Студопедия
Случайная страница | ТОМ-1 | ТОМ-2 | ТОМ-3
АвтомобилиАстрономияБиологияГеографияДом и садДругие языкиДругоеИнформатика
ИсторияКультураЛитератураЛогикаМатематикаМедицинаМеталлургияМеханика
ОбразованиеОхрана трудаПедагогикаПолитикаПравоПсихологияРелигияРиторика
СоциологияСпортСтроительствоТехнологияТуризмФизикаФилософияФинансы
ХимияЧерчениеЭкологияЭкономикаЭлектроника

I. 2. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система и ингибиторы АПФ.

Читайте также:
  1. DСистема dи dвиды dгосударственных dгарантий dгражданских dслужащих
  2. DСистемаdиdвидыdгосударственныхdгарантийdгражданскихdслужащих
  3. I. Понятие, предмет, система исполнительного производства
  4. I. Система цен на акции
  5. I. Система экономических показателей
  6. II. Система показателей, характеризующих доходность акции

I. ВВЕДЕНИЕ.

I.1. Концепция "нейрогормональной разгрузки сердца"

В современной кардиологии основная роль в формировании и прогрессировании большинства заболеваний сердечно-сосудистой системы принадлежит так называемым нейрогормональным расстройствам в организме. Суть этой нейрогормональной теории сводится к следующему (Рисунок 1): после воздействия первичного поражающего фактора, к которым могут быть отнесены практически все сердечно-сосудистые заболевания (перегрузка давлением при артериальной гипертензии [АГ], перегрузка объёмом при недостаточности [неполном смыкании] сердечных клапанов, некроз [отмирание] сердечной мышцы при инфаркте миокарда [ИМ]) в миокарде происходит целый комплекс изменений. В ответ на первичное поражение для поддержания адекватной насосной функции в сердце включаются компенсаторные механизмы

Рисунок 1.

И главным из них является гиперактивация локальных (миокардиальных) нейрогормональных систем (прежде всего симпатико-адреналовой [САС] и ренин-ангиотензин-альдостероновой [РААС]), стимулирующих развитие гипертрофии (увеличение толщины сердечной мышцы) и умеренной дилатации (расширения сердца). Но при прогрессировании (хронизации) процесса компенсаторные реакции переходят в свою противоположность. В миокарде наблюдается целый комплекс структурных и функциональных изменений, получивших название ремоделирования. Так, гипертрофия миокарда приводит к нарушению расслабления миокарда и повышению его регидности (диастолической дисфункции – нарушению заполнения камер сердца во время диастолы), дилатация сердца приобретает чрезмерный характер и приводит к систолической дисфункции (нарушению опорожнения сердца во время систолы). В итоге происходит прогрессирующее снижение сердечного выброса – основного показателя функционирования сердца как насоса. Вслед за этим запускается новый круг системных изменений в организме больного, определяющих развитие ишемии (кислородного голодания) органов и задержку жидкости в организме, перегрузку малого круга кровообращения: развивается клиническая картина сердечной недостаточности – естественного финала любого сердечно-сосудистого заболевания. И вновь ведущая роль в этих процессах принадлежит нейрогормонам, на этот раз циркулирующим, представляющим собой общую организменную систему.

Таким образом, активация нейрогормонов играет одну из главных ролей в становлении и прогрессировании большинства сердечно-сосудистых заболеваний на всех этапах их развития – от самых ранних до финального исхода. Следует особо отметить, что наиболее негативное значение оказывает длительная (хроническая) гиперактивация нейрогормональных систем.

Однако если быть более точным, в организме имеет место баланс различных нейрогормональных систем (Рисунок 2). С одной стороны находятся нейрогормоны, вызывающие вазоконстрикцию (спазм сосудов), ремоделирование и антидиурез (задержку жидкости) – РААС, САС, эндотелин и вазопрессин. Противодействуют им гормоны с вазодилатирующим, диуретическим эффектами и блокирующими процессы ремоделирования, такие как оксид азота (NO), натрийуретические пептиды (НП), калликреин-кининовая система и простациклин. Не следует забывать, что подобная борьба различных по направленности действия нейрогормональных систем происходит не только на уровне всего организма, но и локально в отдельных тканях и органах. При многих сердечно-сосудистых заболеваниях равновесие смещено в правую сторону (наиболее сильно при СН). Естественным выглядело желание врачей попытаться восстановить нормальный баланс. Такое стало возможно с помощью разработки препаратов, способных влиять на нейрогормоны и получивших название нейрогормональных модуляторов. На сегодняшний день концепция "нейрогуморальной модуляции" является одним из основных направлений развития современной кардиологии.



