Взаимодействие лекарственных средств 4 страница

Антациды, содержа­щие алюминий

Эстрогены

Теобромин

Магния сульфат

Препараты сенны, коры крушины Атропин

Хлорамфеникол

Тетрациклины

Непрямые антикоа­гулянты

Аминогликозиды

142 -♦• Клиническая фармакология -О- Часть I -О* Глава 6

проницаемость плаценты возрастает до 32-35 нед беременности. Стрессовые ситуации, гестозы могут повышать проницаемость пла­центы. При сахарном диабете, преэклампсии, артериальной гипер-тензии на поздних сроках беременности происходит относительное уменьшение скорости плацентарного кровотока, что, с одной сто­роны, ограничивает поступление ЛС к плоду, с другой, — снижает их содержание в оттекаемой крови.

• Потенциальная польза от применения ЛС должна превышать потен­циальный риск для беременной и плода от их побочных эффектов.

• Фармакодинамические эффекты ЛС у беременных и плода могут существенно различаться.

• Некоторые ЛС могут оказывать отсроченное неблагоприятное дей­ствие на плод.

• Изменения фармакокинетики ЛС у женщин во время беременнос­ти определяют необходимость проведения соответствующей кор­рекции разовой дозы, кратности назначения и пути введения.

• Длительность действия ЛС у плода (в т.ч. и нежелательных эффек­тов) существенно больше, чем у женщины, что связано с низкой скоростью их инактивации и выведения.

• На концентрацию ЛС в организме плода влияют:

- режим дозирования ЛС — разовая доза, кратность приёма, путь введения, длительность лечения;

- функциональное состояние ЖКТ, ССС, печени, почек беремен­ной и плода, плаценты;

- физико-химические свойства ЛС — молекулярная масса, липо-фильность, ионизация, связывание с белками плазмы крови, рас­пределение;

- особенности фармакокинетки ЛС в организме плода.

• Женщинам детородного возраста без строгих показаний и надёж­
ной контрацепции не следует назначать ЛС из категории X.

Особенности клинической фармакологии у лактирующих женщин

Большинство ЛС, принимаемых кормящей матерью, выделяются с молоком (см. главу «Клиническая фармакокинетика»). Часто при применении кормящей матерью ЛС, особенно длительно, с узким терапевтическим диапазоном, у детей могут развиться нежелатель-

Особенности клинической фармакологии у беременных... -О- 143

ные лекарственные реакции (табл. 6-5). Ряд ЛС (например, воздей­ствующие на секрецию пролактина, интенсивность кровоснабжения молочной железы) могут уменьшить или даже прекратить лактацию, что, естественно, в большинстве случаев также неблагоприятно.

ЛС

Таблица 6-5. Побочные эффекты ЛС у ребёнка при приёме их кормящей матерью

Побочные эффекты у ребёнка

Метронидазол

Угнетение аппетита, рвота

Задержка развития

Римантадин, амантадин

Задержка мочи, тошнота, сыпь на коже

Теофиллин

Повышение возбудимости, тахикардия

Феминизация

Тахикардия, повышение диуреза

Резерпин

Изониазид

Набухание слизистой оболочки носа, нарушение ды­хания, угнетение ЦНС (сонливость, вялость)

Развитие гиповитаминоза В,

Диарея, мышечная слабость, вялость, угнетение ды­хательного центра

Диарея, боли в животе спастического характера

Угнетение дыхания, сонливость

Циметидин

Диазепам

Увеличение секреции пролактина, размеров молоч­ной железы

Угнетение ЦНС, дыхания, снижение массы тела

Угнетение кроветворения, анемия, гипотрофия, дис-бактериоз

Нарушения развития зубов, костной ткани, дисбак-териоз

Цефалогематома, повышение риска кровотечений

Триметоприм

Анемии, нарушения функций ЖКТ

Ототоксический эффект у детей с воспалением сли­зистой оболочки ЖКТ

144 -О- Клиническая фармакология -0- Часть I -О* Глава 6

Окончание табл. 6-5

Налидиксовая кислота

Нарушения функций печени, гемолитическая анемия

Сульфаниламиды

Повышение риска билирубиновой энцефалопатии, метгемоглобинообразования (особенно у детей с де­фицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы)

