ЛС миотропного действия (вазодилататоры) 4 страница

260 <$■ Клиническая фармакология ■♦• Часть II -v- Глава

Таблица 12-18.Основные лататоров

показатели фармакокинетики венозных вазоди-

мнн	Био­дос­туп -ность, %	Эффект первого про­хожде­ния	Связь с бел­ками, %	т 1/2	Основ­ные пути выведе­ния	Метабо­лизм	Активные метаболиты
Нитрогли­церин сублинг- вально внутрь мазь трансдер- мально	25-30	-		1—3 мин	Почки	Печень, кишечная стенка, кровь	Изосорби-да-5-моно-нитрат
Изосорбида динитрат сублинг- вально внутрь		+		60 мин 4 ч	Почки	Печень	Изосорби-да-5-моно-нитрат, изо-сорбида-2 мононитрат
Изосорбида мононитрат		-		5ч	Почки	Печень,
Молсидо-мин	60-70	+	0-10	1-2 ч	Почки	Печень	3-морфоли- но-сиднони- мин, N-мор- фолино-N- аминосин- тонитрил

/Текарственные средства, понижающие сосудистый тонус ♦ 261

да динитрата при приёме сублингвально —1ч, внутрь — 4 ч, изо­сорбида мононитрата — 5 ч, молсидомина — 2 ч. Активные мета­болиты изосорбида динитрата имеют больший Т, чем исходное вещество. Метаболизм нитроглицерина в печени активируют бар­битураты. Возможна также аутоиндукция, наиболее выраженная при приёме препаратов пролонгированного действия. Изосорбида мо­нонитрат не образует активных метаболитов. Молсидомин в пече­ни превращается в активный метаболит, неферментативным путём преобразующийся в нестойкое соединение, которое затем в крови и тканях разлагается с выделением NO, а образующиеся вещества экскретируются в основном почками. • Очень высокий клиренс нитроглицерина и изосорбида динитрата указывает на наличие внепеченочного метаболизма. Метаболизм нитроглицерина, помимо печени, происходит в эритроцитах при участии сульфгидрильных групп, а также при взаимодействии с вос­становленным гемоглобином, поэтому возможно замедление мета­болизма нитроглицерина у больных с анемиями, выраженной ги­поксией, что имеет особое значение при капельном применении и использовании трансдермальных лекарственных форм препарата. Время наступления эффекта венозных вазодилататоров и его длитель­ность в зависимости от способов их введения приведены в табл. 12-19.

Таблица 12-19. Основные временные характеристики действия венозных ва­зодилататоров

Начало действия, мин

Продолжи­тельность действия, ч

МНН

Время наступ­ления макси­мального эффекта

Примечание. (+) — есть; (—) — нет.

нитроглицерин, всасываются стабильнее, оказывают более длитель­ное действие (до 24 ч) и удобны для длительной профилактики при­ступов стенокардии. Биодоступность (а следовательно, вероятность развития побочных действий) трансдермальных форм может зна­чительно возрастать при нарушении целостности кожных покро­вов в месте аппликации. • Основные метаболиты нитроглицерина (динитраты и мононитра­ты) фармакологически малоактивны, выводятся главным образом почками в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Т_]/2 нитро­глицерина 1-1,4 мин, а его метаболитов — 3,5-4,5 ч. Т_1/2изосорби-

Сублингвально

Трансбуккально Внутрь МазГ Пластырь

Д^Р оральный аэрозоль

Сублщггвально

?нутрь

Нитроглицерин

2-3

2—5 мин

2-3

30—60 мин

1-2 ч

30-40

1-2 ч

15-60

2-10 ч

60-120

Изосорбида динитрат

2,5-10 10-60

2—5 мин

20-40 мин 1-Зч

0,2-0,5

3-5

4-5

3-8

до 24

2-6

262 -О- Клиническая фармакология -О- Часть II -Ф* Глава 12

Окончание табл. 12-19
1 2 3 4

Изосорбида мононитрат

Внутрь	20-50	2-3 ч	10-12
Таблетки-депо	20-50	2-3 ч	20-24

Молсидомин

Внутрь

30-60 мин

4-6

Показания и режим дозирования

Купирование и профилактика приступов стабильной и нестабиль­ной стенокардии, устранение коронароспазма. Гемодинамическая разгрузка сердца при острой сердечной недостаточности, управляе­мая гипотензия при хирургических вмешательствах. Нитраты можно применять также при гипертензии в малом круге кровообращения, печёночных и почечных коликах, проведении функциональных тес­тов по оценке состояния ССС и лёгких.

