Взаимодействие лекарственных средств 1 страница

Взаимодействие ЛС — изменение эффективности и безопасности одного ЛС при одновременном или последовательном его примене­нии с другим ЛС, ксенобиотиками, пищей, алкоголем и курением. Клинически значимы взаимодействия ЛС, приводящие к изменению эффективности и/или безопасности фармакотерапии. • На взаимодействии ЛС, повышающем эффективность и/или безо­пасность фармакотерапии, основано рациональное комбиниро­вание ЛС. Примеры рациональных комбинаций ЛС приведены в табл. 5-1.

Примечание

Таблица 5-1. Примеры рациональных комбинаций Л С

Комбинация ЛС

Результат взаимодействия

1 2 3 Комбинации ЛС, повышающие эффективность фармакотерапии
Ампициллин + оксациллин	Расширение широты противомикробного действия	Выпускают комбиниро­ванный препарат ампи-циллин+оксациллин (например, ампиокс)
Ингибитор АПФ + тиазидный диуретик	Повышение эффектив­ности антигипертензивной терапии	Выпускают комбиниро­ванный препарат капто-прил+гидрохлоротиазид (капозид)
Р-Адреноблокатор + дигидропиридино-вый блокатор мед­ленных кальциевых каналов	Повышение эффектив­ности антигипертензивной и антиангинальной терапии
Ненаркотический анальгетик + прокинетик	Усиление и ускорение наступления анальгетичес-кого эффекта	Комбинация ацетилсали циловой кислоты и ме-токлопрамида рекомен­дована при приступах мигрени

Взаимодействие лекарственных средств -0* 105

Окончание табл. 5-1

Железа сульфат + аскорбиновая кислота	Усиление всасывания же­леза и повышение эффек­тивности терапии железо-дефицитной анемии	Выпускают комбиниро­ванный препарат железа сульфат + аскорбиновая кислота (например, фер-роплекс)

Комбинации ЛС, повышающие безопасность фармакотерапии

Тиазидный диуре­тик + калийсбере-гающий диуретик	Предупреждение развития гипокалиемии	Выпускают комбиниро­ванный препарат гидро-хлоротиазид + амилорид (модуретик)
НПВС + синтети­ческий аналог простагландина Е	Уменьшение риска ульце-рогенного действия НПВС	Комбинированный пре­парат артротек содержит диклофенак натрия и ми-зопростол
Леводопа + ингибитор ДОФА-декарбоксилазы	Уменьшение частоты и вы­раженности нежелательных лекарственных реакций, связанных с образованием дофамина в периферичес­ких тканях (ортостатичес-кая гипотензия, нарушения сердечного ритма и др.)	Выпускают комбиниро­ванный леводопа + кар-бидопа (например, сине-мет)
р-Адреномиметик + верапамил	Уменьшение выраженности тахикардии
Цитостатик + проти-ворвотное средство	Уменьшение тошноты и рвоты	Трописетрон улучшает переносимость химиоте­рапии

• Нерациональные комбинации ЛС снижают эффективность фарма­котерапии. Например, НПВС снижают эффективность ингибито­ров ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) при артериаль­ной гипертензии и хронической сердечной недостаточности.

• Потенциально опасные комбинации ЛС — взаимодействия ЛС, приводящие к снижению безопасности фармакотерапии. Эти ком­бинации могут привести к развитию тяжёлых нежелательных лекар­ственных реакций, представляющих угрозу для жизни больного или увеличивающих расходы на их лечение (составляют 50% затрат на терапию всех лекарственных осложнений).

106 -v- Клиническая фармакология ♦■ Часть I -О* Глава 5

Различают фармакокинетическое и фармакодинамическое взаи­модействие ЛС.

• Фармакокинетическое взаимодействие — влияние одного ЛС на фармакокинетику другого. Результат взаимодействия — изменение концентрации ЛС в плазме крови и, следовательно, в области мо­лекул-мишеней.

• Фармакодинамическое взаимодействие — влияние одного ЛС на процесс возникновения и реализации фармакологического эффек­та другого ЛС (концентрация ЛС в плазме может не изменяться).

Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС может происходить на уровне их всасывания, распределения, метаболизма и выведения.

Взаимодействие при всасывании

Этот вид взаимодействия ЛС может приводить к уменьшению или увеличению их всасывания в (ЖКТ. Взаимодействие ЛС при всасыва­нии развивается при их одновременном приёме или при интервале между приёмами Л С менее 2 ч (если он превышает 4 ч, взаимодействие практически отсутствует), поэтому его можно избежать, если между приёмами ЛС делать интервал не менее 4 ч. Взаимодействие при вса­сывании особенно значимо для ЛС с коротким Т_1/2 (менее 12 ч), а также для ЛС, для развития фармакологических эффектов которых необхо­димо быстрое достижение максимальной терапевтической концент­рации в крови (например, снотворных, ненаркотических анальгети­ков), так как даже при незначительном торможении их всасывания достигаются лишь субтерапевтические концентрации в крови и, сле­довательно, не развивается необходимый эффект. Изменение всасы­вания практически не влияет на биодоступность ЛС с Т более 12 ч. Изменение всасывания в ЖКТ одних ЛС под действием других происходит в результате образования хелатных соединений и комп­лексов, изменения рН желудочного содержимого, влияния на нор­мальную микрофлору кишечника, повреждения слизистой оболочки кишечника, изменения моторной функции ЖКТ или содержания гли-копротеина Р.

Взаимолействие лекарственных средств ♦ 107

• Образование комплексов и хелатных соединений, не всасывающих­
ся в ЖКТ (например, при приёме активированного угля или анта-
цидов).

- Назначение актвированного угля — неотъемлемый компонент те­рапии отравлений Л С (барбитуратами, бензодиазепинами и др.).

- Сочетание фторхинолонов (например, ципрофлоксацина, левоф-локсацина) с антацидами или сукральфатом снижает эффектив­ность антибактериальной терапии в результате образования в ЖКТ не всасывающихся хелатных соединений фторхинолонов с ионами магния, алюминия, кальция или с сукральфатом.

- Тетрациклин образует в ЖКТ не всасывающиеся хелатные соеди­нения с ионами алюминия, кальция, цинка, магния, висмута или железа, поэтому его всасывание уменьшается при сочетании с антацидами, препаратами висмута, а также продуктами питания, содержащими кальций, например молочными продуктами, а при сочетании с препаратами железа приводит к снижению эффек­тивности как антибактериальной терапии, так и лечения железо-дефицитной анемии.

• Изменение рН желудочного содержимого. Поскольку неионизи-
рованные ЛС всасываются в ЖКТ лучше ионизированных, повы­
шение рН желудочного содержимого уменьшает всасывание слабых
кислот (повышает их ионизацию) и улучшает всасывание слабых
оснований.

- Антациды, блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов, ингибито­ры протонного насоса тормозят всасывание слабых кислот, на­пример кетоконазола и других противогрибковых препаратов — производных азола, непрямых антикоагулянтов, ацетилсалици­ловой кислоты, дигоксина, сульфаниламидов, нитрофуранов, барбитуратов (практически полностью препятствуют развитию снотворного действия).

- Повышение рН желудочного содержимого (например, при при­ёме антацидов) приводит к увеличению всасывания ЛС — слабых оснований. Так, приблизительно на 25% увеличивается всасыва­ние глибутида (повышается вероятность развития гипогликемии), ускоряется растворение оболочки кишечно-растворимых табле­ток (всасывание начинается до их поступления в тонкую кишку).

• Изменение состояния нормальной микрофлоры ЖКТ. Нормальная
микрофлора ЖКТ принимает активное участие во всасывании не­
которых Л С (например, дигоксина, эстрогенов), поэтому антибак-

108 -v- Клиническая фармакология -О* Часть I -Ф- Глава 5

териальные ЛС, особенно широкого спектра действия, подавляя нормальную микрофлору ЖКТ, могут изменять всасывание ЛС.

—При приёме внутрь 10% дозы дигоксина метаболизируется до не­активных метаболитов представителем нормальной микрофлоры кишечника Eubacterium lentum. Сочетание препарата с эритроми­цином приводит к повышению концентрации первого в крови, что может сопровождаться развитием нежелательных лекарствен­ных реакций вплоть до гликозидной интоксикации.

