Схема 12.2

в 24 %, а НС в 76 % случаев, а у боль­ных, не принимавших предваритель­но аспирин, соответственно в 54 и 46 % случаев (р < 0,0001).

На сегодняшний день в Российс­ких рекомендациях по лечению ОКС без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ, так же как и в рекомендациях Европейского общества кардиологов и Американской ассоциации сердца, указано, что прием аспирина в суточ­ной дозе 75—325 мг в сутки на 50 % уменьшает вероятность смерти и ИМ при ОКС без подъема ST, а длитель­ный прием аспирина у больных, пе­ренесших ОКС, на 25 % снижает риск развития суммарной частоты ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смерти. Аспирин — единственный препарат, рекомендованный для длительного приема у больных, пере­несших ОКС.

Однако аспирин не решает все проблемы антитромботической тера­пии у больных с ОКС. Хорошо из­вестно [Braunwald E. et al., 1994] что, несмотря на терапию аспирином, 10—15 % больных с ОКС умирают или переносят крупноочаговый ин-

фаркт миокарда. Примерно ¹/5 боль­ных (20 %), перенесших ОКС, в те­чение года поступают в стационар повторно в связи с явлениями неста­бильной стенокардии. Кроме того, применение коронароангиоскопии [Van Belle et al., 1998] у больных, пе­реживших ОКС, позволило обнару­жить признаки внутрикоронарного тромбоза спустя месяц после перио­да нестабильности, т.е. в период, когда у большинства больных отме­чается стабилизация клинического состояния. У подавляющего боль­шинства больных ОКС отмечается не только активация тромбоцитов, но и активация каскада коагуляции. Мар­керы активации системы свертыва­ния крови, отражающие усиленную генерацию тромбина, повышены бо­лее чем у 90 % больных ОКС, причем длительность их повышения сущест­венно превышает длительность пе­риода клинической нестабильности больного с ОКС и выявляется спустя 3—4 нед после периода нестабиль­ности. Пусковым моментом в акти­вации системы свертывания крови при ОКС является нарушение целос-

тности покрышки атеросклероти-ческой бляшки и освобождение в кровоток тканевого фактора, иници­ирующего каскад коагуляции.

Перечисленные факты указывают на целесообразность усиления анти-тромботической терапии у больных ОКС. Учитывая инициирующую роль тромбоцитов в патогенезе артериаль­ного тромбоза, в последние годы изучалась эффективность новых ан-титромбоцитарных препаратов при лечении ОКС.

Ингибиторы IIb/IIIа-рецепторов тромбоцитов являются новым клас­сом антитромбоцитарных препаратов, появившимся в последние 15 лет, по механизму действия их можно отнес­ти к универсальным антитромбоци-тарным агентам, ингибирующим ко­нечный этап агрегации тромбоцитов, индуцированной любыми агентами. Конечный этап агрегации тромбоци­тов связан с образованием мостиков между активированными рецептора­ми Ilb/IIIa и адгезивными белками (фибриноген, фибронектин, фактор Виллебранда).

При ОКС изучалась эффектив­ность четырех ингибиторов IIb/IIIа-рецепторов: абсиксимаб (РеоПро), эптифибатид (интегрилин), тирофи-бан и ламифибан. Установлено, что добавление ингибиторов IIb/IIIа-ре-цепторов к терапии аспирином и ге-паринами при ОКС улучшает исходы эндоваскулярных вмешательств на коронарных артериях, в частности ко­ронарной баллонной ангиопластики (КБА). Практически все исследова­ния с абсиксимабом: epilog, epistemt, epic, capture, эптифибатидом: impact II, pursuit, тирофибаном: restore, prism+, установили снижение часто­ты смерти и ИМ за 30 дней наблю­дения в сравнении с плацебо при ко­ронарной баллонной ангиопластике у больных ОКС без подъема ST при одновременном использовании гепа­рина и аспирина. Эти результаты послужили основанием для органи­зации исследования gusto IV, целью которого было оценить эффектив-

ность абсиксимаба на фоне приема аспирина и гепарина у больных ОКС без подъема ST вне связи с вмеша­тельством на коронарных артериях. Результаты gusto IV оказались разо­чаровывающими, добавление абсик­симаба к аспирину и гепарину не оказало дополнительного положи­тельного воздействия ни на частоту смерти, ни на суммарную частоту смерти и ИМ, ни на смертность и потребность в срочной реваскуляри-зации миокарда. Среди причин по­лученных результатов gusto IV об­суждается возможный протромботи-ческий эффект абсиксимаба, так как Peter и соавт. (1998) обнаружили, что AT могут активировать IIb/IIIа-ре-цепторы с последующей диссоциа­цией, кроме того, больные, включен­ные в GUSTO-IV, не были крайне тяжелыми ("+" уровень тропонина Т имели всего 30 % больных), а пока­затели смертности в группе плацебо в GUSTO-IV составляли 8 % против 13,3 % в группе плацебо в метаана-лизе исследований pursuit и paragon. Надежды, связанные с появлени­ем пероральных представителей ин­гибиторов рецепторов IIb/IIIа тром­боцитов, не оправдались, так как практически все исследования, пос­вященные их изучению, были до­срочно завершены из-за большого числа серьезных геморрагических осложнений и увеличения смертнос­ти. Европейским и Российским об­ществами кардиологов рекомендует­ся использовать ингибиторы рецеп­торов IIb/IIIа тромбоцитов у боль­ных с ОКС без подъемов ST лишь при проведении эндоваскулярного вмешательства на коронарных арте­риях. В США эксперты сочли, что результаты gusto IV не следует экс­траполировать на другие ингибито­ры IIb/IIIа-рецепторов и сочли воз­можным рекомендовать тирофибан и эптифибатид больным ОКС без вмешательства на коронарных арте­риях, однако абсиксимаб рекомен­дован только в случае проведения КБА.