• Сублингвальные формы нитратов, сублингвальный аэрозоль изо­сорбида динитрата используют прежде всего для купирования при­ступов стенокардии. Препарат рекомендуют принимать в положе­нии сидя, так как приём в вертикальном положении, особенно после прекращения быстрой ходьбы, может привести к выраженному сни­жению АД, а в положении лёжа — к ослаблению эффекта. Если пос­ледовательный приём 3 таблеток нитроглицерина (или 3 доз аэро­золя изосорбида динитрата для сублингвального применения) в течение 15—20 мин не купировал приступ, необходимы исключе­ние инфаркта миокарда и проведение соответствующих неотлож­ных мероприятий. Если нитраты принимать при температуре воз­духа выше 24—26 °С, все фармакологические эффекты усиливаются. Для предупреждения приступа стенокардии нитроглицерин иногда принимают за 5-Ю мин до предполагаемой физической нагрузки.

• Пролонгированные формы нитроглицерина, изосорбида динитрат внутрь и в виде трансдермальных лекарственных форм, изосорбида мононитрат и молсидомин назначают для предупреждения приступов стенокардии (наименее эффективны депо-формы нитроглицерина).

• Нитраты и молсидомин применяют также при комплексной тера­пии хронической сердечной недостаточности, если ингибиторы АПФ антагонисты ангиотензиновых рецепторов противопоказаны.

Лекарственные срелства, понижающие сосудистый тонус •$• 263

_ Несмотря на несомненную эффективность нитратов для профи­лактики и купирования приступов стенокардии, не доказано их благоприятное влияние на прогноз заболевания (развитие инфар­кта миокарда, внезапную смерть, продолжительность жизни). По­этому необходим более критический подход к назначению нитра­тов всем больным стенокардией напряжения, даже если хороший клинический эффект может быть получен приёмом Р-адрено-блокаторов. Сочетание нитратов и р-адреноблокаторов обычно оправдано, так как, помимо аддитивного эффекта, последние устраняют вызываемую нитратами рефлекторную тахикардию.

Основные дозы венозных вазодилататоров приведены в табл. 12-20.

Таблица 12-20. Режим дозирования венозных вазодилататоров

мнн	Путь введения	Разовая доза	Кратность назначения
Нитроглицерин	Сублингвально	0,3-0,6 мг	При необходимости
	Внутрь (таблетки-депо)	5-13 мг	1—3 раза в день
	Трансбуккально (депо)	1-2 мг	1—3 раза вдень
	Мазь	0,5-5 см (3-30 мг)	1—3 раза в день
	Пластырь	25-50 мг	1 раз в день
	В/в (капельно)	50—100 мкг/мин
Изосорбида динитрат	Сублингвально (таблетки)	5-Юмг	При необходимости
	Внутрь	10-30 мг	3—4 раза в день
	Таблетки ретард 20 мг	20 мг	2—3 раза в день
	Таблетки ретард 40-60 мг	40-60 мг	2 раза в день
	Таблетки ретард 120 мг	120 мг	1 раз в день
	Сублингвальный аэрозоль	1,25-3,75 мг	При необходимости
	Мазь	100 мг	1 раз в день
	Накожный спрей	30-60 мг	1 раз в день
-—______	В/в (капельно)	3—34 капли/мин 0,01% р-ра

264 -О* Клиническая фармакология <> Часть II -О- Глава

Окончание табл. 12-20

Изосорбида	Внутрь	10-40 мг	2 раза в день
мононитрат	Капсулы ретард	40-100 мг	1 раз в день
Пентаэритритила	Внутрь	60 мг	3 раза в день
тетранитрат	Таблетки ретард	90-180 мг	1—2 раза в день
Молсидомин	Внутрь	2-4 мг	2—3 раза в день

Побочное действие и противопоказания

Венозные вазодилататоры считают наиболее безопасными из ис­пользуемых в настоящее время антиангинальных препаратов.

• Наиболее частый побочный эффект — головная боль, однако обычно после 3-5 дней постоянного приёма нитратов этот побочный эф­фект перестаёт возникать. Выраженность головной боли прямо про­порциональна дозе нитратов. Если при приёме нитроглицерина для купирования приступа стенокардии развивается очень сильная го­ловная боль, можно вместо него применять капли Вотчала, содер­жащие, кроме нитроглицерина (0,25 мг в 8 каплях), ментол, повы­шающий тонус вен головного мозга и ослабляющий побочный эффект нитроглицерина.