Создание и внедрение в клиническую практику нового класса лекарственных средств – ингибиторов ангиотензин превращающего фермента (ИАПФ), подавляющих активность РААС, явилось поворотным моментом в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Успехи в применении препаратов этого класса для лечения различных заболеваний столь велики, что вся последняя четверть XX века в области кардиологии названа "эрой ИАПФ". Во многом это обусловлено крайне благоприятным нейрогормональным профилем действия ИАПФ. При анализе рис. 2 видно, что теоретически возможны три типа нейрогормонального медикаментозного воздействия:

Загрузка...

Так вот, ИАПФ как раз воздействуют на обе чаши весов, с одной стороны, нарушая образование ангиотензина II (A-II), а с другой – блокируя распад брадикинина.

Но прежде, чем мы перейдём к обсуждению механизма действия ИАПФ, рассмотрим особенности функционирования самой РААС.

I. 2. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система и ингибиторы АПФ.

Рисунок 3.

На протяжении многих лет существовало классическое представление о РААС как исключительно эндокринной системе, проявляющей свои эффекты через гормон A-II, прогормон (предшественник) которого (ангиотензиноген) вырабатывается в клетках печени (рис. 3). Ангиотензиноген расщепляется почечным ренином с образованием неактивного декапептида (пептида, состоящего из 10 аминокислотных остатков) ангиотензина-I. Последний в результате ферментативного воздействия АПФ (другое название – кининаза II) проходит химическую трансформацию (теряет 2 аминокислоты) и превращается в активный пептид A-II, являющийся одним из самых мощных известных вазоконстрикторных агентов. В последующем A-II метаболизируется (утилизируется) в A-III и ряд других малоактивных пептидов.

Источником выработки ренина являются клетки юкстагломерулярного ап-парата (ЮГА) клубочка нефрона (структурной и функциональной единицы почечной ткани), который представляет собой группу специализированных гладкомышечных клеток приносящих клубочковых артериол (сосудов, по которым происходит доставка крови к месту клубочковой фильтрации). Высвобождение ренина из клеток ЮГА увеличивается в ответ на (рис. 4):

Основные механизмы секреции ренина
Рисунок 4.

В результате усиленной секреции ренина происходит увеличение содержания A-II, за счёт чего РААС будет "стремиться" снизить интенсивность стимулирующих выработку ренина сигналов. Например, сужение под действием A-II эфферентной, или выносящей артериолы (сосуда, по которому от клубочка оттекает кровь после прохождения через клубочковый фильтр) приведёт к повышению внутриклубочкового давления, что очень важно при состояниях, сопровождающихся гипотонией (кровопотеря, остря СН); A-II стимулирует выработку надпочечниками альдостерона – гормона, увеличивающего реабсорбцию натрия, что вызывает торможение секреции ренина. Помимо этого, A-II самостоятельно угнетает секрецию ренина (по механизму отрицательной обратной связи). Как указано на рисунке 4, существуют ряд других "естественных" блокаторов синтеза ренина: ПН, некоторые простагландины и др.

Циркулируя в системе кровообращения A-II оказывает своё действие в различных органах и тканях (почках, сосудистом ложе, ЦНС, сердце, надпочечниках, норадренергических нервных окончаниях) в основном через два типа рецепторов – АТ1 и АТ2 (к настоящему моменту времени уже известны четыре типа, но, поскольку функция и значимость рецепторов АТ2, АТ3 и АТ4 до сих пор до конца не установлена, то при последующем обсуждении мы будем рассматривать лишь АТ1-рецепторы). Основной целью активации РААС является поддержание системного АД и достаточного кровотока в таких жизненно важных органах, как головной мозг, сердце, почки и печень. Достижение данной цели происходит за счёт большого многообразия эффектов A-II (рис. 5):

До недавнего времени РААС рассматривали исключительно как нейроэндокринную систему. Однако за последнее время наши представления об этой системе претерпели коренные изменения в связи с прогрессом в области молекулярной и клеточной биологии. В настоящее время общеизвестно, что наиболее принципиальные взаимодействия и эффекты РААС происходят на тканевом и клеточном уровнях. Обоснованием наличия тканевых (локальных) РААС послужило представление биохимических доказательств присутствия всех компонентов этой системы (ангиотензиногена, ренина, АПФ, A-II и ангиотензиновых рецепторов) в различных органах и тканях, включая сердце и почки. Остаётся не до конца ясным, продуцируются ли эти компоненты локально или же доставляются из кровотока. Тем не менее, в любом случае именно тканевое содержание ренина и A-II является гораздо более важным в определении степени активности РААС, нежели их концентрация в плазме периферической крови.

