Антигистаминные средства 1 страница

Известно, что стимуляция гистаминовых Н,-рецепторов приводит к повышению тонуса ГМК и проницаемости сосудистой стенки, по­явлению зуда, замедлению АВ-проводимости, бронхоспазму, тахикар­дии и т.д. Локализация рецепторов в организме человека и эффекты их стимуляции представлены в табл. 19-1.

Таблица 19-1. Локализация гистаминовых Н,-рецепторов и эффекты их стимуляции

Локализация рецептора

Опосредуемый гистамином эффект

Сердце

Положительный инотропный эффект, ухудшение предсердно-желудочковой проводимости, тахикар­дия, увеличение коронарного кровотока

цнс

Седативный эффект, повышение АД, рвота централь­ного происхождения

Гипофиз

Повышение секреции вазопрессина, АКТГ, ЛГ

Крупные артерии

Мелкие артерии Бронхи

Повышение тонуса

Снижение тонуса

Сужение (сокращение ГМК)

Желудок (ГМК)

Сокращение

Мочевой пузырь

Сокращение

Подвздошная кишка Поджелудочная железа

Сокращение

Повышение секреции панкреатического полипеп­
тида:

Гистамину принадлежит ведущая роль в проявлении атопическо-го синдрома. При IgE-опосредуемых аллергических реакциях проис­ходит выброс гистамина из тучных клеток. В результате развиваются следующие основные эффекты.

• В крупных сосудах, кишечнике и бронхах (особенно бронхиолах) активация гистаминовых Hj-рецепторов приводит к сокращению

Антигистаминные средства -0- 399

ГМК. Кроме того, в дыхательных путях увеличивается секреция сли­зи и развивается отёк. Больные бронхиальной астмой в 100 раз чувствительнее к гистамину, чем здоровые лица (гистаминовый про­вокационный тест).

• В эндотелии мелких сосудов возбуждение гистаминовых Н,-рецеп­
торов приводит к вазодилатации.

Классификация

Существует несколько классификаций антигистаминных препа­ратов (блокаторов гистаминовых Н,-рецепторов).

• По одной из наиболее рапространённых классификаций антигис­
таминные препараты подразделяют на препараты I (дифенгидрамин,
прометазин, клемастин, хлоропирамин, хифенадин, мебгидролин,
бикарфен) и II (цетиризин, лоратадин, эбастин, ципрогептадин,
азеластин, акривастин, мебгидролин, диметинден) поколений. Пре­
параты I поколения называют также седативными (по основному
побочному эффекту) в отличие от неседативных препаратов II по­
коления. В настоящее время выделяют и III поколение препаратов
(фексофенадин, дезлоратадин) — принципиально новые средства,
являющиеся активными метаболитами, обладающие высокой ан-
тигистаминной активностью, не оказывающие седативного и харак­
терного для препаратов II поколения кардиотоксического действия.

• По химическому строению антигистаминные препараты подразделя­
ют на этаноламины, этилендиамины, алкиламины, производные аль-
факарболина, хинуклидина, фенотиазина, пиперазина и пиперидина.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Большинство антигистаминных препаратов обладает рядом спе­цифических фармакологических свойств, характеризующих их как отдельную группу, — противозудным, противоотёчным, антиспасти­ческим, антихолинергическим, антисеротониновым, седативным и Местноанестезирующим; препараты также препятствуют развитию бронхоспазма, вызванного гистамином.

Сравнительная антигистаминная активность препаратов приведе­на в табл. 19-2.