• Снижение АД, более выраженное при приёме препаратов в поло­жении стоя.

• Рефлекторная тахикардия и усиление сократимости миокарда, что может привести к повышению потребности миокарда в кислороде и уменьшению его поступления, в результате чего может развиться приступ стенокардии.

• Метгемоглобинемия и повышение внутриглазного давления, выяв­ленные в экспериментальных исследованиях, клинического значе­ния, по-видимому, не имеют, так как развиваются при введении более высоких доз.

• В некоторых случаях у больных с тяжёлыми заболеваниями лёгких нитраты могут вызвать гипоксемию вследствие расширения спаз-мированных сосудов малого круга кровообращения и перфузии не-вентилируемых участков лёгких.

• Важный побочный эффект нитратов — синдром отмены. Имеются сообщения о внезапном появлении приступов стенокардии и даже

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -О* 265

смерти пациентов через 1-2 дня после прекращения приёма нитра­тов. Описано ухудшение клинического течения стенокардии после внезапной отмены пролонгированных нитратов.

• При назначении мази или пластыря с нитроглицерином возможно раздражение кожи.

• У некоторых больных венозные вазодилататоры могут вызвать тош­ноту.

• Ко всем лекарственным формам нитратов, особенно к пластырям,
может развиться полностью обратимая перекрёстная толерантность,
связанная предположительно с истощением сульфгидрильных групп
эндогенных соединений ГМК кровеносных сосудов. Так, уже пос­
ле первой недели регулярного приёма изосорбида динитрата в дозе
15 мг 4 раза в день антиангинальный эффект препарата существен­
но снижается. Скорость развития толерантности варьирует от не­
скольких дней до 2-4 мес и более. Длительная терапия нитратами
приводит не только к существенному ослаблению антиангинального
действия, но и его укорочению, причём развивается перекрёстная
толерантность к разным препаратам из класса нитратов. В наимень­
шей степени она проявляется при сублингвальном применении нит­
роглицерина, сохраняющего свою антиангинальную активность
даже при практически полной толерантности к пероральным и
трансдермальным формам нитратов. Наиболее быстрое развитие то­
лерантности отмечают у больных, получающих нитраты в виде пла­
стырей, обеспечивающих постоянную высокую концентрацию на
протяжении суток. Частое регулярное использование нитратов ус­
коряет развитие толерантности. После отмены нитратов происхо­
дит быстрое восстановление антиангинальной эффективности пре­
паратов. Скорость восстановления чувствительности к нитратам у
разных людей существенно различается. Для полного устранения
толерантности к нитратам необходимо от 24 ч до нескольких дней.
Для профилактики развития толерантности к нитратам целесооб­
разно прерывистое их назначение с сохранением в сутках 8-12-ча­
сового промежутка, свободного от действия препаратов. Так, боль­
ным стенокардией напряжения при возникновении приступов лишь
в ранние утренние часы или при первом выходе на улицу следует
назначать ретардированные препараты перед сном или непролон-
гированные нитраты сразу после утреннего пробуждения. При не­
возможности использования этой схемы (например, класс 4 стено­
кардии напряжения с ночными приступами стенокардии покоя) или
при возникновении толерантности к нитратам следует делать 2-

266 -v- Клиническая фармакология ♦ Часть II ♦ Глава 12

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -0- 267

3-дневные перерывы в их приёме, принимая нитроглицерин для ку­пирования приступа.

• При плохой переносимости нитратов можно назначить молсидо-мин, однако он может вызвать те же побочные эффекты, что и нит­раты. Противопоказания для применения венозных вазодилататоров —

выраженная артериальная гипотензия, повышенное внутричерепное

давление, выраженная анемия, закрытоугольная форма глаукомы,

гиповолемия.

Лекарственное взаимодействие

Атропин вызывает сухость во рту и существенно снижает всасы­вание нитроглицерина. Алкоголь, трициклические антидепрессанты, вазодилататоры других групп усиливают гипотензивное действие нит­ратов. Эффективность нитратов ослабляют гистамин, ацетилхолин,

норадреналин.

