Антигистаминные средства 4 страница

Слабительные средства

Запор — замедленное, затруднённое, редкое или систематически неполное опорожнение кишечника (каловые массы обычно твёрдые). Запор обычно развивается при нарушении моторной функции тол­стой кишки, ослаблении естественных позывов на дефекацию, орга­нических изменениях толстой кишки или окружающих её тканей, препятствующих нормальному продвижению кала.

При лечении запоров применяют следующие группы ЛС — осмо­тические слабительные, средства, тормозящие всасывание воды из кишечника, синтетические слабительные, солевые слабительные, средства, увеличивающие объём кишечного содержимого, средства, размягчающие каловые массы, средства, стимулирующие продвиже­ние по кишечнику каловых масс.

• Осмотические слабительные содержат плохо всасывающиеся угле­
воды (лактулоза) или высокомолекулярные полимеры (макрогол),
способствующие задержке в просвете кишечника воды. При их при­
ёме осмотическое давление химуса в тонкой кишке повышается, что
способствуют секреции воды в её просвет.

- Лактулоза — синтетический полисахарид, снижает концентрацию ионов аммония в крови на 25-50% и ослабляет симптомы печё­ночной энцефалопатии; стимулирует размножение молочнокис­лых бактерий и перистальтику толстой кишки. В просвете кишеч­ника лактулоза подвергается гидролизу с образованием молочной и муравьиной кислот, увеличивается осмотическое давление ки­шечного содержимого с повышением его кислотности, разви­вается слабительное действие. Препарат практически не вса­сывается в ЖКТ (почками выводится около 3% дозы). Эффект развивается через 24-48 ч после приёма препарата. Лактулоза про­тивопоказана при повышенной чувствительности к препарату, побочные эффекты — диарея, метеоризм, нарушение всасывания электролитов.

Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях... О- 439

- Макрогол образует водородные связи с молекулами воды в про­
свете кишечника, увеличивает в нём осмотическое давление,
нарушает всасывание воды и усиливает перистальтику. Препарат
не всасывается и не подвергается биотрансформации, слабитель­
ный эффект возникает через 24-48 ч. При приёме макрогола воз­
можно появление коликообразных болей в нижних отделах жи­
вота и диареи.

• ЛС, тормозящие всасывание воды из кишечника и стимулирующие перистальтику вследствие раздражения хеморецепторов слизистой оболочки преимущественно толстой кишки, — антрагликозиды. Эта группа включает препараты листьев сенны (сеннозиды А+В) и са­бура, корень ревеня, плоды жостера, кору крушины, касторовое масло.

- Препараты сенны содержат комплекс антрагликозидов из листь­
ев сенны остролистной и узколистной. Слабительный эффект
обусловлен торможением абсорбции Na⁺, воды и стимуляцией
секреции Na⁺ и воды в просвет кишечника. В результате объём
кишечного содержимого увеличивается, моторика кишечника
усиливается. Слабительный эффект развивается через 8-Ю ч
после приёма внутрь. Препараты не всасываются и не оказывают
резорбтивного действия.

- Корни и корневища ревеня тангутского содержат антрагликози­ды и таногликозиды, а также их свободные агликоны (например, хризофанол, реин, хризофановую кислоту), смолы, красящие ве­щества. Слабительное действие возникает через 8-Ю ч после при­ёма внутрь и обусловлено главным образом эмодином, реином и хризофановой кислотой, раздражающими рецепторы слизис­той оболочки толстой кишки и вызывающими усиление её пе­ристальтики.

- Жостер слабительный (крушина слабительная). Его плоды содер­жат антрахиноны и антранолы (рамноэмодин, рамнокатартин), сахара, пектины, слизистые и красящие вещества, флавоноиды, горечи негликозидные. Рамноцитрин, ксанторамнетин, кемпфе­рол обеспечивают, кроме слабительного, противовоспалительное действие препарата.

- Кора крушины ольховидной содержит антрагликозиды, а также
дубильные вещества, органические кислоты, эфирное масло, са­
хара, алкалоиды. Слабительное действие крушины обусловлено
в первую очередь антрагликозидами и хризофановой кислотой.