400 *v> Клиническая фармакология ♦ Часть II -v- Глава 19

Антигистаминные средства ♦ 401

Таблица 19-2. Сравнительная эффективность антигистаминных препаратов по степени блокады гистаминовых Hj-рецепторов

мнн	Степень блокады гистаминовых ^-рецепторов
Дифенгидрамин	+
Прометазин	++
Хлоропирамин	+++
Клемастин, хифенадин	++++
Цетиризин, лоратадин	+++++
Акривастин, эбастин	++++++

Сродство к рецепторам гистамина у антигистаминных препаратов ниже, чем у самого медиатора, поэтому они не вытесняют гистамин, связанный с рецептором, а блокируют лишь несвязанные или осво­бождаемые рецепторы. Соответственно блокаторы гистаминовых ^-рецепторов наиболее эффективны для предупреждения аллерги­ческих реакций немедленного типа, а при развившейся реакции пре­дупреждают выброс новых порций гистамина. Связывание препара­тов с рецепторами обратимое, а количество блокируемых рецепторов прямо пропорционально концентрации препарата в области рецеп­торов. Препараты этой группы следует назначать для профилактики аллергических реакций реагинового типа (они предотвращают реак­цию ГМК бронхов на гистамин, предотвращают опосредованное ги-стамином расширение мелких сосудов с увеличением их проницае­мости, уменьшают зуд), а их приём при развившейся аллергической реакции менее эффективен.

Фа рма коки нетика

Имеются принципиальные различия в фармакокинетике препа­ратов I и II поколений.

Большинство антигистаминных препаратов I поколения хорошо всасывается из ЖКТ; их действие начинается в среднем через 30 мин, максимальная выраженность эффекта развивается через 1-2 ч; дли­тельность действия 4-12 ч. Препараты хорошо проникают через ге-матоэнцефалический и плацентарный барьеры, в молоко матери. Проникновение антигистаминных препаратов I поколения через ГЭБ приводит к выраженному седативному действию, что в ряде случаев выступает в качестве существенного недостатка и ограничивает их

применение. Большинство антигистаминных препаратов метабо-лизируется в печени (70-90% дозы). Метаболиты выделяются в те­чение 24 ч.

Антигистаминные препараты II поколения отличаются значитель­но меньшей липофильностью и поэтому не проникают через ГЭБ и не вызывают седативного эффекта.

Молекулы дифенгидрамина ионизируются при физиологических значениях рН и активно неспецифично взаимодействуют с сыворо­точным альбумином. Препарат взаимодействует с гистаминовыми рецепторами в различных тканях, поэтому вызывает выраженные побочные эффекты. В плазме крови пик концентрации препарата, определяемый через 4 ч после приёма препарата в дозе 50 мг, равен 75-90 нг/л. Т_]/2 составляет 7 ч.

Пик концентрации клемастина достигается через 3-5 ч после од­нократного перорального приёма в дозе 2 мг. Т равен 4-6 ч.

Максимальная концентрация цетиризина в крови (0,3 мкг/мл) достигается через 30-60 мин после его приёма в дозе 10 мг. Препарат прочно связывается белками плазмы крови. Почечный клиренс пре­парата равен 30 мг/мин, Т_|/2 составляет около 9 ч.

Пик концентрации акривастина в плазме крови достигается через 1,4-2 ч после приёма. Приблизительно 65% дозы в неизменённом виде выделяется почками. Т_|/2 равен 1,5-1,7 ч.

Лоратадин хорошо всасывается из ЖКТ и уже через 15 мин его можно определить в плазме крови. Пища не оказывает влияния на его всасывание. Т_1/2 составляет 24 ч.

Препараты I поколения

Препараты этой группы имеют следующие особенности действия. • Седативное действие. Большинство препаратов I поколения легко растворяется в липидах, хорошо проникает через ГЭБ и связывает­ся с гистаминовыми Н_грецепторами головного мозга. Седативный эффект предположительно связан также с блокадой центральных серотониновых и м-холинорецепторов. Седативное действие варь­ирует от умеренного до сильного и потенцируется алкоголем и пси­хотропными средствами. Ряд препаратов этой группы (например, доксиламин) применяют как снотворные. Иногда при приёме пре­паратов развивается психомоторное возбуждение (чаще при при­менении средних терапевтических доз у детей и токсических у взрос-

402 4> Клиническая фармакология <S> Часть II -О- Глава

лых). В связи с седативним эффектом приём препаратов противо­показан при выполнении работ, требующих внимания. Все препа­раты I поколения потенцируют действие седативных и снотворных ЛС, наркотических и ненаркотических анальгетиков, ингибиторов МАО и алкоголя.