В отличие от аспирина антитром-боцитарный эффект производных ти-енопиридина: тиклопидина (тиклида) и клопидогреля (плавикса) связан с блокадой АДФ-индуцированной ак­тивации IIb/IIIa-рецепторов тромбо­цитов. В марте 2001 г. в Орландо на ежегодной сессии АСС были впер­вые обнародованы результаты иссле­дования CURE, целью которого бы­ло сравнение эффективности клопи­догреля в комбинации с аспирином и монотерапии аспирином в лечении больных ОКС без подъемов ST.

Идея комбинации аспирина с клопидогрелем для усиления анти-тромботического эффекта имеет те­оретические и экспериментальные основания. Во-первых, препараты действуют на различные пути акти­вации тромбоцитов, во-вторых, на модели артериального тромбоза у кролика был выявлен синергизм ан-титромботических эффектов аспири­на и клопидогреля. Особенностью исследования CURE было использо­вание однократной нагрузочной до­зы в 300 мг для ускорения достиже­ния максимального антитромбоци-тарного действия. Известно, что в обычной дозе — 75 мг/сут оптималь­ный антитромбоцитарный эффект клопидогреля достигается через не­сколько дней.

В исследование было включено 12 562 больных ОКС без подъемов ST. Более 90 % больных с ОКС име­ли изменения конечной части желу­дочкового комплекса на ЭКГ, почти 100 % больных получали гепарин, 80 % бета-блокаторы, около полови­ны больных получали ингибиторы АПФ и препараты, снижающие ли-пиды. Длительность лечения клопи­догрелем была от 3 до 12 мес. Наблю­дали за больными в течение 12 мес. Комбинация аспирина с клопидог­релем оказалась более эффективной по сравнению с монотерапией аспи­рином — снижение относительного риска сердечно-сосудистых событий (смерть, ИМ, инсульт) за 9 мес на­блюдения составило 20 %; р = 0,001.

Снижение относительного риска сердечно-сосудистых событий отме­чалось независимо от наличия или отсутствия изменений на ЭКГ, по­вышения ферментов, наличия сахар­ного диабета и проведения реваску-ляризации после рандомизации. Ко­личество серьезных геморрагических осложнений в группе комбиниро­ванной антитромбоцитарной тера­пии было больше, соответственно 3,6 и 2,7 %; р < 0,05, однако статис­тически достоверной разницы по числу угрожающих жизни геморра­гии не отмечено — 2,1 и 1,8 %.

8 группе комбинированной анти-тромботической терапии чаще про­водили переливания крови — у 2,8 % больных против 2,2 % в группе аспи­рина; р < 0,05. Было подсчитано, что на 1000 пролеченных больных за

9 мес наблюдения назначение кло­пидогреля предотвращает 28 сердеч­но-сосудистых событий у 23 больных, при этом возможно развитие 3 угро­жающих жизни кровотечений и пот­ребность в 3 переливаниях крови.

Результаты исследования CURE, показавшие, что прием клопидогре­ля с аспирином в течение 3—6 мес позволяет снизить риск развития сердечно-сосудистой смерти, ИМ и инсульта на 1/5по сравнению с мо­нотерапией аспирином, дают осно­вания для использования данной ком­бинации у больных ОКС без подъ­емов ST с целью улучшения исходов и повышают шансы клопидогреля войти в необходимый минимум ан-титромбоцитарных препаратов, необ­ходимых для лечения больных ОКС без подъемов ST.

Отдельный анализ 2658 больных, подвергнутых КБА (исследование PCI-CURE), также подтвердил без­условные преимущества клопидогре­ля. В этой части исследования все больные в течение 4 нед получали клопидогрель, а затем возвращались к терапии в соответствии с рандоми­зацией. Коронарная баллонная ангио­пластика проводилась в среднем че­рез 10 дней от рандомизации больных.

В группе больных, продолжавших принимать клопидогрель, относи­тельный риск развития сердечно-со­судистой смерти, ИМ и потребности в срочной КБА за 30 дней наблюде­ния был на 30 % ниже (р = 0,03), чем в группе больных, принимающих ас­пирин. Снижение относительного риска смерти и ИМ за 12 мес наблю­дения в группе клопидогреля соста­вило 25 % (р=0,047). Результаты ис­следования PCI-CURE дают основа­ния рекомендовать комбинацию ас­пирин + клопидогрель всем больным ОКС без подъема SТ до и в течение нескольких месяцев после процеду­ры КБА.

Одновременно с активацией тром­боцитов при ОКС происходит акти­вация свертывания крови, поэтому внутрикоронарный тромб при ОКС состоит не только из тромбоцитов, но и фибрина. В активации сверты­вания крови важнейшим моментом является высвобождение тканевого фактора из макрофагов атеромы. В результате активации коагуляцион-ного каскада усиливается образование тромбина, осуществляющего множес­тво функций, среди которых основ­ной является прокоагулянтная — осу­ществление перехода фибриногена в фибрин. В связи с этим использо­вание препаратов, инактивирующих тромбин, а также уменьшающих его образование, представляется чрезвы­чайно важным при ОКС.

