Пятый уровень регуляции репродуктивной функции

Ткани органов-мишеней, являются конечной точкой действия половых гормонов, вырабатываемых яичниками. В организме нет такой функции, которая не была бы подвержена контролирующему действию стероидных гормонов, поэтому они являются главными гормонами, поддерживающими постоянство внутренней среды (гомеостаз). Ткани репродуктивных органов являются специфическими органами-мишенями для половых гормонов.

Начальный этап в действии гормона на клетку-мишень – взаимодействие гормона с рецепторами клетки, имеющим центр связывания с гормоном. Для стероидных гормонов характерен внутриклеточный (цитозольный) механизм действия, так как они относятся к липофильным веществам (растворимым в жирах), поэтому способны проникать через липидный слой плазматической мембраны внутрь как клеток-мишеней, так и клеток, не являющихся объектом их биологического действия. В клетках-мишенях молекула стероидного гормона задерживается надолго – на десятки минут и даже часов, так как в цитоплазме клеток-мишеней есть рецепторы стероидов, которые связывают молекулы гормона (Рис.8).

Рис.8. Механизм действия эстрогенов и других стероидов

Рецепторы стероидных гормонов – это гидрофильные олигомерные белки, которые, как правило, состоят из трех доменов. На С-концевом участке полипептидной цепи рецептора находится домен узнавания и связывания гормона. Центральная часть рецептора включает домен связывания ДНК. На N-концевом участке полипептидной цепи располагается домен, называемый вариабельной областью рецептора, отвечающий за связывание с другими белками, вместе с которыми участвует в регуляции транскрипции [4]. Концентрация рецепторов в тканях-мишенях составляет около 10-10 – 10-9 М, а количество – 5-40 тысяч молекул на клетку. Для проявления эффекта стероидного гормона необходимо, чтобы гормон-рецепторный комплекс, образовавшийся в цитоплазме, подвергся активации и проник в ядро клетки, где он регулирует транскрипцию структурных генов. Проникнув в ядро, гормон-рецепторный комплекс связывается как с ДНК, так и с белками хроматина. Индукция или репрессия синтеза белка происходит лишь спустя 1-2 часа после проникновения в клетку стероидного гормона.

Предполагается, что эстрогены индуцируют синтез свыше 50 различных белков, участвующих в проявлении физиологических эффектов эстрогенов. Они стимулируют развитие тканей, участвующих в размножении, определяют развитие вторичных половых признаков, в лютеиновой фазе ПЦ, вместе с прогестинами эпителий матки переводят из фазы пролиферации в фазу секреции эмбриотрофа, подготавливают эндометрий к имплантации бластоцисты. Совместно с PGF-2альфа увеличивают чувствительность миометрия к действию окситоцина во время родов, оказывают анаболическое действие на кости и хрящи, поддерживают нормальную структуру кожи и кровеносных сосудов. Стероидные гормоны не только регулируют функцию размножения и развития, дифференцировку органов и тканей, но и контролируют все виды обмена веществ. В настоящее время установлены закономерности половой дифференцировки мозга: во всех областях мозга имеются нейроны (около 1% всех нейронов), связывающие половые стероиды, причем распределение нейронов, в которых связывается тестостерон, очень сходно с распределением нейронов, связывающих эстрадиол, но не абсолютно идентично. В аденогипофизе 60-80% клеток поглощают Е2, в то же время в гипоталамусе только 50% нейронов могут поглощать Е2, но в 2-3 раза менее интенсивно, чем в гипофизе. Деятельность репродуктивной системы направлена на воспроизводство, т.е. на существование видов животных, при этом на всех уровнях регуляция осуществляется нервной, эндокринной, паракринной и аутокринной системами, обеспечивающих единство организма и внешней среды. В соответствии с теорией “плюс-минус взаимодействия” М.М.Завадовского (1929-1933 гг.) можно выделить следующие петли обратной связи (Рис.9):

- длинную петлю обратной связи, между гонадальными гормонами яичника и ядрами гипоталамуса; между гормонами яичника и гипофизом;

- короткую петлю между аденогипофизом и гипоталамусом; между эпифизом и нейроцитами гипоталамуса; между гипоталамусом и корой головного мозга;

- ультракороткую петлю между ядрами нейроцитов гипоталамуса.