440 •♦■ Клиническая фармакология -О- Часть II ♦ Глава 20

— Касторовое масло — препарат, получаемый из семян растения кле­
щевины. При приёме внутрь в тонкой кишке под действием пан­
креатической липазы оно гидролизуется с выделением глицери­
на и рициноловой кислоты, вызывающей раздражение рецепторов
слизистой оболочки кишечника на всём его протяжении, что при­
водит к усилению перистальтики. Слабительный эффект разви­
вается через 3—6 ч после приёма.

• Синтетические слабительные (бисакодил, натрия пикосульфат).

- Бисакодил обладает также ветрогонным действием. Препарат, раз­
дражая рецепторы слизистой оболочки толстой кишки, повыша­
ет секрецию слизи и усиливает перистальтику. Противопока­
зан при острых воспалительных заболеваниях органов брюшной
полости.

- Натрия пикосульфат в кишечнике под влиянием сульфатпроиз-водящих бактерий подвергается гидролизу с образованием сво­бодного дифенола, раздражающего рецепторы слизистой оболоч­ки толстой кишки и стимулирующего её перистальтику. Препарат не всасывается. Слабительный эффект развивается через 6—12 ч после приёма. Не рекомендуется назначение натрия пикосуль-фата при повышенной чувствительности к препаратам сенны, острых заболеваниях органов пищеварения. Может вызывать не­продолжительные коликообразные боли в области кишечника.

• Солевые слабительные (например, натрия сульфат, магния сульфат, карловарская соль искусственная) практически не всасываются после приёма внутрь и вследствие создания высокого осмотического давле­ния удерживают воду в кишечнике, вызывают его растяжение, что в конечном итоге приводит к усилению его перистальтики и учаще­нию дефекации. Кроме того, они оказывают прямое раздражающее действие на рецепторы кишечника. Солевые слабительные, в отли­чие от антрагликозидов, действуют на всём протяжении кишечника. В связи со способностью задерживать всасывание токсинов из ки­шечника именно солевые слабительные назначают при отравлениях.

• Средства, увеличивающие объём кишечного содержимого (сорби-тол, ламинарии слоевища, отруби, льняное семя). Ламинарии сло­евища (морская капуста) — бурая водоросль, интенсивно набухаю­щая в просвете кишечника, что приводит к раздражению рецепторов слизистой оболочки и способствует ускорению опорожнения ки­шечника. Препарат противопоказан при повышенной чувствитель­ности к йоду.

Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях... -О* 441

• Средства, размягчающие каловые массы (вазелиновое, миндальное и оливковое масла, докузат натрия), облегчают их продвижение по кишечнику.

• Средства, стимулирующие продвижение по кишечнику каловых масс (пшеничные отруби, мукофальк). Мукофальк — гранулы для приготовления пероральной суспензии с запахом яблока или апель­сина, представляющие собой гидрофильные волокна из наружной оболочки семян подорожника и удерживающие воду в количествах, значительно превышающих их массу. Препарат предотвращает сгу­щение кишечного содержимого и тем самым облегчает опорожне­ние кишечника. Практически не всасывается в ЖКТ.

Прокинетики

Прокинетики — препараты, нормализующие двигательную актив­ность пищевода, желудка и кишечника. К ним относят метоклопра-мид, домперидон, тегасерод (табл. 20-8).

Прокинетики применяют при дискинезии пищевода, рефлюкс-эзофагите, функциональных расстройствах желудка, неязвенной

Таблица 20-8. Сравнительная характеристика основных прокинетичес-ких препаратов

Показатели	МНН
метоклопрамид	домперидон	тегасерод
Локализация действия	Хеморецепторы триггерной зоны рвотного центра. Начальные отделы ЖКТ	Хеморецепторы триггерной зоны рвотного центра. Начальные отделы ЖКТ	Периферическое действие на ЖКТ через межмышеч­ные нервные спле­тения
Механизм Действия	Блокатор дофами­новых рецепторов	Блокатор дофами­новых рецепторов	Селективный аго-нист 5-НТ4-рецеп-торов серотонина
Побочные эффекты	Сонливость, по­вышенная утом­ляемость, экстра­пирамидные нарушения, повы­шение секреции пролактина	Повышение сек­реции пролактина

442 -О- Клиническая фармакология -v* Часть II <£■ Глава 20

(функциональной) диспепсии, синдроме раздражённой кишки, ан­типеристальтической дискинезии желудка и двенадцатиперстной кишки, послеоперационных нарушениях моторики желудка и кишеч­ника, органических заболеваниях органов пищеварительной систе­мы с нарушениями моторной функции желудка и кишечника.