Среди препаратов, инактивирую­щих тромбин, наиболее известен ге­парин, который является непрямым ингибитором тромбина, так как для осуществления антикоагулянтного действия ему необходим кофактор — антитромбин III. Использование различных способов деполимериза­ции гепарина позволило создать гепа-рины с низким молекулярным весом (ГНМВ), которые являются фраг­ментами молекулы нефракциониро-ванного гепарина (НФГ). ГНМВ, так же как и НФГ, являются непрямыми ингибиторами тромбина, так как для осуществления антикоагулянтной

функции им необходим кофактор антитромбин III. Комплекс гепа­рин—AT III инактивирует несколько активированных факторов свертыва­ния: тромбин(П), Ха, ХIIа, XIa, IXa. Однако основными являются тром-бин(П) и факторы Ха. Механизмы ингибирования тромбина и фактора X антитромбином III (AT III) имеют некоторые различия. Для ингибиро­вания тромбина гепарин должен свя­заться и с AT III, и тромбином, при­чем для связи с тромбином молекула гепарина должна быть длиной не ме­нее 18 сахарных остатков. Для инги­бирования фактора Ха также необхо­дима связь гепарина с AT III, но свя­зи гепарина с фактором Ха не нужно. Из этого следует, что длины корот­кой молекулы гепарина, какую име­ют ГНМВ, недостаточно для связи с тромбином. Именно это свойство объясняет преимущественную ак­тивность анти-Ха фактора у ГНМВ, таким образом ГНМВ ингибируют каскад коагуляции на этапе, пред­шествующем образованию тромби­на. Уменьшение размеров молекулы привело к улучшению биодоступности ГНМВ, составляющей при подкож­ном введении около 90 % (у НФГ — 30 %), что обеспечивает стабильный и предсказуемый антикоагулянтный эффект и не требует лабораторного мониторинга.

Применение гепарина в лечении ОКС без подъемов ST стало обще­признанным с начала 90-х годов. Ре­зультаты двух больших исследова­ний, выполненных группой П.Теру в Канаде в 1988 и 1993 гг. убедительно продемонстрировали, что назначе­ние гепарина больным НС достовер­но уменьшает суммарную частоту развития ИМ, рефрактерной к лече­нию стенокардии и смерти от карди-альных причин.

Следует особо подчеркнуть, что эффективность гепарина при ОКС без подъемов ST показана лишь для внутривенного способа введения препарата в дозах, увеличивающих показатель АЧТВ в 1,5—2,5 раза от

исходного [Neri Serneri et al., 1995]. Эффективность подкожного введе­ния гепарина нельзя считать дока­занной, так как лишь в одном иссле­довании SESAIR были продемонс­трированы похожие эффекты при внутривенном и подкожном спосо­бах введения гепарина.

Учитывая положительное влияние дезагрегантов на исход ОКС без подъемов ST, логичным представля­ется сочетание антитромбоцитарных препаратов и гепарина. В 1996 г. Oler и соавт. опубликовали результаты метаанализа 6 исследований, посвя­щенных сравнению аспирина и ком­бинации аспирина с гепарином в от­ношении профилактики ИМ и смер­ти у больных с НС, показавшие, что комбинация аспирина с гепарином уменьшает риск смерти и развития инфаркта на 33 %, при сравнении с терапией одним аспирином. П.Те-ру и соавт. в 1992 г. описали феномен отмены гепарина при его монотера­пии, выражающийся в увеличении вероятности сердечно-сосудистых эпизодов в первые 5 дней после от­мены гепарина. При комбинации ас­пирина с гепарином подобного явле­ния описано не было. Все это дает основание рекомендовать сочетание аспирина и гепарина в терапии боль­ных ОКС без подъемов ST.

ГНМВ отличаются друг от друга по физико-химическим, биологичес­ким и фармакокинетическим свойс­твам и прежде всего по соотношению анти-Ха/антитромбиновая актив­ность, которая является наибольшей у эноксапарина и надропарина. Это обусловлено различной технологией их производства, в связи с этим не­льзя экстраполировать клинические результаты, полученные с одним из ГНМВ, на других представителей этого семейства. При лечении ОКС без подъема ST изучалась эффектив­ность трех ГНМВ: эноксапарина (клексана), надропарина (фраксипа-рина) и дальтепарина (фрагмина). Сравнение эффективности обычного или нефракционированного гепари-

на (НФГ) и ГНМВ у больных ОКС без подъема ST проведено в ряде ис­следований. Дальтепарин сравнивал­ся в исследованиях fric и frisc II, над-ропарин в исследовании fraxis и эноксапарин в исследованиях essence и TIMI 11В. Несмотря на то что все исследования были запланированы с одинаковой целью, проведение срав­нения эффективности различных ГНМВ по их результатам невозмож­но, так как имеются существенные различия в дизайнах исследований. Так, в исследовании FRIC открытая оценка эффективности терапии в ос­трую фазу лечения (5—7 дней) не бы­ла первичной целью исследования, кроме того, НФГ в последние дни те­рапии назначался подкожно. Более того, больные, включаемые во FRIC, имели невысокий риск развития сер­дечно-сосудистых эпизодов (доля больных с ИМ без Q составляла всего 16 %), в то время как в исследовани­ях essence и timi 11В соответственно 21 и 35 %. Это имеет значение, так как эффективность антитромботи-ческой терапии в большей степени выражена у больных с высоким рис­ком развития осложнений. Особен­ности исследований с эноксапари-ном заключаются в более коротком периоде лечения: НФГ в среднем около 3 дней, эноксапарином — от 3 до 4,5 дня, а кроме того, в essence и timi 1 IB было включено существенно больше больных с ИМ без Q и чаше применялись хирургические спосо­бы лечения.

