применении гидро­фильных р-адрено-блокаторов
	Парестезии, сла­бость, снижение толерантности к физическим на­грузкам	Окончательно не выяснена

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -О- 255

Продолжение табл. 12-17

Мочевыдели-тельная и по­ловая системы	Нарушение опо­рожнения мочево­го пузыря	Расслабление мы­шцы, изгоняющей мочу вследствие блокады Р2-адре-норецепторов мо­чевого пузыря	Эффект иногда ис­пользуют при лече­нии недержания мочи
	Нарушение половой функции у мужчин	Окончательно не выяснена	Зависит от дозы и длительности терапии
Аллергичес­кие реакции	Кожные проявле­ния, анафилакти­ческий шок	Обычно по меха­низму гиперчув­ствительности не­медленного типа	Следует осторожно назначать при аллер­гических реакциях в анамнезе
Кожа и слизи­стые оболочки	Кератоконъюнк-тивит, блефарит, светобоязнь	Уменьшение секреции слёзных желёз	Чаще при местном применении у паци­ентов, использующих контактные линзы
	Снижение чувствительности роговицы	Окончательно не выяснена
Метаболичес­кие наруше­ния	Нарушение липидного соста­ва крови (гиперт-риглицеридемия, уменьшение со­держания ЛПВП)	Торможение липо-лиза и активности фермента, расщеп­ляющего тригли-цериды (триацилг-лицеролипазы)	Менее выражены при применении се­лективных р,-адре-ноблокаторов
	Гипогликемия	Торможение гли-когенолиза и глю-конеогенеза	Следует осторожно назначать больным сахарным диабетом, принимающим пре­параты инсулина или другие гипогликеми-ческие средства
Матка	Повышение сократительной активности бере­менной матки	Блокада Р2-адрено-рецепторов матки и усиление влия­ния о^-адреноре-цепторов	Более предпочти­тельно применение селективных р^адре-ноблокаторов

256 -О- Клиническая фармакология О- Часть II -v- Глава 12

Окончание табл. 12-17

Прочие	Пигментация ногтей, алопеция	Окончательно не выяснена	Отмечают редко

- Синдром отмены развивается при резком прекращении приёма
Р-адреноблокаторов (поэтому отменять их следует постепенно,
особенно при ИБС) вследствие повышения чувствительности
и/или плотности Р-адренорецепторов. Другой вероятной причиной
синдрома отмены может быть увеличение агрегации тромбоцитов
и активности гормонов щитовидной железы. Внезапное пре­
кращение блокирующего воздействия проявляется симптомо-
комплексом (тахикардия, повышение АД, ухудшение течения сте­
нокардии, иногда развитие острого инфаркта миокарда вплоть до
летального исхода), обусловленным повышенной активностью
симпатической нервной системы. Последнее неблагоприятно ска­
зывается на течении заболеваний ССС. Кроме того, защитное дей­
ствие (З-адреноблокаторов позволяет больным ИБС переносить
более высокие нагрузки, связанные с их работой. При резкой от­
мене препарата больные не успевают перестроиться (не ограни­
чивают в должной мере физическую нагрузку), и поэтому состо­
яние их существенно ухудшается.

• Противопоказания.

- Абсолютные — выраженная брадикардия в покое, синдром сла­
бости синусового узла, АВ-блокада II и III степеней (кроме па­
циентов с искусственным водителем ритма), кардиогенный шок,
отёк лёгких, бронхиальная астма и обструктивный бронхит (для
неселективных Р-адреноблокаторов), артериальная гипотензия
(систолическое АД ниже 100 мм рт.ст.).

- Относительные — сахарный диабет (кроме латентных форм), яз­
венная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обост­
рения, нарушения периферического кровообращения, депрессив­
ные состояния, феохромоцитома, беременность и кормление грудью.
♦ При назначении Р-адреноблокатора во время беременности сле­
дует соотнести степени его пользы и риска возможного отри­
цательного влияния на плод (возможно нарушение его разви­
тия). Некоторые Р-адреноблокаторы (например, соталол,
метопролол, пиндолол) применяют без серьёзных осложнений
у беременных для лечения артериальной гипертензии, аритмий,
обструктивной формы гипертрофической кардиомиопатии.

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ♦ 257

Лекарственное взаимодействие

Сочетание р-адреноблокаторов с ЛС, оказывающими отрицатель­ное ино- и хронотропное действие, может привести к тяжёлым побоч­ным реакциям. Так, комбинированное назначение р-адреноблокаторов с резерпином и гуаиетидином возможно лишь при ежедневном вра­чебном контроле. При сочетании р-адреноблокаторов с клонидином развиваются выраженное снижение АД и брадикардия, особенно при горизонтальном положении больных. Отмена клонидина в этом случае может вызвать значительное повышение АД, что связано с усилением выделения норадреналина из пресинаптических окончаний и выражен­ным сужением сосудов вследствие стимуляции а-адренорецепторов. Сочетанное назначение Р-адреноблокаторов с верапамилом, ами-одароном, сердечными гликозидами может привести к резкой бра-дикардии и нарушениям АВ-проводимости (необходим тщательный контроль ЭКГ). Сочетание р-адреноблокаторов с нитратами или ди-гидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов обосновано, поскольку первые снижают потребность миокарда в кислороде, а ос­тальные, снижая тонус периферических и коронарных сосудов, обес­печивают гемодинамическую разгрузку миокарда и увеличение ко­ронарного кровотока (см. Приложение, табл. 2).

