Другие возможные показания

Производные дигидропиридина (нифедипин) эффективны при первичной и вторичной лёгочной гипертензии. Нифедипин и амло-дипин также применяют для профилактики спазмов периферических сосудов при синдроме Рейно. Верапамил показан для профилактики приступов головных болей при мигрени. Нимодипин, избирательно расширяющий артерии головного мозга, используют при лечении ишемического и геморрагического инсультов. Блокаторы медленных кальциевых каналов применяют и при функциональных заболевани­ях ЖКТ: нифедипин и дилтиазем — при диффузном спазме пищево­да, верапамил — при синдроме раздражённой толстой кишки (если в клинической картине преобладает диарея).

Режим дозирования блокаторов медленных кальциевых каналов приведён в табл. 12-25.

Таблица 12-25. Режим дозирования блокаторов медленных кальциевых ка­налов

МНН, путь введения	Сред­няя разовая доза, мг	Крат­ность, раз в сутки	Высшая суточ­ная доза, мг	Режим дозирова­ния при ХПН	Режим дозиро­вания при забо­леваниях печени	Режим дозиро­вания у пожилых
Верапамил Внутри­венный Обычные таблетки Таблетки ретард	5-Ю 40-80 120-240	3-4 2	480 480	Снижение дозы	Снижение дозы (су­точная до­за внутрь не более 120 мг)	Снижение дозы
Нифедипин Обычные таблетки Таблетки ретард	10-20 20-40	3-4 2	120 120	Не меня­ется	Снижение дозы	Снижение дозы

280 <> Клиническая фармакология •♦• Часть II ♦ Глава 12

Окончание табл. 12-25

Исрадипин Внутрь	2,5-5		10-20	Снижение дозы	Снижение дозы	Снижение дозы
Амлодипин Внутрь				Не меня­ется	Снижение дозы	Снижение дозы
Фелодипин Внутрь	5-Ю			Не меня­ется	Снижение дозы	Снижение дозы
Нитрендипин Внутрь	20-40	1-2		Не меня­ется	Снижение дозы	Снижение дозы
Дилтиазем Внутрь	30-120	3-4		Снижение дозы	Снижение дозы	Снижение дозы

Побочное действие и противопоказания

Сердечно-сосудистые побочные эффекты «кардиоселективных» и «вазоселективных» блокаторов медленных кальциевых каналов раз­личны.

• Сердечно-сосудистые побочные эффекты производных фенилал-
киламина, бензотиазепина и, особенно, дигидропиридинов I поко­
ления связаны с рефлекторной активацией симпатической нервной
системы на расширение сосудов.

—Тахикардия, ощущение прилива к лицу, покраснение кожи шеи и лица.

—Наджелудочковые аритмии, чаще всего мерцательная аритмия предсердий.

—Учащение и/или или возникновение приступов стенокардии у больных со стенокардией напряжения (дигидропиридины I по­коления).

—Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (осо­бенно дигидропиридины I поколения) и, как следствие, появле­ние отёков лодыжек, голеней, тыльной стороны кистей.

• Сердечно-сосудистые побочные эффекты производных фенилал-
киламина и бензотиазепина связаны с их отрицательными хроно-,
дромо- и инотропным эффектами.

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -О- 281

- Отрицательный хронотропный эффект проявляется брадикарди-ей, асистолией, особенно у больных с синдромом слабости сину­сового узла.

- Отрицательный батмотропный эффект проявляется нарушением проводимости вплоть до полной АВ-блокады. Угнетение АВ-про-водимости неблагоприятно при пароксизме антидромной тахи­кардии у больных с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта, так как препараты ускоряют антероградное проведение по дополни­тельным путям и таким образом увеличивают частоту сокраще­ний желудочков.

— Отрицательный инотропный эффект может привести к усугубле­нию симптомов сердечной недостаточности.

• Все блокаторы медленных кальциевых каналов могут вызвать чрез­
мерное снижение АД. Факторы риска развития артериальной гипо-
тензии — пожилой возраст, большая доза препарата, сублингваль-
ный приём, высокая температура в помещении, приём препарата
после физической нагрузки, сочетание с другими гипотензивными
препаратами, сопутствующая сердечная недостаточность.