В большинстве исследований, пос­вященных исследованию эффектив­ности ГНМВ при ОКС без подъемов ST, в качестве конечной точки ис­пользовалась суммарная частота та­ких событий, как сердечно-сосудис­тая смерть, инфаркт миокарда, реци­див стенокардии. В исследовании timi 11В дополнительно учитывали пот­ребность в срочной реваскуляризации миокарда, а в исследовании fraxis час­тоту рефрактерной стенокардии.

В настоящее время считается уста­новленным, что надропарин и даль-

тепарин сравнимы по эффективнос­ти с НФГ, это было показано в ис­следованиях fric, frisc II и fraxis. Исследования essence и timi 11В, проведенные с эноксапарином, по­казали его преимущества перед НФГ в отношении снижения суммарной частоты таких событий, как смерть, ИМ и рецидивирующая стенокар­дия. Объединенный анализ исследо­ваний essence и timi 11В, проведен­ный Antman и соавт. в 1999 г., обна­ружил, что назначение эноксапарина по сравнению с НФГ на 20 % снижа­ет суммарную частоту смерти и не­фатального ИМ.

Активация свертывания крови об­наруживается дольше, чем клини­ческие признаки обострения ИБС, это создает предпосылки к удлине­нию сроков лечения ингибиторами тромбина. Однако вопрос об опти­мальной длительности гепариноте-рапии у больных ОКС без подъема SТ до сих пор открыт. Исследование fraxis не обнаружило преимуществ удлинения срока лечения фраксипа-рином до 2 нед, не исключено, что это могло быть связано с относитель­но "легкими" больными ОКС, вклю­ченными в исследование (смерт­ность в группе плацебо за вторую не­делю терапии составляла всего 1,4 %), так как вероятность обнаружения до­полнительного эффекта на неболь­шой группе больных с низким рис­ком невысока. В исследовании timi 11В у половины больных лечение эноксапарином было продлено до 5 нед в дозе 40 мг дважды в день, при этом положительных эффектов на конечные точки обнаружено не бы­ло, но следует учитывать, что доза эноксапарина была уменьшена и не адаптирована к весу больного, а кро­ме того, 40 % больных с высоким риском осложнений были исключе­ны из длительной программы тера­пии, так как были подвергнуты про­цедурам реваскуляризации миокарда. В этом исследовании эффективность длительной терапии ГНМВ изуча­лась у популяции с низким риском

осложнений. В единственном иссле­довании frisc II продление лечения фрагмином до 90 дней снижало риск развития ИМ, смерти и потребности в АКШ в 1-й месяц лечения.

По мнению экспертов-кардиоло­гов, опрошенных в Европе и Канаде в 1999 г., длительность лечения гепа­рином больных ОКС без подъемов ST определяется симптомами стено­кардии. При консервативном веде­нии больных период терапии боль­ше, удлинение срока лечения оправ­дано при рецидивах стенокардии, невозможности выполнения или ожидании хирургического вмеша­тельства.

По частоте "больших" геморрагии НФГ и ГНМВ близки, как показало исследование fraxis, число серьезных геморрагии увеличивалось в группе надропарина только при удлинении срока лечения. Как было установле­но в исследованиях essence и timi 11В по числу "малых" геморрагии, подав­ляющее число из которых составляли подкожные экхимозы в местах инъ­екций, эноксапарин уступает не-фракционированному гепарину.

На сегодняшний день установле­но, что больные с ОКС без подъемов ST, при отсутствии противопоказа­ний должны получать гепарин: либо нефракционированный внутривенно под контролем АЧТВ, добиваясь его удлинения в 1,5—2,5 раза, либо низ­комолекулярные гепарины. ГНМВ можно вводить подкожно, дозу под­бирать по весу больного, без специ­ального лабораторного контроля, что, безусловно, удобнее для больно­го и медицинского персонала. При этом эффективность дальтепарина и надропарина не меньше, чем у НФГ, а эффективность эноксапарина пре­вышает эффективность НФГ.

Эффективность прямого ингиби­тора тромбина — гирудина изучалась в трех исследованиях: oasis-1, oasis-2 и gusto IIB. Их объединенный анализ не обнаружил преимуществ гирудина перед НФГ у больных ОКС без подъ­емов ST. В настоящее время гируди-

ны не рекомендованы к применению при ОКС без подъемов ST. В соот­ветствии с рекомендациями Европей­ского общества кардиологов их при­менение возможно лишь при тромбо-цитопении, вызванной гепарином.

Применение тромболитических препаратов при ОКС без подъемов ST не оправдано. Как сообщают Braunwald и соавт. (1993), в исследо­вании TIMI-IIIa было показано, что хотя на фоне введения т-АП ангио-графическая картина в стенозирован-ном участке артерии, "ответственном" за обострение болезни, улучшается, но это не сопровождается повышени­ем основного показателя оценки эф­фективности терапии НС — частоты развития ИМ. Близкие результаты были получены и при использовании у больных НС комплексов стрепто-киназы с ацилированным плазмино-геном [Bar et al., 1992]. Более того, после завершения timi IIIb, где в груп­пе больных НС, получавших т-АП, оказалось больше ИМ, чем в группе плацебо, стал обсуждаться возмож­ный вред тромболитиков при НС.

