O Дисфункция эндотелия

Наиболее значительные нарушения функции эндотелия при хронической сердечной недостаточности можно охарактеризовать следующим образом:

§ Увеличение экспрессии, синтеза и содержания в крови эндотелина-1, который обладает резко выраженным сосудосуживающим действием.

Эндотелин-1 провоцирует повышение периферического сопротивления. Кроме того, эндотелин-1 участвует в развитии гипертрофии миокарда, стимулирует синтез коллагена и развитие фиброза в сердечной мышце, способствует апоптозу кардиомиоцитов.

§ Увеличение активности эндотелиального ангиотензинпревращающего фермента, что приводит к повышению синтеза сосудосуживающего фактора — ангиотензина-II и ускорению распада брадикинина и, следовательно, ослаблению его вазодилатирующего эффекта.

§ Угнетение экспрессии эндотелиальной NO-синтетазы и снижение вследствие этого продукции мощного вазодилатирующего фактора — азота оксида.

Это обусловлено снижением кровотока, увеличением продукции фактора некроза опухоли-α (подавляет синтез оксида азота), увеличением продукции свободных радикалов (они разрушают оксид азота), снижением активности мускариновых рецепторов и уменьшением стимулирующего влияния ацетилхолина на синтез оксида азота.

§ Возрастание прокоагулянтной активности эндотелия.

Происходит повышение продукции тромбомодулина, угнетение фибринолиза вследствие снижения продукции тканевого активатора плазминогена и увеличения продукции ингибитора активатора плазминогена.

§ Уменьшение продукции простациклина — важнейшего фактора, обладающего антиагрегантным и антикоагулянтным эффектами, вазодилатирующим и кардиопротективным действием (защищает миокард от ишемии).

§ Стимуляция продукции эндотелием супероксидных радикалов, обладающих выраженным повреждающим действием на миокард.

o Гиперпродукция провоспалительных цитокинов (в первую очередь, фактора некроза опухоли-α)

.

Механизмы, лежащие в основе цитокин-обусловленного повреждения миокарда и нарушения его сократительной функции, многообразны, основными являются следующие:

§ Увеличение экспрессии фермента синтетазы оксида азота (индуцируемой формы) в кардиомиоцитах и эндотелиоцитах микрососудистого русла миокарда и гладкомышечных клеток сосудистой стенки под влиянием фактора некроза опухоли-α, интерлейкина-1 и интерлейкина-6.

В частности, фактор некроза опухоли-α увеличивает образование тетрагидробиоптерина, необходимого для активации синтетазы оксида азота. Повышение экспрессии индуцируемой формы синтетазы азота оксида приводит к повышению активности этого фермента и значительному увеличению синтеза оксида азота в кардиомиоцитах. Цитокининдуцированная гиперпродукция оксида азота оказывает непосредственное токсическое и повреждающее влияние на миокард, снижает его сократительную способность, активирует синтез соединительной ткани в миокарде и участвует в ремоделировании миокарда.

§ Увеличение экспрессии в кардиомиоцитах остеопонтина — фосфопротеина внеклеточного матрикса; под влиянием остеопонтина увеличивается образование азота оксида в миокарде.

§ Повышенная продукция оксида азота активирует растворимую гуанилатциклазу, что увеличивает образование циклического гуанозинмонофосфата.

Последний снижает сократительную функцию миокарда за счет уменьшения концентрации ионов Са++ в цитоплазме кардиомиоцитов. Приведенные факты отрицательного кардиотропного эффекта азота оксида касаются только оксида азота, выработанного самими кардиомиоцитами, а не эндотелиоцитами коронарного русла. Экспрессия индуцированной цитокинами индуцируемой синтетазы азота оксида в кардиомиоцитах повышается в еще большей степени под влиянием катехоламинов, ангиотензина-II, вазопрессина, эндотелина.

§ Усиление процесса апоптоза кардиомиоцитов и клеток периферической мускулатуры.

Апоптоз (запрограммированная клеточная смерть) кардиомиоцитов обусловлен избыточной продукцией азота оксида (в первую очередь под влиянием фактора некроза опухоли-α), увеличением концентрации ионов кальция в цитоплазме кардиомиоцитов, образованием в большом количестве свободных кислородных радикалов, увеличением содержания в кардиомиоцитах сфингизина.

§ Подавление транскрипции генов, связанных с функционированием кальциевых каналов, и экспрессии гена фосфоламбана — белка, который регулирует сократимость миокарда под влиянием интерлейкина-β.

§ Гипертрофия миокарда и ремоделирование сердца.

§ Нарушение эндотелий-зависимой дилатации артериол, что обусловливает длительное сохранение повышенного общего периферического сосудистого сопротивления и, следовательно, увеличивает потребность миокарда в кислороде и снижает его сократительную способность.

Дата добавления: 2015-08-10