Роль липопротеидов низкой плотности в накоплении внутриклеточных липидов

Из описанных путей метаболизма
липидов в организме человека сле-
дует, что основным источником
поступления холестерина в клетки
сосудистой стенки являются ли-
попротеиды низкой плотности.
Долгое время считалось, что высо-
кое содержание ЛПНП в плазме
крови связано с ускоренным раз-
витием атеросклероза. При гомози-
готной форме семейной гиперхоле-
стеринемии (гиперлипопротеине-
мии II типа по Frederickson) атеро-
склеротические поражения сосудов
появляются, прогрессируют и при-
водят к преждевременной смерти в
течение первого десятилетия жиз-
ни. Эти данные позволили предпо-
ложить, что существует альтерна-
тивный механизм поступления хо-
лестерина в клетки сосудистой
стенки, отличный от В/Е-рецепто-
ра. Гипотетический альтернатив-
ный путь получил название ске-
венджер-рецептора (Scavenger cell
receptor). Функционирование ске-
венджер-рецептора было описано
Goldstein и соавт. в 1979 г. Скевен-
джер-рецептор опосредовал эндо-
цитоз модифицированных in vitro
ЛПНП, захват и интернализация
которых приводили к массивному
отложению эфиров холестерина в
культивируемых клетках. Этот путь
характеризовался высокой аффин-
ностью и крайне низкой насыщае-
мостью. Нативные ЛПНП не узна-
вались скевенджер-рецептором и
не конкурировали за места связы-
вания. Такая рецепторная актив-
ность была впоследствии обнару-
жена у моноцитов крови человека

и макрофагов, в том числе и у бо-
льных с гомозиготной формой ги-
перхолестеринемии, у эндотелиаль-
ных клеток быка, у пенистых кле-
ток, выделенных из эксплантатов
аорты кроликов с холестеринин-
дуцируемым атеросклерозом. В
1985 г. скевенджер-рецептор был
выделен из мышиных линейных
макрофагов P338D1 и идентифи-
цирован как гликопротеин с мол.
массой 260 кДа. Активность ске-
венджер-рецептора в отличие от
ЛПНП-рецептора не регулируется
содержанием внутриклеточного хо-
лестерина. Поэтому постоян-
ный эндоцитоз модифицирован-
ных ЛПНП через скевенджер-ре-
цептор на макрофагах приводит к
образованию больших внутрикле-
точных отложений. Однако неко-
торые типы химически модифици-
рованных ЛПНП, например мети-
лированные, вызывая внутрикле-
точное накопление холестерина, не
конкурировали с ацетилированны-
ми ЛПНП за скевенджер-рецептор,
что позволило предположить суще-
ствование путей захвата модифи-
цированных ЛПНП, отличных как
от В/Е-рецептора, так и от скевен-
джер-рецептора.

В 1989 г. из сыворотки крови бо-
льных с документированным атеро-
склерозом коронарных артерий
были выделены атерогенные
ЛПНП, способные в культуре глад-
комышечных клеток аорты челове-
ка вызывать накопление липидов.
Выяснилось, что ЛПНП больных и
здоровых не имеют существенных
различий в содержании апо-В, сво-
бодного и этерифицированного хо-
лестерина, триглицеридов и фосфо-
липидов. Кроме того, не отмеча-
лось различий в содержании про-
дуктов перекисного окисления ли-
пидов. Атерогенные и неатероген-
ные ЛПНП существенно различа-
лись по содержанию сиаловой кис-
лоты. Уровень сиаловой кислоты в
ЛПНП больных ИБС по сравнению
с ЛПНП здоровых лиц оказался в

2—4 раза ниже. Более того, отмеча-
лась обратная корреляция между
содержанием сиаловой кислоты в
ЛПНП и их атерогенным действи-
ем.

Сиаловая кислота является од-
ним из углеводов, входящих в со-
став нативных ЛПНП, и, как пред-
полагают, играет роль в метаболиз-
ме и функции ЛПНП. Аполипоп-
ротеин В (апо-В100) ЛПНП явля-
ется гликопротеидом и имеет два
типа полисахаридных цепей, свя-
занных с аспарагиновыми остатка-
ми молекулы белка N-гликозидной
связью: олигоманнозидные и сиа-
ловые биантенные. При этом сиа-
ловая кислота содержится в цепях
второго типа, где она является тер-
минальным сахаром. Установлено,
что в молекуле апо-В содержится
14—16 полисахаридных групп, 9—
10 из них являются сиалированны-
ми биантенными цепями. Встреча-
ющиеся в составе ЛПНП глико-
сфинголипиды также содержат тер-
минальную сиаловую кислоту.
В результате каких-то пока не изу-
ченных процессов аполипопротеин
ЛПНП теряет терминальную сиа-
ловую кислоту, десиалируется. Это
приводит к последующей множест-
венной модификации ЛПНП. Де-
сиалированные, множественно-мо-
дифицированные, циркулирующие
ЛПНП теряют сродство к В/Е-ре-
цептору клеток и приобретают
способность взаимодействовать со
скевенджер-рецептором, асиало-
гликопротеид-рецептором, с кле-
точными протеогликанами. Моди-
фицированные ЛПНП в отличие
от нативных ЛПНП способны
спонтанно агрегировать, образовы-
вать иммунные комплексы и ассо-
циаты с компонентами соедините-
льнотканного матрикса: протеогли-
канами, коллагеном, эластином.
Такие крупные ЛПНП-содержащие
комплексы захватываются клетка-
ми путем фагоцитоза. Усиленный
захват клетками модифицирован-
ных ЛПНП, низкая скорость их

деградации и гидролиза эфиров хо-
лестерина, а также стимуляция эте-
рификации свободного холестери-
на являются причинами внутри-
клеточного накопления эфиров хо-
лестерина, образующих липидные
включения, характерные для атеро-
склеротических клеток. Следова-
тельно, ключевым моментом в раз-
витии атеросклероза считается по-
явление в крови циркулирую-
щих множественно-модифициро-
ванных липопротеидов низкой
плотности.

Диагноз. По классификации
А.Л.Мясникова, различают два пе-
риода развития заболевания: нача-
льный (доклинический) и период
клинических проявлений, который
в свою очередь проходит 3 ста-
дии — ишемическую, тромбонекро-
тическую и склеротическую. Одна-
ко часто манифестация болезни
происходит в тромбонекротической
стадии, приводя пациентов к ин-

валидности, а нередко к смерти.
Диагноз атеросклероза может быть
поставлен только на основании за-
ключения ангиографии: ультразву-
ковой, рентгеноконтрастной, маг-
нитно-резонансной. Эти методы
исследования имеют свои ограни-
чения. Так, УЗ-ангиография не по-
зволяет визуализировать большую
часть сосудов коронарного бассей-
на, сосудов интракраниального от-
дела брахиоцефальной системы.
Применение рентгеноконтрастной
ангиографии ограничено в силу
того, что она является инвазивным
методом исследования. МР-ангио-
графия требует оснащения лечебно-
го учреждения весьма дорогостоя-
щим оборудованием. Именно по-
этому диагноз атеросклероза в на-
стоящее время ставят на основании
выявления ишемии, гиперхолесте-
ринемии, наличия у пациентов
факторов риска атеросклероза, что
не совсем правильно.

Дата добавления: 2015-10-21