Генетический полиморфизм гликопротеина-Р

Гликопротеин-Р представляет собой белок-переносчик, локализо­ванный на мембране клеток кишечника и участвующий в выведении б*

164 * Клиническая фармакология ♦ Часть 1 ♦ Глава 7

из них в просвет кишечника некоторых ЛС (например, дигоксина, верапамила, дилтиазема, ингибиторов ВИЧ-протеазы, колхицина, циклоспорина). Идентифицировано несколько мутаций в гене гли-копротеина-Р, приводящих к изменению фармакокинетики ЛС. • Наиболее распространённый мутантный аллель гена гликопротеи-на-Р — замена в нуклеотидной последовательности цитидилового нуклеотида на тимидиловый в положении 3435, что приводит к син­тезу гликопротеина-Р со сниженной активностью. У гомозигот по этой мутации создаются высокие концентрации дигоксина в плаз­ме крови, и, следовательно, чаще развиваются нежелательные ле­карственные реакции на препарат. Мутацию наследуют по аутосом-но-рецессивному типу. Распространённость гомозигот по этой мутации в ев-ропейской популяции высока (24%). Внедрение в кли­ническую практику генотипирования гликопротеина-Р позволит повысить эффективность и безопасность терапии дигоксином и другими ЛС — субстратами гликопротеина-Р.

Генетические факторы, влияющие на фармакодинамику

Изменения фармакодинамики ЛС могут происходить вследствие мутации генов белков — фармакологических мишеней для ЛС. При­мерами генетического полиморфизма фармакологических мишеней могут служить полиморфизм гена В₂-адренорецептора и полиморфизм генов, ответственных за синтез компонентов ренин-ангиотензин-аль-достероновой системы, — АПФ и ангиотензиногена. Генетический полиморфизм В₂-адренорецептора Мутация гена В₂-адренорецептора приводит к замене в аминокис­лотной последовательности рецептора в положении 16 аргинина на глицин (мутация ARG16GLY). У гомозигот по этой мутации в 5, а у гетерозигот — в 2 раза чаще, чем у других людей, не развивается брон-хорасширяющее действие агонистов В₂-адренорецепторов короткого действия (например, сальбутамола). Этот факт связан с предраспо­ложенностью у носителей данной мутации к снижению плотности В₂-адренорецепторов в бронхах при применении их короткодейст­вующих агонистов. Распространённость гомозигот по этой мутации достигает в европейской популяции 40%, и лечение бронхообструк-тивного синдрома у таких пациентов представляет собой серьёзную проблему. Препараты выбора у этих больных — длительно действую-

Клиническая фармакогенетика ■♦- 165

щие агонисты В₂-адренорецепторов (салметерол, формотерол), на бронхорасширяющее действие которых носительство мутации гена В -адренорецептора ARG16GLY не оказывает влияния.

Дата добавления: 2015-07-25