Рис. 9. Петли прямой и обратной связи в регулировании репродуктивной функции

Концепция цикла воспроизводства, а также петли прямой и обратной связи в регулировании иерархической репродуктивной системы, осуществляющиеся между различными ее уровнями, должны использоваться в практике интенсификации воспроизводительной функции животных. К настоящему времени ветеринарная наука и практика располагают достаточно эффективной и апробированной системой мероприятий, позволяющих реализовать в производственных условиях высокие потенциальные возможности репродуктивных свойств крупного рогатого скота.

С наступлением половой зрелости у телок и окончанием послеродового периода у коров возобновляются половые циклы-ПЦ. На графике цикла воспроизводства их четыре, и затем наступает беременность, и вновь повторение циклов воспроизводства до старости коровы (климактерический период), хотя практически корова не доживает до этого возраста. За всю жизнь коровы наблюдается 4-8 циклов воспроизводства и редко до 10-12, при этом каждый раз количество ПЦ может быть различным - от 1-2 до 3-5 и больше в зависимости от оплодотворяемости, имеющей полифакторную этиологию, связанную с многими паратипическими факторами, квалифицированным контролем за состоянием репродуктивной функции и безупречным физиолого-клиническим статусом стада [1]. Не случайно основоположник метода искусственного осеменения И.И.Иванов писал, что “процент оплодотворяемости прямо пропорционален квалификации и честности работника” [19].

По определению Р.В.Шорта ПЦ является лишь следствием стерильности и тем способом, с помощью которого природа гарантирует наступление очередной беременности [20]. Таким образом, биологическое значение изменений, происходящих на протяжении ПЦ, состоит в осуществлении репродуктивной функции: созревании яйцеклетки, ее оплодотворении и развитии беременности. Ритмический характер активности репродуктивной системы определяется яичником (“игра оркестра, в котором роль дирижера выполняют гонады”)[15]. Двухфазный характер связан с ростом и созреванием фолликулов, овуляцией и развитием желтого тела-ЖТ в яичнике. Длительность ПЦ в днях зависит от времени, которое необходимо для созревания и овуляции доминантного фолликула (фолликулярная фаза) и протекания стадий формирования, расцвета и регрессии желтого тела (лютеальная фаза), разделенных между собой процессом овуляции, т.е. разрывом доминантного фолликула и выходом из него зрелой яйцеклетки с окружающими ее фолликулярными клетками и жидкостью (Рис.10).

Рис.10. Длительность полового цикла в днях: зависит от времени, которое необходимо для созревания и овуляции доминантного фолликула, протекания стадий формирования, расцвета и регрессии ЖТ

Половые гормоны-сексагены (Sex-пол) выделяются в кровь не только половыми железами, но и плацентой, надпочечниками. Все сексагены образуются из холестерола (рис.11)

Рис.11. Биосинтез сексагенов

Сексагены являются производными циклопентанофенантренового ряда, состоят из четырех колец А, В, С и D, которые составляют скелет стероидной молекулы. Они делятся на четыре основные группы: С18- стероиды-эстрогены(от лат.oestrus- течка, греч.oistros-страстное влечение) с основными представителями - 17- бета- эстрадиол- Е2, эстрон-Е1 (фолликулин) и эстриол-Е3; С19 – стероиды-андрогены(andros, aner-мужчина), важнейшими представителями которых является дегидроандростерон, (Д А), андростендион (А) и тестостерон (Т); С21 – стероиды- гестагены, прогестины (hestatio-беременность) с основным представителем прогестероном (П) и С21 - стероиды- кортикостероиды, продуцирующиеся корой надпочечников. Сексагены являются главными гормонами, поддерживающими постоянство внутренней среды, регулируют функцию размножения и развития, дифференцировку органов и тканей, контролируют все виды обмена веществ, влияют на генетическую активность, действуют на мембранные структуры клеток, имеют многочисленные эффекты во всех органах и тканях.