ВЕНОЗНЫЕ ВАЗОДИЛАТАТОРЫ

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Сосудорасширяющий эффект органических нитратов и молсидо-мина связан с высвобождением из исходной молекулы окида азота (N0), недостаточным образованием или ускоренным разрушением которого может быть обусловлен спазм коронарных и других сосу­дов. Оксид азота вызывает активацию гуанилатциклазы и повыше­ние содержания цГМФ, что приводит к расслаблению ГМК сосудов, торможению агрегации тромбоцитов, их адгезии к сосудистой стен­ке, а также к дезагрегации тромбоцитов. Кроме того, увеличивая об­разование в стенках сосудов простациклина, венозные вазодилата-торы улучшают процессы микроциркуляции.

Ёмкостные и резистивные сосуды имеют разную чувствительность к нитратам. Максимально возможное расширение вен и начальное

⁹- Заказ №213.

258 ♦ Клиническая фармакология ♦ Часть II О- Глава 12

расширение крупных артерий происходит уже при минимальных кон­центрациях нитратов в крови (например, после приёма 0,1-0,2 мг нитроглицерина сублингвально), а расширение артериол — при при­ёме более высоких доз (0,4-0,6 мг сублингвально). Степень влияния нитратов на тонус артерий зависит не только от дозы препарата, но и от исходного тонуса.

Антиангинальное действие венозных вазодилататоров связано со следующими механизмами.

• Вследствие расширения венозных сосудов венозные вазодилатато-ры уменьшают преднагрузку, а артерий — и постнагрузку на серд­це, что в конечном итоге приводит к уменьшению наполнения ле­вого желудочка в диастолу, по закону Франка-Старлинга снижается ударный объём сердца, что вызывает уменьшение потребности ми­окарда в кислороде. При стенокардии это способствует восстанов­лению баланса между потребностью миокарда в кислороде и его до­ставкой. Уменьшение преднагрузки на сердце приводит к разгрузке малого круга кровообращения, что применяют при лечении острой левожелудочковой недостаточности.

• Уменьшение диастолического напряжения миокарда, что косвенно способствует улучшению коронарного кровообращения, особенно субэндокардиальных отделов миокарда, испытывающих наиболь­шую потребность в кислороде и получающих его в недостаточном количестве. Немаловажную роль в увеличении коронарного крово­тока на фоне нитратов и молсидомина играет их способность сни­жать давление в системе коронарных вен.

• Непосредственное коронарорасширяющее действие этих препара­тов в дозах, используемых в клинической практике, выражено не­значительно и, по-видимому, не имеет определяющего значения в формировании их антиангинального действия. В то же время у боль­ных с резко увеличенным тонусом коронарных артерий нитрогли­церин может способствовать его снижению. При приёме нитратов и молсидомина мелкие коронарные артерии расширяются в боль­шей степени, чем крупные, что объясняет крайне редкое развитие синдрома обкрадывания.

• Увеличение коллатерального кровотока.

• Торможение центральных звеньев сосудосуживающих рефлексов.

Уменьшение ударного объёма и, в меньшей степени, снижение тонуса артерий при приёме венозных вазодилататоров обусловлива­ют рефлекторную активацию симпатического отдела вегетативной

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ■*> 259

нервной системы, вызывая рефлекторную тахикардию и усиление сократимости миокарда, что снижает их антиангинальную эффек­тивность.

Другие эффекты венозных вазодилататоров — расширение сосу­дов головного мозга и его оболочек, спазмолитическое действие на ГМК внутренних органов (бронхов, мочевыводящих путей, матки, ЖКТ). Молсидомин ингибирует раннюю фазу агрегации тромбоци­тов вследствие уменьшения выделения (или синтеза) серотонина, тромбоксана и других факторов агрегации.

фармакокинетика

Основные показатели фармакокинетики венозных вазодилатато­ров представлены в табл. 12-18.

• Нитроглицерин и изосорбида динитрат при сублингвальном при­ёме всасываются быстро и полностью. С_тах в крови после приёма под язык 0,3 мг нитроглицерина и 5 мг изосорбида динитрата на­ступает через 2-3 и 15—30 мин соответственно и составляет около 1-1,5 и 10-20 нг/мл. Биодоступность препаратов при приёме внутрь невелика из-за интенсивного метаболизма в стенке кишечника и печени при первом прохождении. Поэтому созданы лекарственные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата, из которых лекар­ственное вещество попадает в системный кровоток, минуя ЖКТ. Изосорбида мононитрат (метаболит изосорбида динитрата) не под­вергается пресистемной элиминации, обладает высокой биодоступ­ностью и применяется внутрь. Молсидомин хорошо всасывается из ЖКТ, подвержен значительно меньшему эффекту первого прохож­дения через печень и вследствие этого имеет большую биодоступ­ность (60-70%) при пероральном приёме. В последние годы большое распространение получили трансдермальные формы нитроглице­рина и изосорбида динитрата, так как лекарственное вещество из них в небольших количествах и стабильно поступает в кровь, ми­нуя печень. При возникновении побочных явлений возможно быс­трое удаление препарата. Однако на абсорбцию вещества оказывают влияние толщина слоя мази, кожи, подкожной жировой клетчатки, площадь и локализация места аппликации, состояние кровоснаб­жения кожи, её влажность, функциональная активность сальных и потовых желёз, температура тела и окружающей среды. Длитель­ность действия мази с нитроглицерином равна 4-8 ч. Пластыри (трансдермальные терапевтические системы, TTS), содержащие

Дата добавления: 2015-07-25