Толбутамид, хлорпропамид

Гипогликемия, олигурия

Глюкокортикоиды

Гипоплазия надпочечников, нарушение обмена ве­ществ, повышение риска билирубиновой энцефало­патии

Противоопухолевые средства

Соли лития

Угнетение кроветворения, нарушение функций ЖКТ, повышение риска возникновения инфекции Цианоз, артериальная гипотензия, гипотермия

Алкалоиды спорыньи

Понос, рвота, бледность кожи и слизистых оболочек, судороги

Фенитоин

Фенобарбитал Этанол

Метгемоглобинемия

Сонливость

Угнетение ЦНС, дыхания, гипогликемия (возможны судороги), снижение свёртываемости крови

Наркотические анальгетики

Угнетение дыхания

Индометацин

Судорожный синдром

Салицилаты (длительно)

Кровоизлияния, нарушение дыхания, ацидоз

Переход ЛС в молоко сопровождается связыванием с белками и жировыми каплями. Основные механизмы перехода ЛС из плазмы крови в молоко —диффузия, пиноцитоз и апикальная секреция. Не-ионизированные молекулы, особенно с небольшой молекулярной массой (до 200 Д), легко переходят в молоко, а легко ионизирующи­еся, прочно связанные с белками плазмы — плохо. Слабые щёлочи в большей степени, чем слабые кислоты, накапливаются в молоке, имеющем более низкий рН, чем плазма крови. Для уменьшения по­ступления ЛС в организм ребёнка с молоком матери рекомендовано делать большой перерыв между приёмом ЛС и кормлением грудью.

Особенности клинической фармакологии у беременных... ♦ 145

Поступающее в организм новорождённого вместе с молоком ко­личество ЛС составляет обычно 1-2% дозы, принятой матерью. По­этому большинство из них относительно безопасно для ребёнка (нельзя исключить возможности сенсибилизирующего действия ЛС). Однако существуют ЛС, противопоказанные для назначения кормя­щим матерям, а при необходимости их назначения кормление гру­дью следует прекратить (табл. 6-6).

Таблица 6-6. Лекарственная терапия кормящих женщин

Противопоказаны (вызывают серьёз­ные побочные эффекты)	Относительно противопо­казаны (вызывают побоч­ные эффекты, нет доста­точной информации)	Применение возможно (не экскретируются в молоко матери или не всасываются в ЖКТ у плода)
Соли золота, соли лития, индомета­цин, хлорамфени-кол, тетрацикли-ны, большинство непрямых антико­агулянтов, йоди-ды, эстрогены (большие дозы), противоопухоле­вые препараты, ат­ропин, эрготамин, витамины А и D (большие дозы)	Салицилаты (большие дозы), аминохинолины, аминогликозиды, ко-три-моксазол, этамбутол, метронидазол (большие дозы), изониазид, левами-зол, сульфаниламиды, налидиксовая кислота, прокаинамид, хинидин, клонидин, диуретики, антидепрессанты (в т.ч. ингибиторы МАО), боль­шие дозы барбитуратов, бензодиазепинов, галопе-ридола, фенотиазинов, глюкокортикоидов, перо­ральные противодиабети-ческие препараты, антиги-стаминные препараты, пероральные бронхорас­ширяющие препараты, теофиллин, эргометрин, блокаторы Н2-гистамино-вых рецепторов, сульфаса-лазин	Ибупрофен, напроксен, парацетамол, салицилаты*, противогрибковые анти­биотики, цефалоспорины, макролиды, метронидазол*, пенициллины,линкомицин, рифампицин, нитрофуран-тоин, дигоксин, гепарин, гидралазин, метилдопа, гуанетидин, бензодиазепи-ны*, галоперидол*, феноти-азины, барбитураты*, глю­кокортикоиды*, эстрогены, тироксин, инсулин, гестаге-ны, антациды, противорвот-ные препараты, бисакодил, сенаде, каолины, ингаляци­онные бронхорасширяющие препараты, отхаркивающие средства (в т.ч. йодсодержа-щие), кодеин, кромоглици-евая кислота, препараты же­леза, витамины A*, D*, В и С

В малых дозах.