Другие побочные эффекты, развивающиеся (редко) при примене­нии всех блокаторов медленных кальциевых каналов.

• Со стороны ЦНС — депрессия, сонливость, бессонница, повышен­ная усталость, парестезии.

• Со стороны ЖКТ — запор (чаще при применении верапамила), ди­арея, анорексия, сухость во рту, тошнота, рвота.

• Аллергические реакции.

• Толерантность (при длительном применении).

• Синдром отмены, который может возникнуть при резком прекра­щении приёма нифедипина и проявляющийся ухудшением состоя­ния больных ИБС (снижение толерантности к физической нагрузке, появление приступов стенокардии в покое). Поэтому при отмене нифедипина его дозу следует снижать постепенно в течение 3-5 дней. Препараты длительного действия синдрома отмены не вызывают.

Относительные и абсолютные противопоказания к назначению блокаторов медленных кальциевых каналов приведены в табл. 12-26.

Лекарственное взаимодействие

Сложные фармакокинетические и фармакодинамические взаимо­действия между блокаторами медленных кальциевых каналов и дру­гими ЛС представлены в Приложении, табл. 2.

282 <0" Клиническая фармакология -Ф- Часть II -О- Глава 12

Таблица 12-26. Противопоказания к назначению блокаторов медленных кальциевых каналов

Противо­показания	Фенилалкиламины и бензотиазепины	Дигидропиридины
Абсолютные	Синдром слабости синусового узла АВ-блокады II и III степеней Выраженная дисфункция левого желудочка Кардиогенный шок Артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст.) Синдром Вольфа—Паркинсо-на-Уайта с антероградным проведением по дополни­тельным путям (во время та-хиаритмии)	Тяжёлый аортальный стеноз Обструктивная форма гипер­трофической кардиомиопа-тии Кардиогенный шок Артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст.)
Относитель­ные	Дигиталисная интоксикация Комбинация с р-адреноблока- торами Комбинация с празозином, нитратами, хинидином Выраженная синусовая бради- кардия (ЧСС менее 50 в мин) Тяжёлый запор	Выраженная дисфункция ле­вого желудочка Нестабильная стенокардия Острый инфаркт миокарда Комбинация с празозином, нитратами, хинидином

ВАЗОДИЛАТАТОРЫ СМЕШАННОГО ДЕЙСТВИЯ (НИТРОПРУССИД НАТРИЯ)

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Нитропруссид натрия — активный вазодилататор короткого дей­ствия, расслабляет ГМК артерий и вен. Эффект связан со повыше­нием содержания в ГМК сосудов цГМФ. Расширяя артериальные и венозные сосуды, нитропруссид натрия снижает ОПСС и уменьшает венозный возврат к сердцу. Вследствие снижения исходно повышен­ного ОПСС препарат уменьшает постнагрузку, повышает эффектив-

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ♦ 283 ность работы левого желудочка, увеличивает сердечный выброс. Умень­шение ОПСС приводит также к снижению АД. Расширяя перифери­ческие вены, препарат уменьшает преднагрузку на сердце, что вызы­вает улучшение внутрисердечной гемодинамики, снижение давления в малом круге кровообращения. Применение нитропруссида натрия может сопровождаться развитием рефлекторной тахикардии. У боль­ных с артериальной гипертензией препарат не вызывает изменений почечного кровотока и клубочковой фильтрации, секреция ренина увеличивается. При недостаточности кровообращения показатели почечной гемодинамики улучшаются примущественно вследствие улучшения центральной гемодинамики. В связи с увеличением сер­дечного выброса и снижением давления в области устья полых вен у больных с застойной сердечной недостаточностью тахикардии не возникает, а в некоторых случаях даже появляется брадикардия.

фарма коки нетика

Нитропруссид натрия метаболизируется ферментами эритроци­тов с высвобождением цианидов, превращающихся в тиоцианат при участии ронидазы печени. Т_|/2 тиоцианата равен 84-156 ч, по­этому при повторных инфузиях возможно его накопление, особенно при нарушениях функций почек. Тиоционат вызывает метаболичес­кий ацидоз.