• Метоклопрамид нормализует моторику ЖКТ, повышает тонус ниж­него пищеводного сфинктера, повышает амплитуду перистальти­ческих волн желудка, способствует движению кишечного содержи­мого по верхним отделам тонкой кишки, оказывает противорвотное действие. Препарат применяют при рефлюкс-эзофагите, функцио­нальных расстройствах моторики желудка и кишечника. Метоклоп­рамид быстро всасывается из ЖКТ, пик концентрации в плазме кро­ви достигается через 1-2 ч после приёма разовой дозы, связывается с белками крови (30%), затем быстро распределяется в организме, выводится почками (85%). Эффект сохраняется в течение 1-2 ч, Т равен 5-6 ч. Противопоказания — повышенная чувствитель­ность к препарату, глаукома, феохромоцитома, экстрапирамидные расстройства, беременность. При длительном приёме препарата мо­гут возникать сухость во рту, диарея, повышенная сонливость, эк­страпирамидные нарушения, а также кожные высыпания (редко).

• Домперидон увеличивает длительность перистальтических сокра­щений антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки, нормализует функцию нижнего пищеводного сфинктера, способ­ствует движению желудочного и кишечного содержимого, оказы­вает противотошнотное и противорвотное действия. Препарат при­меняют при нарушениях двигательной активности пищевода, желудка и начальных отделов кишечника. Он лучше других проки-нетиков нормализует моторику пищевода, гладких мышц желудка и начальных отделов кишечника, более эффективен у больных с анорексией, тошнотой, рвотой, болями в животе, вздутием живота, особенно при диабетической гастропатии. Домперидон (и меток­лопрамид, но он может вызвать сонливость, астению) эффективен при дискинезиях желудка и кишечника у детей. Препарат быстро всасывается при приёме внутрь, пик концентрации в крови дости­гается через 1 ч, связывается с белками крови (до 90%), плохо про­никает через ГЭБ, метаболиты выделяются почками (31%) и кишеч­ником (66%). Т равен 7-9 ч. Домперидон противопоказан при повышенной чувствительности к нему, желудочно-кишечных кро­вотечениях, непроходимости кишечника, беременности. Иногда

Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях... О- 443

может вызвать головную боль, головокружение, сухость во рту, за­держку стула, аллергические реакции.

• Тегасерод — селективный агонист 5-НТ₄-рецепторов серотонина.
Препарат стимулирует перистальтику желудка и кишечника, умень­
шает болевые ощущения в животе, действует послабляюще. Кроме
того, он понижает давление в нижнем пищеводном сфинктере, сни­
жает кислотность в нижнем отделе пищевода, уменьшает ощуще­
ние изжоги, эффективен при рефлюкс-эзофагите. Препарат быст­
ро всасывается после приёма внутрь, выводится в виде глюкуронида,
главным образом с жёлчью. Тегасерод практически не вызывает по­
бочных эффектов.

Препараты, применяемые при дисбактериозе кишечника

Дисбактериоз кишечника — качественные и количественные из­менения состава кишечной микрофлоры.

При лечении дисбактериоза кишечника используют ЛС разных групп:

• противомикробные препараты (например, тетрациклины, пени-циллины, цефалоспорины, фторхинолоны, метронидазол, фуразо-лидон, сульфаниламиды);

• противогрибковые препараты;

• бактериальные препараты (например, бифидобактерии бифидум, бифиформ, лактобактерии ацидофильные, бактисубтил, линекс);

• продукты метаболизма микроорганизмов (хилак форте);

• регуляторы пищеварения и двигательной активности кишечни­ка (ферментные препараты и препараты, содержащие компоненты жёлчи, например панзинорм форте, фестал), ветрогонные препара­ты, средства, нормализующие моторику кишечника (лоперамид, три-мебутин);

• иммуномодуляторы;

• слабительные средства;

• антидиарейные средства.