• Следует также учитывать индивидуальную чувствительность н рождённых к тому или иному ЛС. Например, некоторые сульф;

146 -О- Клиническая фармакология <f- Часть I -Ф- Глава 6

ламидные препараты выделяются с молоком в незначительных ко­личествах, но могут вызвать гемолитическую анемию у новорож­дённых с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. ЛС, посту­пающие в молоко в количествах, в которых они относительно безопасны для новорождённого, при нарушении функций печени или почек накапливаются в организме матери, и концентрация их в молоке повышается. Например, при ХПН у матери концентрация основного метаболита стрептомицина дигидрострептомицина в грудном молоке возрастает в 25 раз.

Особенности клинической фармакологии у новорождённых

Всасывание. На всасывание ЛС у новорождённых оказывают вли­яние физиологические факторы, различные патологические состоя­ния, состояние кровоснабжения тканей, путь введения ЛС.

• У новорождённых, особенно недоношенных, секреция соляной кислоты значительно снижена, скорость опорожнения желудка обычно замедлена. Интенсивность перистальтики и, следователь­но, скорость прохождения пищи по кишечнику в большинстве слу­чаев непредсказуема и лишь у незначительной части новорождён­ных зависит от характера вскармливания. Всё вышесказанное обусловливает существенные различия в степени и скорости вса­сывания ЛС у детей разного возраста. Так, например, у новорож­дённых до 15 дней жизни отмечают задержку всасывания фенитои-на, рифампицина, ампициллина, цефалексина. Всасывание же дигоксина и диазепама существенно не зависит от возраста. Биодо­ступность препаратов с высоким печёночным клиренсом (напри­мер, пропранолола) у новорождённых может быть меньшей, чем у более взрослых детей, при этом отмечают большие индивидуаль­ные отличия.

• При диарее нарушается всасывание ампициллина, при стеаторее — жирорастворимых витаминов. Всасывание ЛС после введения внут­римышечно (в/м) зависит главным образом от кровоснабжения мышц и наличия некоторых патологических состояний (например, отёков), поэтому варьирует в широких пределах.

• При трансдермальном назначении ЛС новорождённым следует учи­тывать более интенсивное, чем у взрослых, их всасывание. Поэто-

Особенности клинической фармакологии у беременных... •♦• 147

му, например, при необходимости местного назначения глюкокор-тикоидов выбирают наименее токсичный препарат. Борная кисло­та, входящая в состав многих присыпок, может всасываться через кожу и вызывать диарею, усугублять течение потницы и некоторых других кожных заболеваний. Даже через неповреждённые кожные покровы могут всасываться производные анилина (входящие в со­став красок на белье), вызывающие метгемоглобинемию. Распределение. Различия в распределении ЛС у детей разных воз­растных групп зависят от относительного содержания воды (у недо­ношенного ребёнка — 86% массы тела, у доношенного новорож­дённого — 75%, к концу 1-го года жизни — около 65%), способности ЛС связываться с белками и тканевыми рецепторами, состояния крово­обращения, степени проницаемости гистогематических барьеров [на­пример, проницаемость ГЭБ для большинства липофильных ЛС (нар­котических анальгетиков, общих и местных анестетиков, седативных и снотворных препаратов) значительно повышена]. Так, в головном мозге новорождённых концентрация морфина выше, чем у детей бо­лее старшего возраста. Ацидоз, гипоксия и гипотермия также спо­собствуют более быстрому проникновению этих ЛС в ЦНС, в связи с чем их почти не используют в анестезиологической практике у но­ворождённых, а у детей в возрасте от 6 мес до 1 года их применяют в меньших дозах.

• При ацидозе (весьма характерном для больных детей) вообще су­щественно меняется распределение ЛС: усвоение тканями кислых препаратов увеличивается, а щелочных — снижается (влияние рН на степень ионизации слабых электролитов). Токсические эффек­ты ацетилсалициловой килоты у детей отмечаются чаще, чем у взрослых, так как при снижении рН крови уменьшается степень ионизации салицилатов, что ведёт к увеличению проникновения их через тканевые барьеры. Почечный клиренс салицилатов увеличи­вается при повышении рН мочи.