—При сочетании с антибиотиками широкого спектра действия сни­жается эффективность пероральных контрацептивов, так как этинилэстрадиол (компонент комбинированных гормональных контрацептивов) после всасывания в печени подвергается конъ­югации, затем конъюгаты с жёлчью поступают в кишечник, где с участием ферментов нормальной микрофлоры гидролизуются до этинилэстрадиола, который затем вновь всасывается. Подавле­ние нормальной микрофлоры кишечника приводит к нарушению кишечно-печёночной рециркуляции этинилэстрадиола.

• Повреждение слизистой оболочки кишечника тормозит всасыва­
ние некоторых ЛС.

—Цитостатики (например, циклофосфамид, винкристин) могут уг­нетать всасывание дигоксина и снижать его эффективность.

—Повреждение слизистой оболочки кишечника — причина нару­шения всасывания препаратов железа, цианокобаламина, фоли-евой кислоты при их сочетании, например, с полимиксинами, тет-рациклинами, неомицином.

• Изменение моторики ЖКТ может приводить либо к ускорению,
либо к замедлению всасывания ЛС.

— Увеличение скорости опорожнения желудка при приёме про-
кинетиков (например, метоклопрамида, домпиридона) обычно
увеличивает скорость всасывания быстро всасывающихся ЛС (на­
пример, этанола, парацетамола, тетрациклина, диазепама, цик­
лоспорина, пропроналола), поскольку Л С быстрее поступает в
тонкую кишку с большой поверхностью всасывания, что может
привести к быстрому развитию как терапевтического эффекта
(например, аналгезирующего действия ненаркотических аналь­
гетиков, быстрее достигающих тонкой кишки, где происходит их
всасывание), так и желательных лекарственных реакций. Однако
прокинетики уменьшают всасывание медленно всасывающихся
ЛС (например, дигоксина, циметидина).

Взаимодействие лекарственных средств ■♦• 109

- При стимуляции сокращений кишечника (например, слабитель­ными средствами) всасывание и биодоступность многих ЛС сни­жается.

— При удлинении времени прохождения ЛС по ЖКТ при приёме, например, антихолинергических ЛС, наркотических анальгети­ков, блокаторов Н,-гистаминовых рецепторов, производных фентиазина может увеличиться всасывание и биодоступность ЛС (например, сердечных гликозидов, препаратов железа) и, следо­вательно, повыситься риск развития нежелательных лекарст­венных реакций. Кроме того, ЛС, замедляющие моторику ЖКТ, способствуют более длительному контакту ЛС с местнораздража-ющим действием (например, ацетилсалициловой кислоты) со слизистой оболочкой желудка и способствуют развитию их уль-церогенного дейтсвия).

• Влияние на активность гликопротеина Р. Гликопротеин Р представ­ляет собой АТФ-зависимый белок-переносчик, локализованный на мембране клеток слизистой оболочки кишечника и участвующий в выведении из них некоторых ЛС (его субстратов) в просвет кишеч­ника. [Гликопротеин Р также располагается на мембране гепатоци-тов, в структурах гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), опухоле­вых клетках и т.д.] Концентрация в крови субстратов гликопротеина Р при сочетании с его ингибиторами может повыситься, что может привести к развитию нежелательных лекарственных реакций. Так, хинидин — сильный ингибитор гликопротеина Р, способствует по­вышению концентрации его субстрата дигоксина и, соответствен­но, повышает риск развития побочных эффектов последнего при комбинированном применении (вплоть до дигиталисной интокси­кации). Субстраты и ингибиторы гликопротеина Р представлены в табл. 5-2.

