Генетический полиморфизм параоксоназы (ароматической эс-теразы)

Параоксоназа — фермент из группы арилэстераз. Название фер­мента определяется его способностью метаболизировать параоксон — антихолинэстеразный препарат, применяемый местно для лечения глаукомы. Параоксоназа также участвует в эфирном гидролизе фос-форорганических соединений, карбаматов, эфиров уксусной кислоты. Соединения перечисленных классов широко применяют в сельском

6- Заказ № 213.

162 <- Клиническая фармакология ♦ Часть 1 ♦ Глава 7

хозяйстве и промышленности, в качестве лекарственных препаратов, а некоторые из них являются боевыми отравляющими веществами (зарин, заман). Доказан генетический полиморфизм параоксоназы. Наиболее распространённая мутация, обусловливающая изменение активности фермента, — мутация, в результате которой в положении 192 глутамин заменён на аргинин (мутация GLN192ARG). Эта мута­ция наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Носители мута­ции параоксоназы GLN192ARG, особенно гомозиготы, более чув­ствительны к действию фосфорорганических соединений. Эта мутация наиболее распространена у японцев (41,4%), что обуслови­ло большое количество жертв при применении зарина при террорис­тическом акте в Токийском метро в марте 1995 г. Генетический полиморфизм N-ацетилтрансферазы N-ацетилтрансфераза катализирует реакцию ацетилирования ряда ЛС, в т.ч. изониазида, сульфаниламидов, прокаинамида, гидралази-на. Выделено два изофермента N-ацетилтрансферазы: N-ацетилтран­сфераза 1 (NAT1) и N-ацетилтрансфераза 2 (NAT2). Изофермент NAT1 ацетилирует небольшое количество ариламинов и не обладает генетическим полиморфизмом. Основной фермент ацетилирова­ния — изофермент NAT2.

• В 1960 г. были выявлены «медленные» и «быстрые» ацетиляторы изониазида: у первых Т_1/2 изониазида равен 3 ч, у вторых — 1,5 ч. В связи с более медленной биотрансформацией препарата у «медлен­ных» ацетиляторов чаще развиваются полиневриты, связанные с торможением изониазидом превращения пиридоксина в активный кофермент дипиридоксальфосфат, необходимый для синтеза мие­лина. Индивидуальная скорость ацетилирования существенно не влияет на режимы дозирования изониазида при ежедневном при­ёме, но может уменьшить эффективность терапии при его преры­вистом применении. «Медленные» ацетиляторы — гомозиготы по «медленной» аллели NAT2, а «быстрые» — гомо- либо гетерозиготы по «быстрой» аллели NAT2.

• Полиморфизм ацетилирования характерен и для гидралазина, суль­фаниламидов и многих других ЛС. Применение прокаинамида и гидралазина у «медленных» ацетиляторов чаще приводит к пораже­нию печени.

• Считают, что фенотип «быстрого» ацетилирования более распрост­ранён среди светлоглазых и светловолосых людей. Известно около 15 мутантных аллелей гена NAT2, все эти мутации наследуются по

Клиническая фармакогенетика -О- 163

аутосомно-рецессивному типу. Тип ацетилирования определяют методами фено- и генотипирования NAT2. В качестве маркерных субстратов ацетилирования широко используют дапсон и сульфа­димезин.

- Отношение концентраций моноацетилдапсона и дапсона в плаз­
ме крови через 6 ч после введения препарата менее 0,35 характер­
но для «медленных», а более 0,35 — для «быстрых» ацетиляторов.

— Если в качестве маркерного субстрата используют сульфадиме­
зин, содержание его менее 25% принятой дозы в плазме через 6 ч
и менее 70% в моче, собранной через 5-6 ч после введения, сви­
детельствует о фенотипе «медленного» ацетилирования.

Дата добавления: 2015-07-25