• У новорождённых объём внеклеточной жидкости составляет при­мерно 45% (у недоношенных — до 50%) массы тела, в то время как у детей в возрасте 4-6 мес — 30%, 1 года — 25%; отмечают также её интенсивный суточный обмен (у грудного ребёнка обменивается 56% внеклеточной жидкости, у взрослого — лишь 14%). Это спо­собствует быстрому проникновению во внеклеточную жидкость гид­рофильных ЛС и столь же быстрому выведению их. В то же время у новорождённых снижено количество жира: примерно 3% общей массы тела у недоношенных, 12% — у доношенных детей (по срав-

148 О- Клиническая фармакология ♦ Часть I -0* Глава 6

нению с 30% у детей в возрасте 1 года и 18% у молодых здоровых людей). Поскольку распределение ЛС между внеклеточной жидко­стью и жировым депо происходит в соответствии с их липо- и гид-рофильностью, эти свойства ЛС играют ведущую роль в распреде­лении ЛС. Препараты, хорошо растворимые в воде и незначительно связывающиеся с белками, интенсивно проникают во внеклеточ­ную жидкость, и их концентрация в крови снижается. Поэтому иногда целесообразнее дозировать ЛС (например, сульфанилами­ды, бензилпенициллин, амоксициллин) из расчёта на внеклеточ­ную жидкость, а не на общую массу тела. При дегидратации или шоке объём внеклеточной жидкости снижается, а концентрация водорастворимого препарата в плазме крови повышается, в связи с чем возрастет вероятность развития побочных эффектов. • Объём распределения многих ЛС (дигоксина, противосудорожных, седативных препаратов, транквилизаторов) у детей выше, чем у взрослых. Величина объёма распределения (в отличие от Т) не имеет такой же чёткой зависимости от возраста, причём этот пока­затель достигает значений взрослого быстрее, чем Т. Связывание с белками плазмы крови. У новорождённых по срав­нению со взрослыми связывание ЛС с белками плазмы крови мень­ше (поэтому выше концентрация свободной фракции ЛС), так как у них меньшее количество белков плазмы крови (в частности, аль­буминов), имеются качественные различия в связывающей спо­собности белков, а также высокие концентрации свободных жирных кислот, билирубина и гормонов (поступивших в организм ещё во внутриутробном периоде), конкурирующих с ЛС за связь с белками плазмы. Содержание альбуминов, их связывающая способность, а также общее количество белков достигают уровня взрослых к концу 1-го года жизни. Нарушение связывания ЛС с белками часто отмечают у новорождённых и детей с ацидозом, уремией, нефроти-ческим синдромом, при недостаточном поступлении белка с пищей, а также при отравлении некоторыми ЛС. Сами ЛС также могут на­рушать связывание эндогенных веществ с белками. Так, салицилаты и большинство сульфаниламидов, активно связывающихся с альбу­минами плазмы, вытесняют билирубин. При повышении концент­рации неконъюгированного билирубина в плазме крови возникает желтуха, билирубин легко проникает через ГЭБ (особенно на фо­не ацидоза, гипотермии, гипогликемии). Аналогично влияют на связь билирубина с белками плазмы водорастворимые производные ви­тамина К.

Особенности клинической фармакологии у беременных... ♦ 149

Метаболизм ЛС

• У новорождённых реакции конъюгации и окислительные реакции
протекают достаточно интенсивно. Нарушение процессов глюку-
ронирования может возникать у детей с низкой концентрацией глю-
куронил трансферазы и уридиндифосфат дегидрогеназы, глюкуро-
новой кислоты. Так, хлорамфеникол в терапевтических дозах может
вызвать серьёзные токсические эффекты в связи с нарушением
конъюгации, недостаточным выведением почками и последующим
повышением концентрации в плазме крови. Процессы конъюгации
могут нарушать также налидиксовая кислота, салицилаты, индоме-
тацин. В то же время скорость выведения парацетамола почти не
различается у новорождённых и взрослых, поскольку он главным
образом подвергается сульфатированию. Окислительное гидрокси-
лирование у новорождённых (особенно у недоношенных) протека­
ет замедленно, в связи с чем экскреция фенобарбитала, лидокаина,
фенитоина и диазепама резко снижена. Так, Т диазепама умень­
шается с возрастом (38—120 ч у недоношенных, 22-46 ч у доношен­
ных новорождённых и 15—21 ч у детей в возрасте 1—2 лет). В связи с
этими особенностями фармакокинетики при назначении диазепа­
ма беременным незадолго до родов у новорождённых отмечают зна­
чительное накопление препарата и его метаболитов. Интенсивность
эфирного гидролиза также снижена у новорождённых, поскольку
активность эстераз зависит от возраста. Именно этим объясняют
угнетение дыхания и брадикардию у новорождённых при исполь­
зовании для обезболивания родов местной анестезии.