При ИБС нитраты и молсидомин с успехом применяют в комп­лексной терапии с р-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов (верапамилом, дилтиаземом), так как при этом достигается устранение или уменьшение рефлекторной тахикардии, вызываемой венозными вазодилататорами, благодаря чему при назначении этих комбинаций отмечают потенцирование антиангинального действия. Однако применение таких комбинаций часто ограничено в связи с возможностью значительного снижения АД. Нецелесообразно соче­тание препаратов нифедипина коротого действия с венозными вазо­дилататорами в связи с высокой вероятностью чрезмерного сниже­ния АД и суммации способности вызывать развитие рефлекторной тахикардии. Эту комбинацию, однако, можно назначить при сопут­ствующей выраженной брадикардии, когда противопоказано назна­чение |3-адреноблокаторов, верапамила и дилтиазема.

БЛОКАТОРЫ МЕДЛЕННЫХ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

ЛС данной группы избирательно блокируют потенциалзависимые кальциевые каналы. Выделяют потенциалзависимые кальциевые каналы L-, Р-, N- и R-типов. Каналы L-типа (от long lasting — мед­ленные) локализованы на поверхности цитоплазматической мем­браны кардиомиоцитов, клеток синусового и АВ-узла проводящей

системы сердца, гладкой и скелетной мускулатуры. Каналы Т-типа (от transient — быстрые) расположены на поверхности цитоплазма­тической мембраны клеток фетального миокарда, клеток синусового узла, волокон Пуркинье, ГМК. Поступление Са²⁺ в клетку для обес­печения сокращения клеток миокарда, гладкой и скелетной муску­латуры регулируется внеклеточным (вход Са²⁺ из внеклеточного про­странства в цитозоль через потенциалзависисмые кальциевые каналы в основном L-типа) и внутриклеточным (высвобождение Са²⁺ из сар-коплазматического ретикулума) кальциевыми циклами.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Блокаторы медленных кальциевых каналов избирательно блоки­руют цитоплазматические потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа*. В результате снижается трансмембранный кальциевый ток в кардиомиоцитах, пейсмекерных клетках и ГМК и развиваются сле­дующие фармакологические эффекты.

• Уменьшение сократимости миокарда, ЧСС и скорости проведения в предсердно-желудочковом узле (отрицательные ино-, хроно-, дро-мо- и батмотропный эффекты).

• Расслабление ГМК сосудов (в том числе коронарных).

- Производные фенилалкиламина и бензотиазепина оказывают вы­
раженное влияние на сердце, поэтому их иногда называют кар-
диоселективными или брадикардическими. Их применяют так­
же в качестве антиаритмических средств.

- Производные дигидропиридина практически не влияют на по­
тенциалзависимые кальциевые каналы миокарда и проводящей

"Первый и пока единственный блокатор кальциевых каналов Т-типа — мибефрадил (позикор). В терапевтических дозах он преимущественно бло­кирует каналы Т-типа, расположенные в мембранах гладкомышечных кле­ток сосудистой стенки и клетках синусового и АВ-узла. Мибефрадил был Разрешён для лечения больных артериальной гипертензией и стенокардией напряжения. Однако, вызывая ингибирование изоферментов цитохрома Р450 ->А4 и 2D6, он нарушал метаболизм многих ЛС (например, амиодарона, цик­лоспорина, эритромицина, флекаинида, ловастатина, симвастатина, мекси-летина, пропафенона, хинидина, дигоксина, терфенадина), приводил к по-^вьішению концентраций этих препаратов до опасных уровней. Поэтому практическое использование препарата было приостановлено.

268 "О- Клиническая фармакология ♦ Часть II <>• Глава 12

системы сердца, а оказывают преимущественное действие на то­нус ГМК сосудов («вазоселективные» блокаторы медленных каль­циевых каналов). Сравнительная характеристика действия бло-каторов медленных кальциевых каналов на сердце и сосуды представлена в табл. 12-21.

Таблица 12-21. Сравнительная характеристика действия блокаторов медлен-

Примечание. «Т», «ТТ» — увеличение (усиление); «1», «ІІ» — уменьше­ние (ослабление); «+» — наличие эффекта; «+/-» — непостоянный эффект; «О» — отсутствие эффекта.