Нитропруссид натрия начинает действовать через 0,5-1 мин, мак­симальный эффект возникает через 5 мин после начала внутривен­ного капельного вливания; действие прекращается через 5-10 мин после окончания инфузии.

Показания и режим дозирования

Нитропруссид натрия применяют для купирования тяжёлых ги­пертонических кризов и для достижения управляемой гипотензии во время хирургических вмешательств. Нитропруссид натрия вводят в/в капельно в 5% растворе декстрозы (обычно 50 мг препарата ра­створяют в 250-500 мл растворителя). При гипертонических кризах препарат начинают вводить со скоростью 0,25-0,5 мкг/кг/мин. Ги­потензивный эффект проявляется в первые 30-60 с введения. При необходимости дозу увеличивают до 8 мкг/кг/мин так, чтобы систо­лическое АД не было ниже 90-100 мм рт.ст. Непрерывное введение препарата можно проводить в течение 12—24 ч.

284 -Ф- Клиническая фармакология ■♦• Часть II ♦ Глава 12

Побочное действие и противопоказания

Побочные действия при применении нитропруссида натрия свя­заны с накоплением цианидов или выраженным снижением АД и, следовательно, зависят от скорости введения препарата. Признаки отравления тиоцианатом — слабость, дезориентация, судороги. При резком снижении АД появляются холодный пот, мышечные подёр­гивания, тошнота, рвота, сердцебиение, тревога, спутанность созна­ния и сонливость.

Нитропруссид натрия противопоказан при гипертиреоидизме, тя­жёлых нарушениях функций почек и печени.

Лекарственное взаимодействие

Ганглиоблокаторы и средства для наркоза потенцируют гипотен­зивный эффект нитропруссида натрия. При комбинации с метилдо-пой возникают повышение АД и брадикардия. Брадикардия отмеча­ется также при сочетании нитропруссида натрия с дигоксином. С особой осторожностью следует назначать препарат больным, полу­чающим антикоагулянты.

АРТЕРИАЛЬНЫЕ ВАЗОДИЛАТАТОРЫ

К артериальным вазодилататорам относят миноксидил, никоран-дил и гидралазин.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Сосудорасширяющее действие миноксидила и никорандила* обус­ловлено активацией калиевых каналов мембран ГМК артериол, что приводит к гиперполяризации и уменьшению поступления в клетки

* У никорандила обнаружена способность улучшать адаптацию миокарда к повторным эпизодам ишемии. Этот эффект предположительно связан с ак­тивацией АТФ-зависимых калиевых каналов кардиомиоцитов. Показана эф­фективность никорандила при инфаркте миокарда, нестабильной стенокар­дии, изучается возможность его применения у больных хронической сердеч­ной недостаточностью. Препарат находится в процессе регистрации в России.

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ♦ 285

Са²⁺. На тонус венозных сосудов препарат практически не влияет. При лечении миноксидилом и никорандилом, как и при назначении дру­гих артериальных вазодилататоров, происходят рефлекторное увели­чение ЧСС, усиление сократимости миокарда, возрастание ударного и минутного объёмов сердца. Рефлекторно происходит активация системы ренин-ангиотензин-альдостерон, что обусловливает задер­жку жидкости и Na⁺ в организме. Кроме того, миноксидил обладает и прямым антидиуретическим действием, увеличивая реабсорбцию Na⁺ в почечных канальцах. При местном применении миноксидил оказывает стимулирующее действие на рост волос при андрогенза-висимом облысении.

Гидралазин вызывает длительное расслабление артериол и сниже­ние ОПСС вследствие угнетения ферментов, участвующих в транс­порте и депонировании АТФ. Он также влияет на углеводный обмен, уменьшает потребление кислорода в ГМК артериол, взаимодейству­ет с актиномиозином сосудов и снижает реактивность сосудов. Вслед­ствие снижения ОПСС повышаются ударный объём сердца и ЧСС. Улучшается кровоснабжение мозга и почек, в меньшей степени рас­ширяются сосуды кожи и мышц. Компенсаторные реакции на вазо-дилатацию, опосредованные симпатической нервной системой, ог­раничивают эффективность препарата, а также могут ухудшить состояние больных с некоторыми сопутствующими заболеваниями, например стенокардией.