• Помимо обусловленных возрастом физиологических особенностей метаболизма, существуют другие факторы, влияющие на скорость биотрансформации ЛС у новорождённых. Длительное воздействие некоторых ЛС может вызвать индукцию ферментов печени. Напри­мер, фенобарбитал используют для повышения активности глюку-ронил трансферазы при гипербилирубинемии новорождённых. По­казано, что применение фенобарбитала у рожениц, а также у новорождённых сразу после родов снижает частоту развития гипер­билирубинемии в позднем неонатальном периоде, повышает ско­рость выведения диазепама, его метаболитов и салицилатов.

• Скорость метаболизма ЛС зависит также от их связывания с белка­ми плазмы крови, например слабое связывание фенитоина приво­дит к повышению скорости его метаболизма.

• Ряд заболеваний и патологических состояний оказывает дополни­тельное воздействие на биотрансформацию ЛС и соответственно

150 <> Клиническая фармакология •<> Часть I -О- Глава 6

влияет на силу или даже видоизменяет их фармакодинамические эффекты, что затрудняет рациональную фармакотерапию ново­рождённых. Т большинства ЛС удлиняется в раннем детском возрасте, что определяет необходимость снижения дозы или увели­чения интервала между введениями. Максимальное увеличение Т_|/2 ЛС отмечено у недоношенных новорождённых, затем он по­степенно уменьшается, составляя через 1—2 мес 50% показателя у взрослых. Выведение. Выделительная функция почек у новорождённых раз­вита недостаточно (на единицу поверхности тела величина клубоч-ковой фильтрации составляет 30-40%, а канальцевой секреции — 17% этого показателя у взрослых). Уровень клубочковой фильтрации, ха­рактерный для взрослых, достигается через несколько месяцев после рождения, а секреторная функция канальцев — несколько позже. У новорождённых, особенно недоношенных, недостаточно развиты механизмы канальцевой секреции, постепенно происходит созрева­ние механизмов активного тубулярного транспорта для слабых орга­нических кислот и оснований. Существует связь между экскрецией электролитов и постнатальным развитием гормональной регуляции этого процесса. Причиной низкой концентрации мочи у новорож­дённых считают не недостаток АДГ, а низкую чувствительность рецепторов к нему. Высокое содержание альдостерона и ренина в кро­ви новорождённых — компенсаторная реакция на снижение чувстви­тельности рецепторов к этим гормонам. Особенности выведения воды и электролитов в неонатальном периоде необходимо учитывать при проведении инфузионной терапии и введении диуретиков. Приме­нение электролитов, особенно гидрокарбоната натрия, должно быть ограничено, так как у новорождённых экскреция Na⁺ снижена. Ре­комендуют избегать введения Na⁺ в первые 3 дня жизни, а введение К⁺ допустимо лишь при нормальном функционировании почек. Учи­тывая тенденцию к задержке воды и электролитов, введение диуре­тиков новорождённым показано, особенно при проведении инфузи­онной терапии. Однако, учитывая незрелость транспортных систем почек и недостаточное поступление ЛС в почечные канальца, для оказания диуретического эффекта дозу тиазидов приходится повы­шать по сравнению с дозами у взрослых. Эффект же фуросемида и других петлевых диуретиков не связан с накоплением препарата в клетках канальцев. Однако следует учитывать, что у новорождённого из-за сниженной фильтрации и канальцевой секреции Т_1/2 фуросе­мида больше, чем у взрослых, в 8 раз и составляет 4-9 ч (у взрослых

Особенности клинической фармакологии у беременных... ♦ 151

30-70 мин). Разная степень зрелости почечных функций — причина различий в фармакокинетике многих антибиотиков у доношенных и недоношенных новорождённых.