Таблица 5-2. Субстраты и ингибиторы гликопротеина Р

Субстраты гликопротеина Р

Винбластин	Домперидон	Рифампицин
Винкристин	Ингибиторы	Хинидин
Гидрокортизон	ВИЧ-протеиназы	Циклоспорин
Дексаметазон	Колхицин	Эритромицин
Дигоксин	Ловастатин	Этопозид
Доксорубицин	Лоперамид Ондансетрон

110 "О- Клиническая фармакология ♦ Часть I ♦ Глава 5

Окончание табл. 5-2

Ингибиторы гликопротеина Р

Верапамил Ингибиторы ВИЧ-протеиназы Кетоконазол

Мидазолам Тамоксифен

Хинидин Циклоспорин

Взаимодействие при распределении

Распределение ЛС зависит от степени кровоснабжения органов и тканей. При хронической сердечной недостаточности в результате снижения почечного кровотока меньшее количество петлевого диу­ретика достигает точки приложения, и диуретический эффект ослаб­ляется. Применение ЛС с положительным инторопным действием (например, сердечных гликозидов, добутамина) приводит к улучше­нию кровоснабжения почек и, следовательно, к усилению эффекта петлевых диуретиков.

• Наибольшее клиническое значение имеет взаимодействие ЛС на уровне связи с белками плазмы крови. Многие ЛС имеют высокое сродство к белкам плазмы крови (ЛС — слабые кислоты связыва­ются с альбуминами, слабые основания — с а,-кислым гликопро-теином). При поступлении в общий кровоток ЛС с более высоким сродством к белкам крови способно вытеснить из связи с ними другое ЛС, что приводит к увеличению концентрации в крови сво­бодной фракции последнего, тем самым усиливая его фармаколо­гическое действие, в т.ч. и нежелательные эффекты. Этот механизм взаимодействия клинически значим, если ЛС характеризуется не­большим объёмом распределения (менее 35 л) и связывается с бел­ками плазмы более чем на 90%.

—Если ЛС связывается с белками плазмы менее чем на 90%, его вытеснение из связи с ними не приведёт к значимому измене­нию концентрации в крови свободной фракции ЛС. При объёме распределения, превышающем 35 л, повышение концентрации в крови активной фракции ЛС не имеет клинического значения в связи с перераспределением ЛС в ткани.

—К ЛС, обладающим высоким сродством к белкам плазмы и не­большим объёмом распределения, относят, например, фенитоин (связь с белком 90%, объём распределения 35 л), толбутамид

Взаимодействие лекарственных средств ■♦■ 111

(связь с белком 96%, объем распределения 10 л), варфарин (связь с белком 99%, объём распределения 9 л). Например, при вытес­нении из связи с белками плазмы непрямых антикоагулянтов сульфаниламидами или фенилбутазоном увеличивается частота развития кровотечений.

Взаимодействие при метаболизме (биотрансформации)

ЛС способны вызывать как повышение активности (индукцию) ферментов метаболизма ЛС, так и её снижение (ингибирование) (см. Приложение, табл.1).

• Индукция ферментов метаболизма ЛС — абсолютное увеличение содержания и/или активности ферментов вследствие применения какого-либо химического соединения, в т.ч. ЛС. Индукции могут подвергаться ферменты как фазы I метаболизма (изоферменты ци-тохрома Р450), так и фазы II (например, УДФ-глюкуронил транс-фераза). ЛС, вызывающие индукцию ферментов, липофильны, ча­сто служат субстратами ферментов, ими индуцируемых, имеют, как правило, большой Т. Интенсивность индукции ферментов мета­болизма одним и тем же ЛС у различных индивидуумов варьирует.

- Основные механизмы индукции следующие.

♦ Непосредственное воздействие индуктора на регуляторную об­ласть гена, ответственного за синтез фермента. Этот механизм наиболее характерен для аутоиндукции, т.е. увеличения актив­ности фермента, метаболизирующего ксенобиотик, под дей­ствием этого же ксенобиотика, (например, аутоиндукция в от­ношении цитохромов подсемейства ПВ фитонцидом чеснока диалил сульфидом, к типичным аутоиндукторам относят бар­битураты).

♦ Стабилизация молекулы изофермента вследствие образования комплекса (например, индукция изофермента цитохрома Р450 2Е1 этанолом или кетоновыми телами при голодании и сахар­ном диабете).

♦ Взаимодействие молекулы индуктора со специфическими ре­цепторами, относящимися к классу белков-регуляторов транс­крипции (индукция изоферментов цитохрома Р4501А1, ЗА4,2В6).