Фармакокинетика

Миноксидил хорошо всасывается из ЖКТ (95%). Гидралазин бы­стро и хорошо всасывается при приёме внутрь, но в результате эф­фекта первого прохождения его биодоступность равна 25-55%. Ми­ноксидил практически не связывается с белками плазмы, гидралазин связывается на 85%. Пиковая концентрация миноксидила достига­ется в течение 30-60 мин, Т_1/2 составляет примерно 4 ч, но его эф­фект сохраняется в течение 24-48 ч вследствие накопления в орга­низме его активных метаболитов. Действие препарата начинается через 30 мин, гипотензивный эффект наиболее выражен через 2-3 ч и длится до 75 ч. (При местном применении миноксидила для усиле­ние роста волос эффект разивается через 4 мес лечения.) Около 80% миноксидила выводится путём почечной экскреции (из них в неиз­менённом виде около 10%, остальное — в виде глюкуронидов и дру­гих метаболитов), поэтому при нарушении выделительной функции

286 -♦■ Клиническая фармакология -0> Часть II ■♦- Глава 12

почек не происходит кумуляции препарата в организме. Пик концен­трации гидралазина в плазме крови отмечается через 3-5 ч, Т ра­вен 1-4 ч. 75-80% дозы гидралазина выводится почками, 15-25% — ЖКТ. Параметры фармакокинетики и биологическая активность гид­ралазина во многом зависят от индивидуальной скорости ацетили-рования. При приёме внутрь действие гидралазина начинается через 20-30 мин, достигает максимума через 1-2 ч и продолжается 3-8 ч.

Показания

Длительной терапии артериальной гипертензии и сердечной не­достаточности препараты этой группы не применяют, что связано с большим количеством побочных эффектов и вызываемой ими акти­вацией симпатической нервной системы. Гидралазин может быть эффективен при эклампсии. В небольшой дозе он входит в состав некоторых комбинированных антигипертензивных препаратов (на­пример, адельфан-эзидрекса, трирезида К), однако ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов более эффективны и безопасны.

Миноксдил применяют внутрь при тяжёлых формах артериальной гипертензии, особенно резистентных к комбинированной терапии гипотензивными средствами, наружно — при андрогензависимом облысении.

Побочное действие и противопоказания

Миноксидил вызывает тахикардию, задержку жидкости в организ­ме, усугубление застойной сердечной недостаточности, головную боль, насморк, гиперемию кожных покровов. Кроме того, при его применении возможны инверсия зубца Г на ЭКГ, увеличение содер­жания креатинина в крови больных с ХПН, развитие диспептичес-ких явлений. После отмены препарата побочные реакции исчезают. У больных стенокардией возможно учащение приступов. Минокси­дил может вызывать гипертрихоз.

Гидралазин вызывает рефлекторную тахикардию, сердцебиение (особенно в начале лечения), пульсирующую головную боль, отёки. Возможны также приступы стенокардии, аритмии, потеря аппетита, тошнота, рвота, лимфаденопатии. При использовании гидралазина в больших дозах (200—400 мг), особенно у пациентов с медленным ацетилированием препарата, может развиться волчаночноподобный синдром. При длительном лечении возможно развитие резистентно-

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -0- 287

сти к гидралазину. В связи с возможностью развития синдрома отме­ны гидралазин отменяют постепенно.

Миноксидил противопоказан при феохромоцитоме, митральном стенозе, вторичной лёгочной гипертензии, беременности, лактации, остром нарушении мозгового кровообращения, в остром периоде инфаркта миокарда. С осторожностью его назначают (в том числе наружно) больным с выраженным атеросклерозом сосудов головно­го мозга, сердца, ХПН, застойной недостаточностью, ИБС, сахарным диабетом, больным пожилого возраста.

Гидралазин противопоказан при язвенной болезни желудка, пе­риферической невропатии, СКВ. С осторожностью следует его при­менять у больных стенокардией.

Лекарственное взаимодействие

Гипотензивное действие гидралазина усиливается при сочетании с диуретиками, (3-адреноблокаторами и резерпином. (З-Адреноблока-торы уменьшают вызываемую препаратом рефлекторную тахикардию.

Дата добавления: 2015-07-25