В данном разделе рассмотрены бактериальные препараты и пре­параты микробного метаболизма.

• Бактисубтил. Одна капсула препарата содержит не менее 1 млрд
чистой сухой культуры штамма IP 5832 Bactillus с вегетативными

444 -О- Клиническая фармакология -0- Часть II •♦■ Глава 20

спорами. В кишечнике он способствует нормализации состава мик­рофлоры. Вегетативные формы бактерий, содержащихся в препа­рате, высвобождают ферменты, расщепляющие углеводы, жиры, белки, что препятствуют развитию процессов гниения. Кроме того, бактисубтил нормализует синтез витаминов группы В и Р кишеч­ной микрофлорой.

• Бифидобактерии бифидум содержит живые бифидобактерии ан­тагонистически активного штамма Bifidobacterium bifidum № 791. Препарат служит антагонистом большинства патогенных и услов­но-патогенных микроорганизмов толстой кишки, стимулирует пи­щеварение, повышает неспецифическую резистентность организма. Он показан при дисбактериозе кишечника, связанном с антибио-тико- или гормонотерапией, лучевой и химиотерапией, синдроме раздражённой кишки и других заболеваниях толстой кишки.

• Бифиформ — кишечно-растворимые капсулы, содержащие не ме­нее 10⁷ Bifidobacterium longun, а также 10⁷ Enterococcus faecium. При­меняют по 1—2 капсулы в день во время еды.

• Хилак форте содержит беззародышевый водный субстрат продук­тов обмена веществ Escherichia coli, Lactobacillus acidophilus, Lacto­bacillus helveticus, Streptococcus faecalis. Препарат нормализует состав микрофлоры кишечника, нормализует рН в просвете толстой киш­ки и водно-электролитный баланс. Применяют при дисбактериозе кишечника различной этиологии.

• Линекс — капсулы, содержащие Lactobacillus acidophilus, Bifidobac­terium, Streptococcus faecalis. Молочнокислые бактерии синтезируют молочную и, в меньшей степени, уксусную и пропиленовую кисло­ты. Они участвуют во всасывании моносахаридов, стабилизиру­ют мембраны клеток кишечного эпителия, регулируют всасывание электролитов. Повышение кислотности в просвете кишечника при­водит к замедлению роста патогенных и условно-патогенных мик­роорганизмов. При курсовом применении линекс нормализует со­став кишечной микрофлоры.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА,

ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ

СВЁРТЫВАНИЯ КРОВИ

Антикоагулянты прямого действия

К ЛС этой группы относят гепарин (средняя молекулярная масса от 10 000 до 16 000 Д) — естественный противосвёртывающий фак­тор организма, вырабатываемый тучными клетками, а также полу­синтетические низкомолекулярные гепарины с молекулярной мас­сой 4000-6000 Д (например, эноксапарин натрий) и антитромбин III.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Гепарин блокирует практически все факторы свёртывания крови, обладает выраженной антитромбиновой активностью, нарушает пе­реход протромбина в тромбин и угнетает активность тромбина, тор­мозит агрегацию тромбоцитов, угнетает активность гиалуронидазы и умеренно повышает фибринолитические свойства крови.

При соединении с гепарином активность антитромбина III возра­стает до 700 раз. Активированный антитромбин III подавляет сери-новые протеазы — факторы свёртывания Па, Vila, Xa, XIa, ХИа. Ге­парин в больших дозах инактивирует образовавшийся в избытке тромбин и предотвращает образование фибрина из фибриногена, умеренно снижает агрегацию тромбоцитов. Он также повышает ак­тивность липопротеиновой липазы, участвующей в выведении хило-микронов из плазмы крови.

Действие гепарина зависит от его концентрации в плазме крови: если она ниже 0,1 ЕД/мл, препарат замедляет активацию X фактора свёртывания, не изменяя времени свёртывания. В концентрации 0,2-0,5 ЕД/мл гепарин вызывает гипокоагуляцию, увеличивает время свертывания крови (протромбиновое время), препятствуя образова­нию тромба. В концентрации более 0,7-0,8 ЕД/мл гепарин увеличи­вает протромбиновое время, а в концентрации 1 ЕД/мл (при дозах более 100 000 ЕД/сут) обладает антитромбиновым действием и бло­кирует агрегацию тромбоцитов.