В связи с установленной ролью ак­тивации свертывания крови в пато­генезе ОКС, а также упомянутыми выше фактами, указывающими на необходимость длительной терапии антикоагулянтами у больных, пере­несших ОКС, а также появлением возможности повысить безопасность терапии непрямыми антикоагулян­тами (НАКГ) в последние годы во­зобновился интерес к этой группе антитромботических средств.

Механизм действия непрямых (оральных) антикоагулянтов связан с уменьшением образования пече­нью четырех витамин К-зависимых факторов свертывания крови: II, VII, IX и X, что в конечном итоге приво­дит к уменьшению образования тром­бина. Оральные АКГ, помимо ука­занных функций, ограничивают кар-боксилирование таких регуляторных белков, как протеины С и S, и тем са­мым оказывают влияние на функцию противосвертывающей системы.

К оральным АКГ относят произ­водные индандиона (фенилин) и ку­марина (варфарин, неодикумарин, синкумар, аценокумарол). Наиболее широко применяются производные кумарина — варфарин, синкумар, что связано с началом и длительнос­тью их действия, а также с предска­зуемостью эффектов препаратов. Варфарин связывается с белками плазмы и быстро накапливается в печени. Из-за того что отношение доза/ответ различается у отдельных больных, доза препарата должна подбираться индивидуально. В связи с индивидуальными особенностями всасывания, метаболизма печени и почек доза варфарина, так же как и других НАКГ, регулируется по ве­личине протромбинового времени — показателя, увеличивающегося в от­вет на угнетение трех из четырех ви­тамин К-зависимых факторов свер­тывания: протромбина II, VII и X. Для стандартизации показателя про­тромбинового времени, принимая во внимание разные препараты тром-бопластина, используемые в лабора­ториях, экспертами ВОЗ был реко­мендован показатель INR (Interna­tional Normalisation Ratio), в русской транскрипции MHO (Международ­ное Нормализованное Отношение). MHO позволяет учесть особенности разных тромбопластинов, выражаю­щиеся в так называемом Междуна­родном Индексе Чувствительности (МИЧ), указываемом на препарате тромбопластина. MHO = (протромби-новое время больного/протромбино-вое время нормальной плазмы)^мич. Величина MHO прямо пропорцио­нальна степени антикоагуляции.

Многочисленные исследования, проведенные с НАКГ, позволили ус­тановить оптимальный терапевти­ческий уровень MHO, находящийся в диапазоне от 2,0 до 3,0. При этом уровне MHO достигается оптима­льное соотношение профилактики тромбоэмболии и риска кровоте­чений.

В последние несколько лет опуб­ликованы результаты четырех иссле­дований, в которых изучалась эф­фективность оптимальных терапев­тических доз варфарина (MHO = = 2,0—3,0) у больных, перенесших ОКС. В исследование ASPECT (Anti­coagulants in the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis-2) было включено 993 больных с ОКС: у 43 % из них был крупноочаговый ИМ, у 41 % - ИМ без Q, у 14 % -НС. В среднем на 7-й день от начала ОКС больные были рандомизирова-ны в три группы: аспирин 80 мг, вар-фарин (MHO = 3,0—4,0) и комбина­ция аспирин + варфарин (MHO = = 2,0—2,5). Через 1 год наблюдения суммарная частота смерти, ИМ и ин­сульта соответственно составила 9,2/5,1/5,2 %, т.е. снижение ОР в обеих группах больных, лечившихся варфарином, составило 45 %. Часто­та серьезных геморрагических ос­ложнений соответственно составила 0,9/2,1/0,9 %; р > 0,05. Таким обра­зом, добавление варфарина к аспи­рину (MHO = 2,0—2,5) и монотера­пия варфарином (MHO = 3—4) имели преимущества перед монотерапией аспирином у больных, перенесших ОКС без статистически достоверно­го увеличения частоты серьезных ге­моррагии.

Исследование apricot-2 (Antithrom­botics in the Prevention of Reocclusion in Coronary Thrombolysis-2) было про­ведено с целью изучения эффектив­ности варфарина в отношении под­держания проходимости инфарктсвя-занной артерии (ИСА) у больных ИМ после успешного тромболизиса. В исследование было включено 306 больных в возрасте до 76 лет с вос­становлением кровотока в ИСА (III степень по timi) после тромболизиса, проведенного в первые 6 ч ИМ. Больные были рандомизированы в две группы: аспирин 80 мг в сутки и аспирин + варфарин (MHO = 2—3). Через 3 мес всем больным была пов­торена КАГ и оценена частота реок-клюзий ИСА (0—1 степень по timi).

В группе аспирина частота реокклю-зий составила 30 %, в группе аспи­рин + варфарин 18 %, снижение от­носительного риска составило 40 %; р = 0,02. Частота серьезных геморра­гии была соответственно 1 и 2 %. Та­ким образом, данное исследование показало, что комбинация аспирина с варфарином (MHO = 2—3) имеет преимущества перед монотерапией аспирином в отношении возникно­вения реокклюзий ИСА у больных ИМ после тромболизиса, при отсутс­твии разницы в числе серьезных ге­моррагических осложнений.