• Анксиолитическое действие (у гидроксизина) преположительно связано с угнетением подкорковых отделов головного мозга.

• Атропиноподобное действие, связанное с блокадой м-холинорецеп-торов, наиболее характерно для этаноламинов и этилендиаминов. При приёме препаратов развиваются сухость во рту, нарушение мо­чеиспускания, запоры, тахикардия и нарушение зрения. При неал­лергическом рините это действие повышает эффективность препа­ратов. Однако вследствие повышения вязкости мокроты препараты могут усилить бронхообструкцию, что опасно при бронхиальной астме. Вследствие блокады м-холинорецепторов возможно разви­тие приступов глаукомы и острой задержки мочи при аденоме пред­стательной железы.

• Противорвотное и противоукачивающее действия предположи­тельно также связаны с центральной м-холиноблокирующей ак­тивностью. Дифенгидрамин, прометазин, меклозин применяют для предотвращения синдрома укачивания, при болезни Меньера.

• Противопаркинсоническая активность (у отдельных препаратов) также связана с блокадой центральных м-холинорецепторов.

• Противокашлевое действие наиболее характерно для дифенгидра-мина, связано с прямым угнетением кашлевого центра продолгова­того мозга.

• Антисеротониновое действие наиболее выражено у ципрогептади-на, поэтому препарат применяют при мигрени.

• а -Адреноблокирующая активность, приводящая к расширению сосудов и преходящему снижению АД, особенно характерна для пре­паратов фенотиазинового ряда.

• Местноанестезирующее действие (у большинства препратов). У дифенгидрамина и прометазина эта активность сильнее, чем у про-каина.

• Толерантность. Ослабление эффекта при длительном приёме обус­ловливает необходимость чередования разных препаратов каждые 2-3 нед.

Антигистаминные средства •> 403

фармакодинамика

Антигистаминные препараты I поколения не влияют на синтез гистамина, в больших дозах могут вызвать дегрануляцию тучных кле­ток и выброс гистамина. Они также оказывают прямое бронхорасши-ряющее действие. Основной их эффект — предупреждение выброса гистамина из тучных клеток и базофилов, поэтому их применяют про­филактически перед предполагаемым контактом пациента с аллерге­ном. В терапевтических дозах эти ЛС существенно не влияют на ССС, при быстром внутривенном введении могут вызвать снижение АД.

Препараты назначают в первую очередь для профилактики и ле­чения аллергических ринита (эффективны у 80% больных), конъюн­ктивита, зуда и крапивницы, дерматитов, ангионевротического отё­ка, некоторых типов экземы, анафилактического шока, при отёках, вызванных переохлаждением. Их применяют в сочетании с адрено-стимуляторами при аллергической ринорее. Производные пиперазина и фенотиазина применяют для предупреждения тошноты, рвоты и го­ловокружения, вызываемых резкими движениями, при болезни Ме­ньера, в постнаркозном периоде утренней рвоты у беременных и при лучевой болезни. В связи с противозудным, местноанестезирующим и аналгезирующим действиями препараты применяют также местно.

Не рекомендован длительный приём антигистаминных препара­тов I поколения в связи с возможным развитием гиперчувствитель­ности и фотосенсибилизирующим действием.

Побочные эффекты и противопоказания

Побочные эффекты см. табл. 19-3.