446 -О- Клиническая фармакология ■$• Часть II ♦ Глава 21

средства, влияющие на систему свёртывания... ♦ 447

Гепарин оказывает антиатеросклеротическое (снижает концен­трации ХС и Р-липопротеинов сыворотки крови), аналгезирую-щее, противовоспалительное, противоаллергическое, иммуносупрес-сивное, гипогликемическое (потенцирование действия инсулина и других сахароснижающих препаратов), диуретическое и калийсбере-гающее действия; снижает активность гиалуронидазы; физиологичес­кий антагонист гистамина, серотонина, АКТГ и альдостерона; тор­мозит реакцию Аг-АТ, уменьшает активность системы комплемента, усиливает окислительное фосфорилирование в сосудистой стенке и костном мозге. Гепарин снижает ОПСС за счёт расширения ре-зистивных сосудов, устраняет спазм коронарных артерий. При ис­пользовании больших доз вызывает лейко- и тромбоцитопению, повышает содержание ретикулоцитов, лимфоцитов, моноцитов и эозинофилов. Препарат усиливает функции щитовидной железы, уменьшает связывание тироксина с белками. Уровень тиреотропно-го гормона при этом снижается.

Низкомолекулярные гепарины получают из «обычного» гепарина методом деполимеризации в специальных условиях. Большинство низкомолекулярных гепаринов обладает выраженной активностью в отношении фактора Ха и слабой в отношении Па. Антиагрегантная активность низкомолекулярных гепаринов выше, чем влияние на активированное частичное тромбопластиновое время, что отличает их от «обычного гепарина». В связи с более слабым влиянием на тром­бин, адгезию тромбоцитов и систему фибринолиза низкомолекуляр­ные гепарины вызывают меньше побочных эффектов.

Антитромбин III в виде лиофилизированного сухого активного вещества идентичен кофактору гепарина; в отличие от последнего, он не содержит консервантов и пирогенных веществ. Механизм его действия и фармакологические эффекты обусловлены его взаимо­действием с тромбином с образованием комплексов, что препятствует превращению фибриногена в фибрин.

Фармакокинетика

Гепарин практически не абсорбируется из ЖКТ, хорошо всасы­вается при внутримышечном и подкожном введении. Не прони­кает через плаценту и в молоко матери. Объём распределения 40-100 мл/кг. В значительной степени связывается с ЛП, меньше — ^с фибриногеном, глобулинами, незначительно — с альбуминами плаз­мы. Препарат метаболизируется в печени, почках и соединитель­ной ткани до урогепарина с низкой антикоагулянтной активностью.

В неизменённом виде элиминируется почками лишь при внутривен­ном введении в больших дозах. Общий клиренс (0,5-2,0 мл/мин) и X (30-150 мин) зависят от дозы. Т_|/2 у мужчин меньше, чем у жен­щин; он укорачивается у курильщиков, резко уменьшается при тром­боэмболии лёгочной артерии и незначительно — при венозных тром­бозах, остром некрозе печени, может увеличиваться при выраженных нарушениях функций почек, печени.

С низкомолекулярных гепаринов достигается через 3 ч после их подкожного введения. Т_1/2 колеблется от 2 до 4 ч. Активность в отно­шении Ха фактора отмечается в течение 18 ч, в отношении Па — не­значительна и достигает максимума через 3 ч после введения.

Показания и режим дозирования

Гепарин применяют для профилактики и лечения венозных тром­бозов и эмболии, тромбоэмболии лёгочной артерии, артериальных тромбоэмболии у больных с пороками сердца, мерцанием предсер­дий. Препарат рекомендуют при ДВС, для профилактики тромбозов и эмболии у больных с протезированными клапанами сердца, стено­кардией, инфарктом миокарда. Гепарин — средство выбора для про­филактики и лечения тромбоэмболических заболеваний у беременных.

Низкомолекулярные гепарины показаны для лечения и профилак­тики тромбозов и эмболии, особенно в хирургической и ортопеди­ческой практике, для профилактики гемокоагуляции при гемодиа­лизе при лечении ОПН и ХПН.