- Производное дигидропиридина II поколения нимодипин из­бирательно расширяет артерии головного мозга, препарат при­меняют при ишемическом и геморрагическом инсультах. Ди-фенилпиперазины (например, циннаризин) также обладает избирательностью в отношении мозговых артерий, эффективны для профилактики приступов мигрени, лечения и профилактики заболеваний с нарушением мозгового кровообращения. • Нефропротективное действие. Производные фенилалкиламина уве­личивают почечный кровоток у больных с нефропатией (например, при сахарном диабете или артериальной гипертензии) уменьшают протеинурию. Нефропротективное действие при артериальной ги­пертензии оказывает также амлодипин.

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ■$■ 269

• Влияние на углеводный обмен у больных сахарным диабетом. При применении производных дигидропиридина возможно развитие гипергликемии, а производные фенилалкиламина повышают толе­рантность к глюкозе, что предположительно связано с увеличением её поступления в гепатоциты и уменьшением секреции глюкогона.

• Гиполипидемическое действие. Производные фенилалкиламина уменьшают содержание ЛПНП и ЛПОНП и повышают концентра­цию ЛПВП (на 6-15%) в крови.

• Антиагрегантная активность, особенно выраженная у производных дигидропиридина и предположительно связанная с угнетением син­теза тромбоксана А₂ и стимуляцией образования в эндотелии про-стациклина и оксида азота, обладающих антиагрегантными и сосу­дорасширяющими свойствами.

• Антиатеросклеротическое действие (выявлено в эксперименталь­ных условиях).

Классификация блокаторов медленных кальциевых каналов

По химической структуре блокаторы медленных кальциевых ка­налов подразделяют на следующие группы.

• Производные фенилалкиламина (фенилалкиламины), или группа верапамила.

• Производные бензотиазепина (бензотиазепины), или группа дил-тиазема.

• Производные дигидропиридина (дигидропиридины), или группа нифедипина.

• Производные дифенилпиперазина (дифенилпиперазины), или груп­па циннаризина.

В свою очередь в зависимости от особенностей фармакокинетики каждая из перечисленных групп представлена препаратами трёх по­колений — I, II и III (табл. 12-22).

Представленная классификация основана на следующих прин­ципах.

• Химическая структура, определяющая особенности фармакологи­
ческих эффектов препаратов. Дигидропиридины оказывают более
выраженное влияние на ГМК сосудов и практически не влияют на
миокард и проводящую систему сердца, фенилалкиламины, напро­
тив, сильнее влияют на функции сердца, бензотиазепины занимают

270 -О- Клиническая фармакология •$■ Часть II ■♦- Глава 12

Таблица 12-22. Классификация блокаторов медленных кальциевых каналов L-типа (Toyoka Т., Nayler W.G., 1996, с дополнением)

	I поколение	II поколение
Группа	Па (пролон­гированные лекарствен­ные формы)	ИЬ (новые химические соединения)	III поколение
Дигидропири-дины	Нифедипин	Нифедипин (таблетки ретард) Фелодипин (таблетки ретард)	Фелодипин Исрадипин Нимодипин Нитрендипин	Амлодипин Лацидипин*
Бензотиазе-пины	Дилтиазем	Дилтиазем (таблетки ретард)	Клентиазем*
Фенилалкил-амины	Верапамил	Верапамил (таблетки ретард)	Галлопамил*
Дифенилпи-перазины*	Циннаризин*	—	—

Отсутствует в оригинальной классификации.

промежуточное положение между дигидропиридинами и фенилал-киламинами.

' Особенности фармококинетики. Препараты II поколения подраз­деляют на две подгруппы — Па и ИЬ. Подгруппа Па включает про­лонгированные лекарственные формы, ПЬ — препараты новой химической структуры. Препараты II поколения отличаются от пре­паратов I поколения более длительным Т (4-6 ч у препаратов I поколения и 12-24 ч у препаратов II поколения), более плавным нарастанием концентрации в плазме крови, более отсроченным на­чалом действия и временем развития максимального эффекта. По­этому они не вызывают многих побочных эффектов, свойственных препаратам I поколения (прежде всего связанных с рефлекторной активацией симпатической нервной системы), и их можно приме­нять 1-2 раза в сутки.

> Преимущественное воздействие на определённые артерии. Из про­изводных дигидропиридина II поколения нимодипин преимуше-

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ■♦■ 271

ственно действует на сосуды головного мозга, а фелодипин — на коронарные сосуды и периферические артерии. • В качестве прототипа препаратов III поколения авторы классифи­кации предлагают амлодипин, отличающийся высокой биодоступ­ностью (64%), незначительными различиями между максимальной и минимальной концентрациями в плазме крови и сверхдлитель­ным действием (более 24 ч).