Таблица 19-3. Побочные эффекты антигистаминных препаратов I поко­ления

Побочные эффекты	Возможный механизм развития
От седативного до снотворного действия	Угнетение ЦНС
Гипертермия, судороги	Возбуждение ЦНС
Нарушение зрения и мочеиспускания, сухость слизистых оболочек, сгущение мокроты	м-Холиноблокирующее действие
Тошнота, рвота	Антиадренергическое действие
Диарея, запоры	Антисеротониновое действие

404 ♦■ Клиническая фармакология -0- Часть II •♦■ Глава 19

Антигистаминные средства ♦ 405

При приёме больших доз препаратов этой группы возможно воз­никновение возбуждения и судорог (особенно у детей). При разви­тии этих осложнений барбитураты противопоказаны.

Лекарственное взаимодействие

Препараты потенцируют эффекты наркотических анальгетиков, этанола, снотворных средств, транквилизаторов, у детей могут уси­лить действие стимуляторов ЦНС. При длительном применении они могут снизить эффективность ЛС, метаболизируемых в печени, на­пример глюкокортикоидов, антикоагулянтов, фенилбутазона. Анти-гистаминные препараты при сочетании с антихолинергическими средствами могут резко усилить эффекты последних. Ингибиторы МАО усиливают эффект антигистаминных ЛС. Некоторые препара­ты I поколения потенцируют действие эпинефрина и норэпинефри-на на ССС.

Препараты II и III поколений

Препараты этих групп имеют следующие особенности действия.

• Высокая специфичность и сродство к гистаминовым ^-рецеп­торам при отсутствии влияния на серотониновые и м-холиноре-цепторы.

• Быстрое начало клинического эффекта (через 30-60 мин) и дли­тельное действие (24-48 ч). Препараты в значительной степени свя­зываются с белками плазмы крови, кумулируются (возможна куму­ляция ЛС и/или метаболита) и медленно выводятся из организма.

• Практически отсутствие седативного действия (при приёме пре­паратов в терапевтических дозах). Умеренная сонливость, развива­ющаяся в некоторых случаях, редко служит причиной отмены пре­парата.

• Толерантность при длительном применении не развивается.

• Вызывают блокаду калиевых каналов клеток проводящей системы сердца, что приводит к удлинению интервала Q—T и нарушению ритма сердца (желудочковая тахикардия «пируэт»). Риск развития этого побочного эффекта увеличивается при сочетании антигиста­минных средств и ингибиторов изофермента цитохрома Р450 ЗА4 (см. Приложение, табл. 1), например противогрибковых ЛС (кето-

коназол и итраконазол), макролидов (эритромицин, кларитроми-цин, но не азитромицин, так как последний не угнетает изофер-мент), антидепрессантов (флуоксетин, сертралин и пароксетин), при употреблении грейпфрутового сока, а также у больных с выра­женными нарушениями функций печени. В табл. 19-4 представлена сравнительная характеристика антиги­стаминных препаратов II поколения.

Таблица 19-4. Сравнительная характеристика антигистаминных препаратов II поколения

Показатель	Фексо-фенадин	Лората-дин	Цетири-зин	Эбастин
Длительность действия, ч
Время наступления эффекта, ч		0,5
Количество приёмов в день
Седативное действие	Нет	Нет	Редко	Нет
Усиление действия алкоголя	Нет	Нет	Да	Нет
Удлинение Q—Tпри сочетании с ингибиторами изофермента ЗА4	Нет	Нет	Нет	Да
Увеличение массы тела	Нет	Нет	Нет	Нет
Применение у детей	Старше 12 лет	Старше 2 лет	Старше 2 лет	Старше 12 лет
Применение у беременных	Воз­можно	Воз­можно	Не реко­мендо­вано	Нельзя
Необходимость снижения дозы у пожилых людей	Нет	Нет	Нет	Нет
Необходимость снижения дозы при почечной недостаточности	Да	Нет	Да	Да
Необходимость снижения дозы при нарушении функций печени	Нет	Нет	Нет	Противо­показан

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ

ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

Антацидные средства

Антацидные (anti — против, acidum — кислота) средства — ЛС, снижающие кислотность желудочного содержимого путём нейтрали­зации соляной кислоты. Согласно выражению Б.Е. Вотчала, «щёло­чи подметают желудок».