Антитромбин III показан при его врождённой или приобретённой недостаточности, тяжёлых нарушениях функций печени, желтухе, коагулопатиях, для профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений.

Режим дозирования зависит от характера заболевания и пути вве­дения (табл. 21-1).

Таблица 21-1. Длительность действия гепарина при разных путях введения

Латентный период, мин 0-10 15-60 40-90

Продолжитель­ность действия, ч 2-6 2-8 4-12

Выраженность эффекта ++++ +++ ++

Путь введения

^У тривенный

^Ут римыш ечный

Подкожный

(++) _ умеренный; (+++) — сильный; (++++) —

очень

Примечание: сильный.

448 -Ф- Клиническая фармакология ♦ Часть II ♦ Глава 21

Побочные эффекты и противопоказания

Применение гепарина в профилактических дозах 2 раза в сутки не вызывает тяжёлого геморрагического синдрома. Риск кровотечений увеличивается при прерывистом применении больших доз гепарина, его внутривенном введении, длительном применении (более 2—3 нед). При отсутствии факторов риска после отмены гепарина геморраги­ческий синдром быстро исчезает.

Аллергические реакции наблюдают редко; они выражены незна­чительно, проявляются головной болью, артралгиями, миалгиями, крапивницей, кожным зудом на 3-7-й день лечения, а также при по­вторных назначениях гепарина после 5-7-дневного перерыва.

Преждевременная отмена гепарина способствует развитию повтор­ных тромбозов.

Влияние гепарина на соединительную ткань может привести к локальному, а иногда генерализованному выпадению волос, реже — к их поседению. Эти проявления возникают чаще всего на 3—20-й неделе лечения и продолжаются от 3 до 25 нед. Алопеция, как прави­ло, исчезает через 1—2 мес после отмены препарата.

Быстрое внутривенное струйное введение больших доз гепари­на может вызвать кратковременное снижение АД. Действие препа­рата на мукополисахариды ЖКТ иногда сопровождается учащением стула до 2—4 раз в сутки, сохраняющимся на протяжении несколь­ких дней после прекращения лечения. При внутримышечном вве­дении гепарина возможно локальное нарушение кожной чувстви­тельности.

Антитромбин не содержит вируса гепатита и вируса иммуноде­фицита человека (ВИЧ). При введении антитромбина III возможно повышение температуры тела (редко).

Абсолютным противопоказанием к применению гепарина счита­ют любое заболевание, сопровождающееся кровотечением или кро­воизлиянием (исключая ДВС и инфаркты внутренних органов): опу­холевое поражение ЖКТ, лёгких, мочеполовой системы; кровотечение из варикозно расширенных вен прямой кишки, наличие крови в спин­номозговой жидкости, коагулопатии, тромбоцитопатии, некоторые системные болезни крови, недостаточность витаминов К и С, пора­жения печени и почек. Гепарин противопоказан при заболеваниях и состояниях с высокой вероятностью кровотечений и кровоизлиянии (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, опухоли ЖКТ, лёгких и мочеполовой системы, бронхоэктазы, туберкулёз),

Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания... <0> 449

злокачественной артериальной гипертензии с очень высокими пока­зателями АД, непереносимости гепарина.

факторами риска развития кровотечения считают повышенную проницаемость капилляров, тяжёлую форму сахарного диабета с рас­пространёнными ангиопатиями, сепсис, бактериальный эндокардит, выраженный атеросклероз сосудов головного мозга с нарушениями мозгового кровообращения, тяжёлые поражения печени и почек без нарушений гемокоагуляции, острую аневризму сердца и перикар­дит на фоне инфаркта миокарда, стабильное повышение АД более 180/100 мм рт.ст., отёк лёгких, кахексию, возраст старше 70-80 лет, ранние послеродовой и послеоперационный периоды.