- В результате индукции ферментов метаболизм ЛС — субстратов
соответствующих ферментов ускоряется, фармакологическая

112 *Ф* Клиническая фармакология ♦ Часть І ■♦■ Глава 5

активность, как правило, снижается. В клинической практике наиболее широко применяют рифампицин (индуктор изофермен-тов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, ЗА4, ЗА5-7) и барбитураты (индукторы изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, ЗА4, ЗА5-7).

♦ Индукция ферментов барбитуратами развивается в течение не­
скольких недель, а рифампицина — быстро (выявляют через 2—
4 дня, наиболее выражена через 6-Ю дней приёма). Индукция
ферментов, вызванная рифампицином и барбитуратами, может
приводить к снижению фармакологической эффективности
непрямых антикоагулянтов, циклоспорина, глюкокортикоидов,
кетоконазола, теофиллина, хинидина, дигитоксина и верапа-
мила, поэтому для получения необходимого действия возни­
кает необходимость в повышении доз перечисленных препара­
тов. Следует подчеркнуть, что при отмене индуктора ферментов
метаболизма Л С, дозу сочетаемого с ним Л С следует снизить.

• Ингибирование ферментов метаболизма ЛС — угнетение активно­сти ферментов метаболизма под действием ЛС и ксенобиотиков.

— Основные механизмы ингибирования следующие.

♦ Связывание ЛС (например, циметидина, флуоксетина, омепра-
зола) с геном, регулирующим синтез определённых изофермен­
тов цитохрома Р450.

♦ Прямая инактивация изоферментов цитохрома Р450 или угне­тение взаимодействия цитохрома Р450 с НАДФ-Н-цитохром Р450 редуктазой (например, флавоноиды).

♦ Метаболическая конкуренция, т.е. ингибирование ЛС с высо­ким сродством к определённым ферментам (верапамилом, ни-федипином, исрадипином, хинидином) метаболизма ЛС с бо­лее низким сродством к этим же ферментам.

- Ингибирование ферментов метаболизма ЛС приводит к повыше­
нию концентрации в крови ЛС — субстратов ферментов и увели­
чению их Т, что может стать причиной развития нежелатель­
ных лекарственных реакций. Ингибирование развивается быстрее
индукции (выявляют уже через 24 ч после введения препарата).
На скорость ингибирования активности фермента влияют доза
ингибитора (чем она выше, тем быстрее и сильнее он действует),
а также путь введения (при внутривенном введении взаимодей­
ствие развивается быстрее). Некоторые ингибиторы в больших
дозах угнетают активность одновременно нескольких изоформ

Взаимодействие лекарственных средств ♦ 113

ферментов метаболизма (например, флуконазол в дозе 100 мг/сут угнетает активность изофермента цитохрома Р450 2С9, а в дозе 400 мг/сут — и изофермента ЗА4).

♦ Фторхинолоны (ципрофлоксацин и, в меньшей степени, норф-локсацин) ингибируют изофермент цитохрома Р450 1А2 (основ­ной фермент, участвующий в метаболизме теофиллина), поэто­му при сочетании этих препаратов концентрация теофиллина в крови повышается в 4-5 раз, что приводит к усилению его кардиотоксичности. При наличии в молекуле фторхинолонов радикалов в положениях N1 и С7, препятствующих связыва­нию с цитохромом 1А2, взаимодействие не развивается, поэто­му комбинированное применение, например, ломефлоксаци-на с препаратами теофиллина не противопоказано.

♦ Сочетание варфарина (субстрат изофермента цитохрома Р450 2С9) с сульфаниламидными препаратами (ингибиторами изо­фермента цитохрома Р450 2С9) приводит к усилению антикоагу-лянтного эффекта и повышению риска развития кровотечений.

♦ Макролидные антибиотики ингибируют изофермент цитохро­
ма Р450 ЗА4. По ингибирующей способности их можно раз­
делить на три группы (Periti P., 1992): сильные ингибиторы
(эритромицин), умеренные ингибиторы (кларитромицин), не
влияющие на активность изофермента (азитромицин). При со­
четании препаратов первых двух групп с ЛС — субстратами изо­
фермента цитохрома Р450 ЗА4 могут развиться нежелательные
лекарственные реакции.