Особенности клинической фармакологии у пожилых людей

Гериатрическая фармакология — раздел клинической фармаколо­гии, изучающий принципы дозирования и особенности взаимодей­ствия ЛС у пациентов пожилого и старческого возрастов, а также пути повышения устойчивости их организма к нежелательному воздей­ствию ЛС. Фармакотерапия пациентов этой возрастной группы ос­ложнена наличием нескольких заболеваний, а соответственно потреб­лением разнообразных ЛС, повышением риска возникновения нежелательных лекарственных реакций (у пациентов старше 60 лет их отмечают в 1,5 раза чаще, чем у молодых), изменения фармакоки-нетики и фармакодинамики ЛС в организме пожилых людей. Возник­новение нежелательных лекарственных реакций может быть также свя­зано с тем, что больной перепутал ЛС, принял лишнюю дозу и т.д.

Особенности фармакокинетики лекарственных средств у пожилых людей

Всасывание. Для пожилых характерна прогрессирующая гипоки­незия желудка и кишечника. Снижение эвакуаторной функции же­лудка приводит к более медленному поступлению ЛС в тонкую киш­ку. Особое значение это имеет при использовании ЛС с коротким Т и кислотонеустойчивых ЛС. Снижение скорости всасывания мо­жет быть обусловлено также атрофическими изменениями слизис­той оболочки желудка и кишечника, снижением кровотока в ЖКТ. У пожилых пациентов часто возникает ахлоргидрия, что может обус­ловить уменьшение растворимости некоторых ЛС, например тетра-Циклинов, и опосредованно снизить их биодоступность.

Распределение. • В пожилом возрасте на 10—15% уменьшается количество белков плазмы, связывающих ЛС. Этот факт наряду с ухудшением крово­снабжения элиминирующих органов и нарушением функций пос­ледних приводит к замедлению выведения ЛС. Особое значение это

152 ♦ Клиническая фармакология О- Часть 1 ♦ Глава 6

имеет для ЛС, выведение которых зависит прежде всего от скорос­ти их доставки к элиминирующему органу. Это может привести к увеличению концентрации ЛС в плазме крови при назначении стан­дартных доз и развитию побочного действия. • Снижение скорости распределения большинства ЛС происходит вследствие ухудшения кровоснабжения различных органов и тка­ней из-за склерозирования сосудов и уменьшения сердечного выб­роса. Понижение количества и изменение качественных характе­ристик альбуминов снижают процент связывания препаратов с белками. На характер распределения ЛС могут влиять накопление жировой ткани, снижение мышечной массы, уменьшение содержа­ния воды в тканях по сравнению с лицами среднего возраста. Метаболизм. Снижение кровоснабжения печени, её белковосин-тезирующей и дезинтоксикационной функций обусловливает мень­шую интенсивность метаболизма ЛС у пожилых.

Выведение. Выделительная способность почек с возрастом ухуд­шается. У пожилых нормальная концентрация креатинина в крови не всегда свидетельствует о сохранной выделительной функции по­чек. Учитывая неполноценность печёночного метаболизма и сниже­ние выделительной функции почек, начальные дозы ЛС у пожилых следует снижать на 30—50%.

Особенности фармакодинамики лекарственных средств у пожилых людей

У пациентов пожилого возраста возможно развитие трудно про­гнозируемых, нетипичных, неадекватных количеству вводимого ЛС и даже парадоксальных реакций при применении, например, сердеч­ных гликозидов, глюкокортикоидов, нитратов, адреномиметиков и адреноблокаторов, некоторых антигипертензивных препаратов, анальгетиков, барбитуратов, бензодиазепиновых транквилизаторов, противопаркинсонических и противосудорожных препаратов. Это­му способствуют изменение плотности или чувствительности рецеп­торов, снижение физической активности, нарушения функций ЖКТ, гиповитаминозы, ухудшение кровоснабжения тканей и т.д. В резуль­тате барбитураты, например, часто вызывают нарушение сознания или парадоксальное возбуждение, нейролептики — спутанность со­знания, нитраты и прокаинамид — более сильное, чем у пациентов среднего возраста, снижение АД и возможное ухудшение мозгового

Особенности клинической фармакологии у беременных... -О- 153

кровообращения, наркотические анальгетики — угнетение дыхатель­ного и возбуждение рвотного центров.

Дата добавления: 2015-07-25