Интересными представляются ре­зультаты исследования OASIS-2, од­ной из целей которого было оценить эффективность варфарина у больных после ОКС без подъемов ST в тече­ние 5 мес наблюдения. В исследова­ние было включено 3703 больных, которые после терапии ингибитора­ми тромбина были рандомизирова­ны в группу аспирина и комбинации аспирина и варфарина (MHO = 2,0— 3,0). Результаты данного исследова­ния отражают проблему терапии НА-КГ в целом, при анализе всех боль­ных оказалось, что снижение ОР смерти и ИМ составило всего 11 %, а смерти, ИМ и рефрактерной ише­мии — 6 %, что было статистически недостоверным, при этом привер­женность терапии варфарином на протяжении наблюдения в ряде стран была низкой. При отдельном анализе стран, в которых более 70 % больных в течение 5 мес продолжали получать варфарин, результаты оказались бо­лее впечатляющими: снижение ОР смерти и ИМ в группе варфарина со­ставило 31 %; р = 0,03, а смерти, ИМ и рефрактерной ишемии — 26 %; р = 0,01. Частота серьезных геморра­гии в группе варфарина была невы­сокой и составила 2,6 против 1 % в группе аспирина.

2 сентября 2001 г. в Стокгольме на XXIII конгрессе ЕОК были доложе­ны результаты исследования WARIS, организованного в Норвегии, целью которого было сравнительное изуче-

ние аспирина (160 мг), варфарина (MHO 2,8—4,2) и комбинации аспи­рин 75 мг + варфарин (MHO 2,0—2,5) у больных, перенесших ОКС. Иссле­дование было открытым, рандомиза­ция больных проводилась при вы­писке из стационара, срок наблюде­ния составил 4 года. Оценивалась суммарная частота смерти от всех причин, не фатального ИМ и ише-мического инсульта. Всего в иссле­дование было включено 3630 боль­ных, средний возраст 60 лет, боль­шинство (77 %) были мужского пола. У 59 % больных ОКС проявлялся крупноочаговым ИМ, по поводу ко­торого у 54 % была проведена тром-болитическая терапия. Статины при выписке были назначены 77 % боль­ным, b-блокаторы — 74 %. Ингиби­торы АПФ получали 29 %, нитраты — 22 %, антагонисты кальция — 13 %, диуретики — 14 % больных.

Средний уровень MHO за период наблюдения в группе монотерапии варфарином составил 2,8, в группе аспирин + варфарин — 2,2. Суммар­ная частота смерти, ИМ и инсульта за 4 года наблюдения составила в группе аспирина 20 %, в группе варфарина 16,7 %, а в группе аспи­рин + варфарин 15 %. Снижение от­носительного риска событий в груп­пе варфарина по сравнению с груп­пой аспирина составило 19 %, р = 0,028, а в группе комбинирован­ной терапии по сравнению с группой монотерапии аспирином — 29 %, р = 0,0005. Таким образом, наилуч­шие результаты в отношении влия­ния на частоту конечных точек были достигнуты в группе больных, полу­чавших аспирин в дозе 75 мг в сутки в комбинации с варфарином при среднем MHO = 2,2. Частота серьез­ных геморрагии в группах аспирин, варфарин, аспирин + варфарин соста­вила соответственно 0,15/0,58/0,52 % в год, что было меньше, чем в иссле­довании CURE при использовании клопидогреля.

Резюмируя исследования, посвя­щенные использованию варфарина у

больных, перенесших ОКС, следует подчеркнуть, что добавление варфа­рина (умеренная антикоагуляция, MHO 2,0—2,5) к аспирину в суточной дозе 80 мг уменьшает частоту сер­дечно-сосудистых эпизодов (aspect, oasis-2, waris-II), уменьшает риск реокклюзий ИСА (apricot-2), и при этом не увеличивает частоты серьез­ных геморрагии (aspect-2, oasis-2). Монотерапия варфарином (MHO 2,8—3,2) также в большей степени, чем аспирин в дозе 80 мг, снижает риск развития сердечно-сосудистых эпизодов (aspect-2, waris-II). Частота серьезных геморрагии при умерен­ной антикоагуляции не столь высока, как это отмечалось в более ранних ис­следованиях с высокой степенью ан­тикоагуляции. В исследовании waris-II в группе аспирина она составила 0,15 % за год, в группе аспирин + варфарин (MHO = 2,2) - 0,52 % за год, в группе аспирин + варфарин (MHO = 2,8) - 0,58 % за год, для сравнения интересны данные о час­тоте геморрагических осложнений в исследовании сиге, которые состави­ли 3,6 % за 9 мес наблюдения.

Таким образом, результаты пос­ледних исследований указывают, что достижение умеренной антикоагуля­ции варфарином (MHO 2,2) усилива­ет эффективность аспирина у боль­ных, переживших ОКС. Вероятно, эта комбинация особенно целесооб­разна у больных высокого риска сер­дечно-сосудистых осложнений в слу­чаях невозможности проведения процедур реваскуляризации миокар­да, неэффективности аспирина как средства вторичной профилактики. Стоимость варфарина существенно меньше стоимости клопидогреля, что также немаловажно для нашей страны. Единственной проблемой, ограничивающей широкое и без­опасное применение НАКГ в нашей стране, является то, что в большинс­тве случаев лабораторный контроль за терапией НАКГ осуществляется с помощью протромбинового индекса, что снижает безопасность терапии

НАКГ и не должно применяться. Кро­ме того, терапия подобранной дозой НАКГ требует регулярного (не реже 1 раза в 3 нед) контроля MHO и при необходимости корректировки дозы. В настоящее время созданы порта­тивные приборы индивидуального пользования, позволяющие из капли капиллярной крови определить про­тромбин и рассчитать MHO, что со­здает удобства для больного и позво­ляет повысить безопасность терапии НАКГ.