В связи с этим в 80-е г.г. была сформирована концепция двухкомпонентности РААС, согласно которой выделяют циркулирующее и локальное звенья, имеющие определённые функциональные различия. Циркулирующее звено РААС как система "быстрого реагирования" обеспечивает кратковременный контроль за состоянием сердечно-сосудистого и почечного гомеостаза – чрезмерная активность РААС, наступающая во время обострения (как, например, при острой или декомпенсации хронической СН [рис. 6]), как правило, возвращается к исходному уровню по достижении пациентом состояния клинико-гемодинамической компенсации в условиях относительной нормализации почечного перфузионного давления даже при сохранении тяжёлого поражения сердца. В свою очередь, тканевые РААС являются системами исключительно длительного регулирования, обеспечивающими тоническое (медленное модулирующее) действие на структуру и функции органов и тканей. Причём их активность нарастает постепенно, не снижается при устранении проявлений декомпенсации и остаётся высокой даже в случае нормализации концентрации ренина и A-II в плазме периферической крови.

Эффекты плазменной и тканевой РААС во многом различны. Так, эффекты циркулирующей системы (левая часть рис. 7), активация которой играет роль "скорой помощи", в основе своей носят приспособительный и кратковременный характер. Например, при обострении СН за счёт положительного хронотропного эффекта (учащения сердцебиений) удаётся поддержать адекватный минутный объём (объём крови, перекачиваемый сердцем за 1 мин) в условиях снижения выброса крови за каждое сокращение сердца, а задержка воды и вазоконстрикция обеспечивают поддержание АД в условиях гипотонии. Тканевые же РААС вызывают хронические неблагоприятные и трудно устранимые последствия (правая часть рис. 7). Так, в миокарде локально синтезирующийся A-II активирует протоонкогены (факторы, регулирующие процессы клеточного роста и деления) и вызывает развитие гипертрофии мышечных волокон и изменение архитектоники миокарда. Кроме того, A-II стимулирует локальный синтез норадреналина, основного эффектора САС. Аналогично развиваются изменения в гладкой мускулатуре периферических сосудов с её последующей гипертрофией. В почках чрезмерная активация локальной РААС способствует развитию клубочковой гипертензии (повышению внутриклубочкового давления) и последующей гибели клубочков.

Таким образом, избыточное действие A-II на рецепторы первого типа (АТ1) стимулирует пролиферацию клеток и процессы, получившие название ремоделирования органов и тканей и приводящие к развитию необратимых изменений в этих органах-мишенях (рис. 8). В мозге это проявляется ускорением атеросклеротического поражения сосудов, что ведёт к развитию инсульта. Гипертрофия, пролиферация гладкомышечных клеток периферических сосудов сопровождается развитием АГ. Ремоделирование сердца проявляется, как уже было сказано, гипертрофией миокарда и гибелью кардиомиоцитов. В последние годы был открыт ряд новых эффектов A-II, таких как стимуляция роста фибробластов и выработка ими белка соединительной ткани коллагена, за счёт чего происходит активация фибротических процессов (то есть, отложения соединительной ткани между мышечными волокнами) и повышается жёсткость миокарда – ещё больше затрудняется заполнение желудочков сердца в диастолу. Более того, A-II принимает участие в механизмах генетического ответа, результатом которого является программируемая смерть клеток, иначе называемая апоптозом (рис. 9). В итоге происходит дилатация левого желудочка (ЛЖ) и развитие симптомов ХСН, что также ведёт к смерти. В почках хроническая активация локальной РААС (увеличение продукции А-II и альдостерона) сопровождается развитием клубочковой гипертензии с последующей гибелью клубочков, постепенным снижением фильтрации (образования первичной мочи) и ростом протеинурии (содержания белка в моче), потерей электролитов, снижением диуреза и появлением признаков хронической почечной недостаточности (ХПН). Поэтому с теоретических позиций, когда мы назначаем ИАПФ, то рассчитывем не только на быстрый гипотензивный, диуретический и другой клинический эффект, который достигается при блокаде плазменной РААС, но и на органопротекторные свойства ИАПФ, проявляющиеся при их длительном применении и связанные с блокадой РААС на тканевом уровне. Эти эффекты, проявляющиеся начиная с 3 – 4-й недели лечения, позволяют снизить опасность развития инсульта, замедлить развитие АГ, ХСН и ХПН, иными словами, надеяться на улучшение прогноза пациентов с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Последующие исследования позволили установить, что существенную роль в преобразовании A-I в A-II на уровне локальных РААС играют ряд других, отличных от АПФ, ферментов: специфические серологические протеиназы (химазы), катепсины и тонин (рис. 8). Считается, что АПФ-зависимое образование A-II составляет около 10 – 15%, тогда как химазы, катепсин-G, тонин, пептидилдипептидаза эндотелиальных клеток и почечная карбоксипептидаза ответственны за образование остальных 80 – 90% пептида.