Применяют следующие антацидные препараты: алгелдрат + маг­ния гидроксид, алюминия фосфат, кальция карбонат + магния кар­бонат, сималдрат, гидроталцит и др. Ранее в качестве антацидов ши­роко использовали натрия гидрокарбонат и кальция карбонат.

К антацидам предъявляют следующие требования:

• быстрое развитие эффекта для купирования боли, изжоги, дис­комфорта в области желудка, спазма привратника, нормализации моторики желудка и прекращения поступления соляной кислоты в начальные отделы двенадцатиперстной кишки;

• большая кислотная (буферная) ёмкость;

• способность поддерживать рН желудочного содержимого на зна­чениях 4,0-5,0 (концентрация Н⁺ при этом снижается на 2-3 поряд­ка, что достаточно для существенного подавления протеолитической активности желудочного сока);

• безопасность;

• экономическая доступность;

• хорошие органолептические свойства.

Эффективность антацидных препаратов оценивают по количеству миллиэквивалентов соляной кислоты, нейтрализуемых «стандартной» дозой препарата. Обычно это 1 г твёрдой и 5 мл жидкой лекарствен­ной формы, способной поддерживать содержимое желудка при рН 3,5-5 в течение 15-30 мин. Следует учитывать, что высокие значе­ния кислотности желудочного сока сами по себе не служат показа­нием к применению антацидных средств. При их выборе необходи­мо учитывать, что большинство антацидов не влияет на количество и кислотность выделяемого желудочного сока.

Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях... •♦■ 407

Различают системные (всасываются в ЖКТ) и несистемные (не всасываются в ЖКТ) антацидные ЛС. Антацидные препараты под­разделяют также на анионные (натрия гидрокарбонат, кальция кар­бонат) и катионные (гели гидроксидов алюминия и магния). Кроме того, выделяют антациды нейтрализующие и нейтрализующе-обво-лакивающе-адсорбирующие (например, алгелдрат, алгелдрат + маг­ния гидроксид, алюминия фосфат).

Системные антацидные средства

К этой группе относят натрия гидрокарбонат и натрия цитрат. Препараты быстро вступают в реакцию и нейтрализуют соляную кис­лоту желудка, что приводит к уменьшению активности пепсина и ус­транению прямого раздражающего действия на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки. Они хорошо растворимы в воде, быстро всасываются и при частом применении приводят к раз­витию некомпенсированного метаболического алкалоза, особенно быстро развивающегося при нарушении выделительной функции почек. Повышенная экскреция бикарбоната натрия приводит к още­лачиванию мочи, что может способствовать развитию фосфатного нефролитиаза. В связи с системным действием натрия гидрокарбо­нат в качестве антацидного средства применяют только для экстрен­ного купирования изжоги.

Несистемные антацидные средства

Эта группа включает кальция карбонат, магния оксид, магния кар­бонат, алгелдрат, кальция фосфат и др.

Препараты этой группы нерастворимы в воде, в незначительной степени всасываются из ЖКТ и не вызывают изменений КЩС. Эф­фекты несистемных антацидных средств развиваются медленнее, чем системных, однако они продолжаются дольше. Действие пре­паратов длится от 40 мин до 3-4 ч, поэтому при гастритах или яз­венной болезни желудка их назначают не менее 6 раз в сутки через 1-1,5 ч после еды или перед появлением «голодных» болей. Для оп­тимального назначения антацидного препарата следует учитывать, что 1 г алюминия гидрохлорида снижает кислотность 250 мл 0,1 н раствора НС1 до значений рН=4,0, 1 г магния оксида — 432 мл 0,1 н раствора НС1 до рН=3,5, 1 г натрия гидрокарбоната — 400 мл 0,1 н

408 ♦ Клиническая фармакология -О- Часть II ■♦• Глава 20

раствора НС1 до рН=5—6, 1 г магния карбоната — 200 мл 0,1 н раство­ра НС1 до рН=4-5.