ЛС могут также изменять величину печёночного кровотока, «ли-митрующего» метаболизм ЛС с высоким печёночным клиренсом (см. главу «Клиническая фармакокинетика»). ЛС, уменьшающие величину печёночного кровотока, угнетают метаболизм и, соответственно, уве­личивают биодоступность других препаратов, характеризующихся эффектом «первого прохождения через печень». Например, (3-адре-ноблокаторы (особенно пропранолол) вызывают через несколько дней применения торможение как собственного метаболизма, так и метаболизма лидокаина, хлорпромазина, верапамила и других ЛС.

Взаимодействие при выведении

Взаимодействие ЛС при выведении может осуществляться вслед­ствие изменения скорости клубочковой фильтрации, канальцевой секреции или канальцевой реабсорбции.

114 -О- Клиническая фармакология -0- Часть I ■<> Глава 5 • Изменение скорости клубочковой фильтрации. Сочетание ЛС, сни­жающих скорость клубочковой фильтрации, с ЛС, выделяющимися преимущественно путём пассивной фильтрации, приводит к повы­шению концентрации последних в крови и развитию нежелатель­ных лекарственных реакций. Например, фуросемид повышает кон­центрацию аминогликозидных антибиотиков и повышает риск их нефротоксичности. Аминогликозиды вследствие уменьшения ко­личества функционирующих клубочков могут способствовать на­коплению в организме других ЛС, например дигоксина. Дигоксин при сердечной недостаточности по мере достижения компенсации кровообращения и увеличения скорости клубочковой фильтрации способен увеличить выведение фуросемида с соответствующим увеличением его диуретического действия. • Изменение канальцевой секреции. Некоторые ЛС активно секре-тируются в проксимальной части канальца нефрона. Конкурируя за активный транспорт при секреции в канальцах нефрона, одно ЛС снижает выведение и повышает содержание в организме друго­го препарата (табл. 5-3), что может привести к развитию клиничес­ки значимых лекарственных взаимодействий. Например, хинидин, ингибируя канальцевую секрецию дигоксина, повышает его кон­центрацию в крови в 2 раза, что может привести к кумуляции пос­леднего, а циклоспорин повышает концентрацию в крови этопози-да и увеличивает риск возникновения его токсических эффектов (гемато- и нейротоксичности). Таблица 5-3. Взаимодействие ЛС на уровне канальцевой секреции

Ингибиторы канальцевой секреции	ЛС, канальцевая секреция которых ингибируется
Фенилбутазон Сульфаниламиды Ацетилсалициловая кислота Тиазидные диуретики Индометацин	Пенициллины Зидовудин Индометацин
Верапамил Амиодарон Хинидин	Дигоксин
Диуретики	Соли лития
Ацетилсалициловая кислота нпвс	Метотрексат

Взаимодействие лекарственных средств ♦ 115

• Изменение канальцевой реабсорбции. Реабсорбции подвергаются лишь неионизированные молекулы ЛС. В связи с тем, что на сте­пень ионизации вещества большое влияние оказывает кислотность раствора, колебания рН, вызываемые другими препаратами (напри­мер, повышение рН натрия гидрокарбонатом и снижение его ас­корбиновой кислотой), могут существенно изменить реабсорбцию ЛС. Так, при кислой реакции мочи возрастает выведение слабых ос­нований (например, морфина, кодеина), а при щелочной — слабых кислот (ацетазоламида, бутадиона, барбитуратов, сульфаниламидов, салицилатов) (табл. 5-4), что используют на практике для лечения

Таблица 5-4. ЛС, канальцевая реабсорбция которых угнетается при измене­ниях рН мочи

Снижение рН	Повышение рН
Амфетамин	Аминокислоты
Имипрамин	Барбитураты
Кодеин	Налидиксовая кислота
Морфин	Нитрофурантоин
Прокаин	Салицилаты
Хинин	Сульфаниламиды
Хлорохин	Фенилбутазон

отравлений барбитуратами. При лечении сульфаниламидами для предупреждения развития их побочных эффектов рекомендовано щелочное питьё.

Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств

В звисимости от конечного результата фармакодинамического вза­имодействия ЛС различают антагонизм и синергизм. • Антагонизм — взаимодействие ЛС, приводящее к ослаблению или

устранению фармакологических эффектов (отдельных или всех)

одного или обоих ЛС.

- Примером клинически значимого антагонистичного взаимодей­ствия служит снижение НПВС (вследствие торможения синтеза вазодилатирующих простагландинов в почках) эффективности антигипертензивных ЛС (например, ингибиторов АПФ, диуре­тиков, В-адреноблокаторов).

116 <>■ Клиническая фармакология ♦ Часть I -О- Глава 5

• Синергизм — однонаправленное действие двух и более ЛС, обеспе­чивающее более сильный фармакологический эффект, чем у каж­дого ЛС в отдельности.

— В результате синергичного фармакодинамического взаимодей­
ствия усиливаются основные и/или побочные эффекты. На­
пример, пропранолол и верапамил оказывают отрицательные
инотропное и хронотропное действия, а также угнетают атрио-
вентрикулярную (АВ) проводимость. Поэтому при сочетании этих
препаратов фармакологические эффекты усиливаются, что мо­
жет быть причиной осложнений терапии. Гипогликемическое
действие инсулина может значительно усилиться пероральными
гипогликемическим средствами — производными сульфонил-
мочевины, что иногда используют в лечебных целях, но с осто­
рожностью, так как возможно развитие тяжёлой гипогликемии.
Комбинированное применение теофиллина с агонистами (3₂-ад-
ренорецепторов оказывает более сильное бронхорасширяющее
действие, чем при монотерапии этими ЛС, однако при этом по­
вышается риск развития нарушений ритма сердца. Изменение ки­
шечной микрофлоры, вызываемое антимикробными средствами,
приводит к нарушению синтеза ими витамина К и, тем самым,
потенцирует эффект антикоагулянтов непрямого действия.

- Различают следующие виды синергизма.

♦ Сенситизирующее действие — усиление фармакологического эффекта одного ЛС другим ЛС, самостоятельно не вызываю­щим этого фармакологического эффекта.

♦ Аддитивное действие — фармакологическое действие комбина­ции ЛС сильнее, чем действие одного из компонентов, но мень­ше предполагаемого эффекта их суммы.

♦ Суммация действия — эффект комбинации ЛС равен сумме эф­фектов каждого из компонентов.

♦ Потенцирование — результат комбинации ЛС по выраженнос­ти больше суммы эффектов каждого компонента.

В зависимости от механизма взаимодействия антагонизм и синер­гизм подразделяют на прямой и косвенный (непрямой). • Прямое фармакодинамическое взаимодействие осуществляется, когда оба ЛС действуют на один и тот же биосубстрат: специфические молекулы-мишени (рецепторы, ферменты, ионные каналы и др.), си­стемы вторичных посредников, транспортные медиаторные системы. - Взаимодействие на уровне специфических рецепторов, например (3-адреноблокаторов и {З-адреномиметиков (например, при пе-

Взаимодействие лекарственных средств •♦• 117

редозировке р-адреноблокаторов применяют (3,-адреномиметик добутамин).

—Взаимодействие на уровне систем вторичных посредников (на­пример, цАМФ, цГМФ). Примером подобного взаимодействия служит комбинация теофиллина (тормозит активность фосфо-диэстеразы и повышает в гладкомышечных клетках бронхов со­держание цАМФ) и (3₂-адреномиметиков (вследствие активации (3₂-адренорецепторов повышают активность аденилатциклазы, что также приводит к увеличению содержания цАМФ), оказыва­ющая сильное бронхорасширяющее действие.

—Взаимодействие на уровне медиаторных систем. Например, сов­местное применение антидепрессантов — ингибиторов МАО с симпатомиметиками (например, эфедрином) приводит к резко­му повышению АД, так как первые повышают содержание но-радреналина в пресинаптической области, а вторые вызывают его выделение в синаптическую щель.

Дата добавления: 2015-07-25