Таким образом, высокая клиническая эффективность ИАПФ не может быть объяснена лишь с позиции снижения выработки A-II. Должна существовать как минимум ещё одна "точка приложения" препаратов данного класса. И действительно, как оказалось, АПФ не является исключительно A-II-специфическим ферментом, но также обладает ферментативной активностью в отношении брадикинина, вызывая его инактивацию (рис. 9). В результате обнаружения данного свойства АПФ ферменту было присвоено и его второе название – кининаза II. В последнее время приходит всё больше доказательств чрезвычайной важной роли брадикинина в сердечно-сосудистой системе. Брадикинин – пептид, состоящий из 9 аминокислотных остатков – формируется из кининогена под действием фермента калликреина и обладает целым рядом благоприятных эффектов. Доказано, что брадикинин способен увеличивать выработку эндотелием сосудов NO и простагландинов – субстанций, вызывающих вазодилатацию (расширение сосудов) и обладающих кардиопротективными свойствами (более подробно см. в разделе "Ингибиторы АПФ при эндотелиальной дисфункции"). Кроме того, согласно последним данным, брадикинин способен блокировать процессы гипертрофии кардиомиоцитов и вызывать регресс процессов кардиофиброза, повышать натрий- и диурез, то есть оказывать благотворное влияние на процессы тканевого ремоделирования.

Таким образом, блокада АПФ представляется крайне выгодной в плане уменьшения нейрогормонального дисбаланса: с одной стороны происходит уменьшение образования A-II, с другой – снижается деградация брадикинина (рис. 10). То есть данные препараты способны оказывать благотворное влияние одновременно на обе чаши весов (рис. 2), тем самым, нормализуя нейрогормональный профиль.

Рисунок 11.

На рис. 11 перечислены основные вехи эры ИАПФ. В 1971 году в лаборатории фирмы "Squibb" был создан первый ИАПФ тепротид. История его открытия весьма интересна. В 1965 году бразильский учёный Ferreira, изучая яд гремучей змеи Bothrops Jararaca, обнаружил его способность стабилизировать брадикинин. В последующем исследования целого ряда лабораторий доказали, что фермент, стабилизирующий брадикинин, идентичен АПФ. Тепротид был выделен непосредственно из яда змеи Bothrops Jararaca. Этот препарат не долго применяли в клинической практике, несмотря на его устойчивый гипотензивный эффект. Причиной отказа послужила его высокая токсичность, кратковременность действия и внутривенный путь введения. Однако работа по созданию новых ИАПФ была продолжена, и в 1975 году в той же лаборатории фирмы "Squibb" Cushman и Ondetti синтезировали первый пероральный ИАПФ SQ 14.225, получивший название "каптоприл". Это было революционное открытие, положившее начало эры ИАПФ в кардиологии. На сегодняшний день известно уже более 20 ИАПФ. Спустя четверть века с момента создания каптоприла показания к применению постоянно расширяются, выявляются всё новые многообразные положительные эффекты препаратов этой группы. На сегодняшний день доказана эффективность ИАПФ практически при любом заболевании сердечно-сосудистой системы.

Несмотря на большое количество имеющихся в распоряжении врача ИАПФ, все препараты этого класса могут быть классифицированы согласно химической структуре части их молекулы, ответственной за связывание АПФ, на 3 группы (рис. 12):

1. Содержащие сульфгидрильную группу (капоприл);

2. Содержащие карбоксильную группу или карбоксиалкилдипептиды (эналаприл, квинаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, целазаприл, беназаприл);

3. Содержащие фосфильную группу (фозиноприл).

Ингибторы АПФ
Рисунок 12.

 

Схема связи ИАПФ с ферментом
Рисунок 13.

Основными характеристиками разных ИАПФ, имеющими реальное клиническое значение (кроме отличий по химической структуре), можно считать следующие:

Ниже приведено краткое описание ИАПФ согласно этим характеристикам.

Каптоприл действует как активный препарат, выделяется почками, что ограничивает применение при нарушении их функции, требует минимум двукратного применения в сутки (в тяжёлых случаях 3–4 кратного). Наличие SH группы в молекуле обеспечивает дополнительное кардиопротекторное и оксидативное действие.