Гель гидроокиси алюминия, как и другие гели, обладает вяжущи­ми, адсорбирующими и смягчающими свойствами, образует защит­ное покрытие на язвенной поверхности, может адсорбировать по­вреждающие субстанции (например, токсины, газы, бактерии). Важное свойство антацидов, содержащих алюминий, — способность адсорбировать жёлчные соли, попадающие в просвет желудка путём рефлюкса из двенадцатиперстной кишки.

Антацидная активность препаратов представлена в табл. 20-1.

Таблица 20-1. Сравнительная антацидная активность лекарственных средств

Ингредиенты в 5 мл	Антикислот­ная актив­ность*	Содержание натрия, мг
Алюминия карбонат эквивалентен 400 мг алюминия гидрохлорида		2,9
225 мг алюминия гидрохлорида	—	—
200 мг магния гидрохлорида		1,4
500 мг алюминия гидрохлорида	—	—
300 мг магния гидрохлорида	27,2	0,8
400 мг алюминия гидрохлорида	—	—
400 мг магния гидрохлорида	—	—
40 мг циметинона	24,5	1,14
225 мг алюминия гидрохлорида	—	—
200 мг магния гидрохлорида	—	—
250 мг кальция карбоната	18,5	1,2
500 мг кальция карбоната		0,0005
320 мг алюминия гидрохлорида		Менее 2,3
600 мг алюминия гидрохлорида с симетиконом		Менее 2,5

*Антикислотную активность Л С измеряют в его количестве (г), необходи­мом для нейтрализации 50 ммоль ионов водорода.

Показания

Лечение и профилактика обострений язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, лечение пептических язв пищевода, рефлюкс-эзофагитов, гастритов с повышенной желудочной секреци-

Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях... -0* 409

ей. симптоматических язв (желудка, двенадцатиперстной кишки и других отделов ЖКТ); профилактика желудочно-кишечных кровоте­чений при длительном лечении, например, НПВС, глюкокортикои-дами; устранение синдромов гипертонуса привратника при резком повышении желудочной секреции, профилактика стрессорных язв при интенсивной терапии.

Побочные эффекты и противопоказания

Препараты кальция и алюминия вызывают запор, соли магния могут оказать послабляющее действие. При приёме кальция карбо­ната может развиться гиперкальциемия. При приёме больших доз антацидов и высоком содержании кальция в пище возможно разви­тие «молочно-щелочного синдрома» (сочетание гиперкальциемии и почечной недостаточности с признаками алкалоза), проявляющего­ся слабостью, тошнотой, рвотой, головной болью, увеличением со­держания в сыворотке крови кальция, креатинина. В острой форме этот синдром может развиться через неделю после лечения раство­римыми антацидными препаратами. Многие антацидные препара­ты содержат ионы натрия и при сердечной или почечной недоста­точности могут вызвать появление отёков. При приёме препаратов, содержащих алюминий, возможно развитие энцефалопатии. Алю­миния гидроокись (но не алюминия фосфат) может связывать в кишечнике ионы фтора, что служит одним из факторов развития ос-теопороза.

Антациды противопоказаны при выраженных нарушениях функ­ций почек, повышенной чувствительности к компонентам препарата.

Лекарственное взаимодействие

Антацидные средства улучшают всасывание в желудке слабых ос­нований (например, пропранолола, триметоприма, хлорпромазина) и ухудшают — слабых кислот (например, сульфаниламидов, бар­битуратов). Антацидные средства замедляют также всасывание пре­паратов железа, НПВС, блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов, (3-адреноблокаторов, тетрациклина, изониазида, фенитоина, фтор-содержащих ЛС. Ощелачивание мочи может привести к уменьше­нию активности некоторых антибиотиков в мочевыводящих путях (см. также главу «Взаимодействие лекарственных средств» и Прило­жение, табл. 2).