В последние годы созданы новые препараты, ингибирующие каскад ко­агуляции на разных этапах: ингибито­ры комплекса VIIa/тканевый фактор, пентасахариды — синтетические ана­логи пентозной последовательности НФГ и ГНМВ, а также прямой пер-оральный ингибитор тромбина — ксимелагатран. Эффективность пен-тасахаридов и ксимелагатрана в на­стоящее время изучается у больных с острым коронарным синдромом.

Литература

Лечение острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ/Российские рекомендации. Разрабо­таны Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. — М., 2001. Приложение к журналу "Кардиоло­гия" № 10, 2001.

Acute myocardial infarction: pre-hospital and in-hospital management. The task force on the management of acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology //Europ. Heart. J. - 1996. - Vol.17. - P.43-63.

Ambrose J.A., Tannenbaum M.A., Alexopouluos D. et al. Angiographic progression of coronary ar­tery disease and the development of myocardial infarction//J. Amer. Coll. Cardiol. — 1998. -Vol. 12. - P. 56-62.

Antman E.M., Cohen M., Radley A. et al. As­sessment of the treatment effect of enoxaparin for unstable angina/non-Q-wave myocardial infarction: TIMI UB-ESSENCE meta-analy-sis//Circulation. - 1999. - Vol. 100. -P. 1602-1608.

Arnesen H. WARIS-II (Warfarin-Aspirin Re-Infarction Study) Presented at the 23^d Congress of the European Society of Cardiology. — Stockholm, Sweden, September 2001.

Assessment of the Safety an Efficacy of a new Thrombolytic (ASSENT-2) Investigators. Sin-

gle-bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: The ASSENT-2 double blind randomised trial // Lancet. - 1999. - Vol. 354. - P. 716-722.

Badimon J.J., Lettino M., Toschi V. et al. Local inhibition of tissue factor reduces the thrombo-genicity of disrupted human atherosclerotic plaques: Effects of TFPI on plaque thrombo-genicity under flow condition//Circulation. — 1999. - Vol. 14. - P. 1780-1787.

Braunwald E., Jones R.H., Mark D.B. et al. Di­agnosing and managing unstable angina. Agen­cy for health care policy and research//Circu-lation. - 1994. - Vol. 90. - P. 613-622.

Brouwer M. APRICOT-2 (Antithrombotics in the Prevention of Reocclusion in Coronary Thrombolysis)//Presented at the 22^nd Congress of the European Society of Cardiology. — Am­sterdam, The Netherlands. — September, 2000.

Brown B.G., Gallery C.A., Badger R.S. etal. In­complete lysis of thrombus in the moderate un­derlying atherosclerotic lesion during intracor-onary infusion of streptokinase for acute myo­cardial infarction. Quatitave angiographic ob-servations//Circulation. — 1986. — Vol. 73. — P. 653-661.

Calvete J.J. Clues for understanding the struc­ture and function of a prototypic human inte-grin: the platelet glycoprotein Ilb/IIIa com-plex//Thromb Hemost. - 1994. - Vol. 72. -P. 1-15.

Dangas G., Badimon J.J., Smith D.A. etal. Prav­astatin therapy inhyperlipidemia: effects on thrombus formation and the systemic hemo­static profile//J.AC.G. - 1999. - Vol. 33, N 5. - P. 1294-1304.

Davies V.J., Bland J.M., Hangartner J.R.W. et al. Factors influencing the presence of absence of acute coronary thrombi in sudden ischaemic death//Europ. heart J. - 1989. - Vol. 10 -P. 203-208.

Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes with­out ST elevation. The CURE trial investiga-tors//N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 345. -P. 494-502.

Efficacy and safety of tenecteplase in combina­tion with enoxaparin, abciximab, or unfra-tionated heparin: the ASSENT-3 randomised trial in acute myocardial infarction//Lancet. — 2001. - Vol. 338. - P. 605-613.

Epilog investigators. Platelet glycoprotein Ilb/IIIa receptor blockade and low dose hep­arin during percutaneous coronary revascular­ization. The EPILOG Investigators//N. Engl. J. Med. - 1997. - Vol. 336. - P. 1689-1696.

Epistent Investigators. Randomised placebo-controlled and balloon-angioplasty-controlled trial to assess safety of coronary stenting with use of platelet glycoprotein Ilb/IIIa blockade.

The Epistent Investigators. Evaluation of plate­let Ilb/IIIa inhibitor for stenting//Lancet. — 1998. - Vol. 352. - P. 87-92.

Falk E. Why do plaques rupture?//Circulation. —

1992. - Vol. 86. - Suppl. Ill: 111-30—111-42.

Farb A., Burke A.P., Tang A.L. et al. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core. A frequent cause of coronary thrombosis in sudden coronary death // Circulation. — 1996. - Vol. 93. - P. 1354-1363.

Flugelman M.V., Virmani R., Correct R. et al. Smooth muscle cell abundance and fibroblast growth factors in coronary lesions of patients with nonfatal unstable angina. A clue to the mechanism if transformation from the stable to the unstable clinical state//Circulation. —

1993. - Vol. 88. - P. 2493-2500.

Fragmin and fast revascularization during insta­bility in coronary artery disease (FRISC-II) in­vestigators. Long-term low-molecular-mass heparin in unstable coronary artery disease: FRISC-II prospective randomized multicenter study//Lancet. - 1999. - Vol. 354. - P. 701— 707.

Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease (FRISC) study group. Low-molecular-weight heparin during instability in coronary artery disease//Lancet. — 1996. — Vol. 347. — P. 561-568.

Fraxis study group. Comparison of two treat­ment durations (6 days and 14 days) of a low molecular weight heparin with a 6-day treat­ment of unfractionated heparin in the initial management of unstable angina or non-Q wave myocardial infarction.—Fraxis//Europ. Heart J. - 1999. - Vol. 20. - P. 1553-1562.

Fuster V. Mechanisms leading to myocardial infarction: Insights from studies of vascular bi-ology//Circulation. - 1994. - Vol. 90. -P. 2126-2146.

Ginsburg D., Sadler J.E. Von Willebrand dis­ease: a data base of point mutation, insertions and deletions//Thromb Haemost. — 1993. — Vol. 69. - P. 177-184.

Gruppo Italiano per lo Studio Delia Soprav-vivenza NeU'Infarto Miocardico. GISSI-2: A factorial randomised trial of alteplase versus streptokinase and heparin versus no heparin among 12,490 patients with acute myocardial infarction//Lancet. - 1990. - Vol. 336. -P. 65-71.

Lefkovits J., Plow E.F., Topol E.J. Platelet gly­coprotein Ilb/IIIa receptors in cardiovascular medicine//N. Engl. J. Med. - 1995. -Vol. 332. - P. 1553-1559.

Management of acute coronary syndromes: acute coronary syndromes without persistent ST seg­ment elevation//Eur. Heart J. — 2000. — Vol. 21. - P. 1406-1432.

Meta-analysis by the FTT collaborative group//Lancet. — 1994. - Vol. 343. — P. 311-322.

Meyr D., Girma J. P. Von Willebrand factor: structure and function//Thromb. Haemost. — 1993. - Vol. 70, N 1. - P. 99-104.

Neri Serneri G.G., Modesti P.A., Gensini G.F. et al. Randomised comparison of subcutaneous heparin, intravenous heparin, and aspirin in un­stable angina//Lancet. — 1995. — Vol. 345. — P. 1201-1204.

OlerA., Whooley M., OlerJ., Grady D. Adding heparin to aspirin reduces the incidence of my­ocardial infarction and death in patients with unstable angina. A meta-analysis//J.A.M.A. —

1996. - Vol. 276. - P. 811-815.

Paragon investigators. International, random­ized controlled trial of lamifiban, heparin, or both in unstable angina. The PARAGON in-vestigators//Circulation. — 1998. — Vol. 97. — P. 2386-2395.

Plow E.F., D'Souza S.E., Ginsberg M.H. Ligand Binding to GPIIb-IIIa: a status report//Semin. Thromb. Hemost. - 1992. - Vol. 18. - P. 324-332.

Prism-plus study investigators. Inhibition of platelet glycoprotein Ilb/IIIa receptor with tor-ofiban in unstable angina and non-Q-wave my­ocardial infarction. Platelet receptor inhibition in ischemic syndrome management in patients limited by unstable signs and symptoms (PRISM-PLUS) study investigators//N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 338. - P. 1488-1497.

Pursuit Investigators. Inhibition of platelet gly­coprotein Ilb/IIIa with eptifibatide in patients with acute coronary syndromes. The PUR­SUIT trial investigators. Platelet Glycoprotein Ilb/IIIa in Unstable angina: receptor suppression using Integrilin therapy//N. Engl. J. Med. — 1998. - Vol. 339. - P. 436-443.

Randomised placebo-controlled trial of abcix-imab before and during coronary intervention in refractory unstable angina: the CAPTURE study//Lancet. - 1997. - Vol. 349. -P. 1429-1435.

Randomised placebo-controlled trial of effect of eptifibatide on complications of percutaneous coronary intervention: IMPACT-II//Lancet. —

1997. - Vol. 349. - P. 1422-1428.

Ruggeri Z.M., Ware J. The structure and func­tion of von Willebrand factor//Thromb. Hae­most. - 1992. - Vol. 67. - P. 594-599.

The EPIC Investigators. Use of A Monoclonal Antibody Directed Against The Platelet Glyco­protein Ilb/IIIa Receptor In High-Risk Coro­nary Angioplasty//N. Engl. J. Med. — 1994. — Vol. 330. - P. 956-961.

The Global Use Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (gusto III) Investigators. A

comparison of reteplase with alteplase for acute myocardial infarction//N. Engl. J. Med. — 1997. - Vol. 337. - P. 1118-1123.

The Organization to Assess Strategies for Is­chemic Syndromes (OASIS) investigators. Ef­fects of long-term, moderate-intensity oral an­ticoagulation in addition to aspirin in unstable angina// J. Amer. Coll. Cardiol. — 2001. — Vol. 37. - P. 475-484.

The Restore Investigators. Effects of platelet glycoprotein Ilb/IIIa blokade with tirofiban on

adverse cardiac events in patients with unstable angina or acute myocardial infarction under­going coronary angioplasty//Circulation. — 1997. - Vol. 96. - P. 1445-1453.

Van Belle et a /.//Circulation. — 1998. -Vol. 97. - P. 26-33.

Van Es RF ASPECT (Anticoagulants in the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis-2) Presented at the 22^nd Congress of the European Society of Cardiology. — Am­sterdam, The Netherlands. — September 2000.

Дата добавления: 2015-10-21