Карбоксиалкилдипептидазы метаболизируют в организме и действуют за счёт своих активных метаболитов, в результате чего все они превосходят каптоприл по длительности действия и могут быть применены однократно в сутки (лишь в тяжёлых случаях – двукратно). Как результат более сильной блокады АПФ дозировки препаратов этой группы ниже, чем у каптоприла. Выделяются все карбоксиалкилдипептидазы через почки.

Фозиноприл действует за счёт метаболита, требует однократного применения и имеет два пути выведения – через почки и желудочно-кишечный тракт.

На рис. 13 приведена предполагаемая схема молекулярного взаимодействия между ингибитором АПФ и активным каталитическим центром самого фермента. Как видно, имеются три "точки контакта", что само по себе является залогом достаточной силы связывания:

Данные о защитных свойствах ИАПФ при сердечно-сосудистых заболеваниях Кардиопротективные эффекты § Восстановление баланса между потребностью и обеспечением миокарда О2 § Снижение пред- и постнагрузки на ЛЖ § Уменьшение объемов и массы ЛЖ § Замедление (реверсия) ремоделирования ЛЖ § Уменьшение симпатической стимуляции § Антиаритмический эффект Вазопротекторные эффекты § Потенциально прямой антиатерогенный эффект § Антипролиферативный и антимиграционный эффект на гладкомышечные клетки, нейтрофилы и моноциты § Улучшение и/или восстановление функции эндотелия § Потенциальная профилактика повреждения атеросклеротической бляшки § Антитромбоцитарный эффект § Потенциальное усиление эндогенного фибринолиза § Антигипертензивный эффект § Улучшение податливости артерий и их тонуса Lonn E.M. et al. Circulation. 1994; 90:2056-2069.  

Рисунок 14.

 

Данные о нефропротекторных и метаболических свойствах ИАПФ Нефропротекторные эффекты § Снижение внутриклубочковой гипертензии § Увеличение скорости клубочковой фильтрации § Увеличение Na+-уреза и уменьшение K+-уреза § Уменьшение протеинурии § Рост диуреза Метаболические эффекты § Усиление распада ЛОНП и снижение синтеза ТГ § Увеличение синтеза ЛПВП § Повышение чувствительности рецепторов к инсулину и усиление потребления глюкозы  

Рисунок 15.

Суммируя всё вышесказанное, мы с полным основанием можем утверждать, что на сегодняшний день ИАПФ являются одной из наиболее перспективных групп препаратов, которую отличает как многопрофильность действия, так и разноплановость оказываемых ею эффектов (см. таблицы №№ 2, ¹3 [рис. 14, 15]). Именно этот уникальный профиль действия и позволил назвать ИАПФ "краеугольным камнем в лечении" и "золотым стандартом в терапии сердечно-сосудистых заболеваний" (материалы XIII Всемирного конгресса кардиологов, 1998 год). Практически нет той сферы кардиологии, для которой не были бы получены доказательства эффективности ИАПФ. Ещё одним принципиальным моментом является способность ИАПФ оказывать своё благотворное влияние на любых стадиях патологического процесса. На рис. 16 представлена некая усреднённая цепочка событий, вдоль которой "движется" наш больной, начиная от самых ранних, "доброкачественных", этапов и заканчивая естественным финалом любого кардиологического заболевания – ХСН. Красными крестиками обозначены точки приложения ИАПФ. Видно, что ИАПФ способны разрывать эту патологическую цепь практически в любом месте. Важной отличительной чертой этой группы препаратов является их способность вмешиваться в самую суть патогенетических процессов, что ещё раз подтверждает некую общность характера развития заболеваний вне зависимости от их этиологической основы. Всё это является наглядным подтверждением действенности нейрогормональной теории патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний и правильности выбранного лечебного направления по обеспечению "нейрогормональной разгрузки". В последующих разделах будет сделан обзор имеющихся на сегодняшний день экспериментальных и клинических данных по применению ИАПФ при отдельно взятых нозологиях. С целью наглядности последовательность изложения материала будет соответствовать тому порядку событий, который указан на рис. 16.

.

 


Дата добавления: 2015-07-15; просмотров: 748 | Нарушение авторских прав


Читайте в этой же книге: II.3. Эндотелий и ренин-ангиотензиновая система. | II.4. Механизм действия ингибиторов АПФ при эндотелиaльной дисфункции. | II. ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ. | III. ИНГИБИТОРЫ АПФ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ | III. 2. Патофизиология АГ | III. 3. Патология сосудов при АГ. | III.4. Изменения в сердце при АГ. |
<== предыдущая страница | следующая страница ==>
Опыт практики 8 страница| II. ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ.

mybiblioteka.su - 2015-2020 год. (0.015 сек.)