Лекарственное взаимодействие

Нежелательно смешивать гепарин в инфузионных растворах с дру­гими ЛС из-за частого возникновения фармацевтического взаи­модействия. Гепарин несовместим с гентамицином, стрептомицином, цефалоспоринами, гидрокортизоном, адреностимуляторами, анти-гистаминными ЛС, папаверином, инсулином, витамином С. Не­которые антибиотики (например, тетрациклины, антибиотики по­липептидной структуры) могут уменьшить выраженность эффекта гепарина. Препарат препятствует связи с белками пропранолола, ве-рапамила и хинидина. При применении гепарина в сочетании с кар-бенициллином, а также ацетилсалициловой кислотой и другими НПВС повышается риск кровотечений, а комбинация гепарина с НПВС и глюкокортикоидами увеличивает риск образования язв же­лудка и двенадцатиперстной кишки и желудочно-кишечных крово­течений. Пероральные контрацептивы уменьшают антикоагулянтный эффект гепарина.

Контроль эффективности и безопасности

Эффективность гепарина в терапевтических дозах оценивают по времени свёртывания, активированному частичному тромбопласти-новому времени или тромбоэластограмме. Эффективность гепарина ^в профилактических дозах оценивают по коагулограмме, а безопас­ность — по времени свёртывания. При применении средних доз пре­парата время свёртывания определяют не реже 2 раз в сутки, а при применении низких доз — 1 раз в 3 дня на высоте действия дозы. При Дробном введении гепарина при наличии факторов риска возникно-

¹⁵-Заказ №213.

450 -О* Клиническая фармакология ■$■ Часть II -0* Глава 21

вения кровотечения следует определять время свёртывания перед каждой инъекцией. С целью обеспечения безопасности применения гепарина необходимо тщательное наблюдение за возможным появ­лением ранних признаков геморрагического синдрома (определение содержания эритроцитов в моче).

Антикоагулянты непрямого действия

К препаратам этой группы относят призводные индандиона (фе-ниндион) и кумарина (варфарин, неодикумарин, аценокумарол). Наиболее широко применяют варфарин в связи с длительностью и предсказуемостью его действия.

Антикоагулянтный эффект препаратов обусловлен непосредствен­ным влиянием на синтез факторов свёртывания крови в печени (ин-гибирование фермента эпоксид-К-редуктазы), поэтому термин «не­прямые антикоагулянты» не самый удачный. В зарубежной литературе эти препараты называют пероральными антикоагулянтами; правомо­чен также термин «антагонисты витамина К». Непрямые антикоагу­лянты также ограничивают карбоксилирование регуляторных белков С и S и тем самым оказывают влияние на функцию противосвёрты-вающей системы.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Антикоагулянты непрямого действия — антагонисты витамина К,, участвующего в синтезе II, VII, IX и X факторов свёртывания крови в печени. В процессе этой реакции витамин К, окисляется в неактив­ную эпоксидную форму. Антикоагулянты, ингибируя витамин-К-ре-дуктазу, предотвращают его восстановление в активную форму, что приводит к нарушению синтеза факторов свёртывания. Время, не­обходимое для удаления уже образовавшихся прокоагулянтов, опре­деляет латентный период развития эффекта антикоагулянтов непря­мого действия.

Кроме антикоагулянтного эффекта, непрямые антикоагулянты тор­мозят процессы окислительного фосфорилирования в тканях, снижа­ют в них содержание калия, увеличивают содержание натрия, расслаб­ляют гладкие мышцы сосудов, устраняют спазм гладкой мускулатуры кишечника, бронхов и жёлчных путей, увеличивают активность в крови ЛДГ и трансаминаз, проявляют седативные и аналгезируюшие

Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания... ♦ 451

свойства. Антикоагулянты непрямого действия блокируют канальце-вую реабсорбцию мочевой кислоты и оказывают урикозурическое действие, снижают концентрацию в крови свободных жирных кис­лот, ХС, активность панкреатической липазы и амилазы, несколько угнетают функции щитовидной железы. Большие их дозы подавляют иммунную систему, увеличивают сосудистую проницаемость.

фармакокинетика

Антикоагулянты непрямого действия на 80-90% абсорбируются при приёме внутрь, связываются с альбуминами плазмы на 90% и более, метаболизируются микросомальными ферментами печени. Метаболиты экскретируются с жёлчью в кишечник, повторно вса­сываются в кровь и вновь выделяются почками и частично кишечни­ком. Препараты проникают через плаценту. В грудном молоке их об­наруживают в небольшом количестве (табл. 21-2).

Дата добавления: 2015-07-25