410 <> Клиническая фармакология -0* Часть II •♦• Глава 20

Ингибиторы протонного насоса

Каталитическая субъединица протонного насоса Н⁺,К⁺-АТФаза участвует в заключительной стадии секреции соляной кислоты в па­риетальных клетках желудка.

Ингибиторы протонного насоса (например, омепразол, лансоп-разол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол) специфически угне­тают этот фермент. Большинство препаратов является пролекарства-ми, приобретающими фармакологическую активность в париетальной клетке. Эти ЛС — слабые основания, накапливаются во внутрикле­точных канальцах париетальных клеток, связывают Н⁺ и претерпе­вают значительные внутримолекулярные перестройки, превращаясь в конечном итоге в собственно ингибитор, необратимо взаимодей­ствующий с SH-группами белка на апикальной мембране клетки. При связывании двух молекул ингибитора с одной молекулой Н⁺,К⁺-АТФазы образуется необратимый «блок» и секреция кислоты вос­станавливается лишь после поступления в клетку новых молекул фер­мента. Лансопразол в отличие от омепразола блокирует фермент обратимо, активность Н⁺,К⁺-АТФазы может быть восстановлена кле­точным глутатионом.

Для проявления активности ингибиторов протонного насоса не­обходимы следующие условия:

• низкие значения рН в секреторных канальцах париетельных клеток;

• локализация Н⁺,К⁺-АТФазы в мембране канальцев, отделённых от нейтральной цитоплазмы клеток;

• достижение необходимой концентрации протонированного ин­гибитора в кислотных канальцах;

• химическое превращение пролекарства в сульфенамид, ингиби-рующий Н⁺,К⁺-АТФазу.

Восстановление активности Н⁺,К⁺-АТФазы происходит по мере синтеза новых молекул фермента, и длительность действия препара­та зависит от скорости обновления фермента (50% молекул Н⁺,К⁺-АТФазы обновляется у человека в течение 30-48 ч).

Особенности действия ингибитора протонного насоса следующие:

• он превращается в ингибитор лишь в кислой среде;

• мишени действия ингибитора — SH-группы протонного насоса, расположенные в люминальном пространстве желудка.

После приёма внутрь антисекреторный эффект ингибиторов про­тонного насоса развивается в течение 1 ч и достигает максимума че-

Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях... ♦ 411

рез 2 ч. При курсовом лечении постоянный эффект развивается че­рез 4 дня, затем он не усиливается. После ежедневного приёма в дозе 20 мг в течение 7 дней омепразол угнетает секрецию соляной кисло­ты более чем на 95%, восстановление секреции происходит через 4— 5 дней после отмены препарата. Омепразол не угнетает секрецию пеп­сина в той же степени, что соляной кислоты. Пантопразол, в отличие от омепразола и лансопразола, более устойчив в кислой среде и в меньшей степени взаимодействует с системой цитохрома Р450.

фармакокинетика

Препараты этой группы относительно неустойчивы в кислой сре­де, поэтому их выпускают в виде капсул, таблеток, покрытых обо­лочкой, или порошка для приготовления раствора для инфузий.

Максимальная концентрация в крови омепразола при приёме в виде капсул достигается через 0,5 ч. Значения максимальной кон­центрации и площадь под кривой «концентрация-время» увели­чиваются при повышении дозы и после повторных приёмов оме­празола, что связано с повышением его биодоступности вследствие антисекреторной активности. Скорость всасывания и метаболизм ин­гибиторов протонной помпы варьируют (вследствие генетического полиморфизма CYP2C19). Биотрансформация омепразола происхо­дит при участии изоферментов CYP2C19 и CYP3A4 цитохрома Р450. В связи с эффектом первого прохождения через печень биодоступ­ность препарата невысокая и возрастает при увеличении дозы (40,3% при приёме 10 мг, 58,2% — 40 мг, 96,9% — 90 мг), что предполо­жительно связано с насыщением ферментов первой ступени мета­болизма или улучшением всасывания вследствие антисекреторной активности.

Дата добавления: 2015-07-25