Клиническое значение классификации состоит в том, что по при­надлежности лекарственного препарата к тому или иному поколению она позволяет предсказать его потенциальные преимущества и воз­можные недостатки, а также определить место новых препаратов сре­ди их химических аналогов (например, лацидипин следует отнести к III поколению).

фармакокинетика

Основные фармакокинетические параметры блокаторов медлен­ных кальциевых каналов представлены в табл. 12-23.

Фармакокинетические свойства большинства блокаторов медлен­ных кальциевых каналов сходны.

• Практически все блокаторы медленных кальциевых каналов прак­тически полностью всасываются из ЖКТ. Скорость всасывания за­висит от лекарственной формы. Так, нифедипин быстрее всасыва­ется из желатиновых капсул, чем из таблеток, покрытых оболочкой. Максимальная концентрация нифедипина в плазме крови после приёма его в таблетках достигается через 0,5-2 ч, в капсулах — че­рез 20-60 мин. При повышении рН желудочного содержимого вса­сывание препарата увеличивается.

• Невысокая биодоступность в связи с выраженным эффектом пер­вого прохождения через печень (особенно у верапамила, исра-дипина, фелодипина, нимодипина). Поэтому необходима особая осторожность при применении этих препаратов у больных с нару­шениями функций печени в связи с опасностью резкого усиления их действия. Нифедипин, амлодипин, нитрендипин обладают зна­чительно большей биодоступностью, так как подвержены менее вы­раженному эффекту первого прохождения через печень.

• Блокаторы медленных кальциевых каналов в значительной степени
связываются с белками плазмы крови, что необходимо учитывать при
назначении больным с гипопротеинемией. В этом случае возможно

272 ♦ Клиническая фармакология ■♦- Часть II -О" Глава 12

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -Ф- 273

значительное увеличение содержания свободной фракции препа­ратов в крови, а значит, возникает опасность появления побочных эффектов. Также необходимо осторожно назначать блокаторы мед­ленных кальциевых каналов с препаратами, которые обладают вы­соким сродством к белкам плазмы крови (лидокаин, диазепам дизопирамид, дигоксин, дигитоксин, непрямые антикоагулянты и др.), так как возможно конкурентное вытеснение этими препарата­ми блокаторов медленных кальциевых каналов из связи с белками плазмы крови, что приведёт к увеличению содержания их свобод­ной фракции, а значит, возникает опасность появления побочных эффектов.

. Время достижения Т_тах в плазме крови, позволяющее предсказать начало терапевтического действия лекарственного препарата, пос­ле приёма внутрь наименьшее у нифедипина (20-40 мин) и наи­большее у амлодипина (6-12 ч). В связи с быстрым развитием эффекта именно нифедипин служит препаратом выбора, когда на­пример, необходимо быстро снизить АД, не прибегая к парентераль­ному введению ЛС. C_ss амлодипина в плазме крови достигается че­рез 6-7 дней, а максимальный антигипертензивный эффект - лишь через 4-8 нед после начала фармакотерапии. Максимальный анти­гипертензивный эффект ретардных форм верапамила, дилтиазема и нифедипина также развивается после нескольких недель приёма поэтому дозу этих препаратов рекомендовано повышать не ранее чем через 2-4 нед непрерывной терапии. Среднетерапевтические концентрации верапамила и нифедипина в плазме крови составля­ют соответственно 25-100 и 15-100 нг/мл. Выраженность влияний блокаторов медленных кальциевых каналов на электрофизиологи­ческие и гемодинамические показатели находится в прямой зави­симости от их концентрации в плазме, относительно антиангиналь-ного эффекта подобной корреляции не обнаружено. При курсовом лечении, начиная с 4-10-го приёма очередной дозы верапамила Увеличиваются его концентрация в плазме крови и Т что связано с насыщением печёночных ферментов. Фармакокинетика нифеди­пина при длительном приёме не меняется. • Блокаторы медленных кальциевых каналов I поколения имеют ко­роткий Т_1/2 (4-6 ч) и небольшую длительность действия (6-8 ч) поэтому их назначают 3-4 раза в сутки. Т и длительность дей­ствия препаратов II поколения больше, в связи с чем их применяют 1-2 раза в сутки.

Дата добавления: 2015-07-25