В настоящее время подтверждается гипотеза о наличии двух тканевых структур, синтезирующих Е2 в развивающемся фолликуле: клетки теки интерна взаимодействуют с рецепторами ЛГ и способны как продуцировать андрогены (андростендион и тестостерон), так и ароматизировать их до Е2, при этом образующийся Е2 поступает непосредственно в кровяное русло; клетки гранулезы, взаимодействуют с рецепторами ФСГ, продуцируют прогестерон и ароматизируют поступающие к ним от теки андрогены, превращая их в Е2, который накапливается в фолликулярной жидкости и не поступает в периферический кровоток [15].

В фолликулиновой (пролиферативной) фазе ПЦ установлена положительная коррекция между уровнем Е2 в плазме крови и концентрацией рецепторов эстрогенов в эндометрии. Повышение уровня рецепторов Е2 в предовуляторном периоде сопровождается преобладанием цитозольной фракции над ядерной, а в лютеиновую – наоборот. Суммарное количество рецепторов прогестерона больше, чем эстрадиола, на протяжении всего ПЦ, за исключением начала фолликулярной фазы. Более половины рецепторов внеядерной локализации ассоциированы с цитоплазматическими структурами, в основном с шероховатым эндоплазматическим ретикулумом, который считается местом синтеза рецепторов Е2 и П. В лютеальной (секреторной) фазе количество Е2 в эндометрии снижается в два раза, а прогестерона, наоборот, возрастает в 3-4 раза [15].

Продолжительность ПЦ у коров составляет 19-21 день с отклонениями от 17 до 24 дней. Большинство исследователей за норму принимают ПЦ длительностью 18-25 дней у коров и 17-24 дней у телок, при этом доля ПЦ с нормальной продолжительностью повышается с 36,1 до 82,5% с увеличением порядкового номера цикла, т.е. с отдалением срока овуляции от времени отела и восстановления маточных структур [21,22]. ЭС колеблется в пределах 20-30% от оплодотворившихся коров и зависит от экзо- и эндогенных факторов [1].

В учении о половом цикле возникло много различных суждений, отражающих различные школы ученых, хотя не они являются определяющими, если обратить внимание на цикл воспроизводства и МОИ, которые являются интегральными экономическими показателями в скотоводстве [1,11,23,24].

Приводим описание определений ПЦ данных разными авторами.

Русский профессор Ф.Унтербергер (1802-1862) обратил внимание на цикличность половых процессов. Он писал: “У самок процесс периодического возникновения охоты зависит от внешних условий: времени года, кормления, ухода, помещения”. [23, 24].

Русский исследователь Буш предложил различать в период течки три фазы – начальную, среднюю и окончательную,-на основании клинических изменений полового аппарата и проявлений полового возбуждения. В каждой фазе описывались изменения слизистой оболочки влагалища и характера вагинальной слизи. Данные Буша легли в основу книги Крейца (1867) “Опыт полной практической инструкции для коннозаводства”. Описанный Ф.Унтербергером способ случки кобыл, применявшийся на заводе Белякова (1838), был принят под названием “русского метода” и применялся на Вюртемберском конном заводе и на немецких королевских заводах [23].

Английский зоолог из Кембриджа Уолтер Хип (Heap, 1900) ввел понятие следующих стадий ПЦ: проэструс – предтечка, эструс – течка, метэструс – стадия, после течки, когда признаки полового возбуждения сглаживаются, диэструс – стадия активности желтого тела, период относительного полового покоя, анэструс – отсутствие течки, период полового покоя. Эта терминология применяется у лабораторных грызунов, а для более крупных домашних животных и приматов она не подходит [20].

Впервые в литературу термин “ПЦ” ввел Маршал: “Под ПЦ следует понимать все многообразие структурных и функциональных изменений, происходящих в половом аппарате, эндокринной и других системах организма самки от одной половой охоты до другой (или от одной овуляции до другой). Период времени между двумя половыми охотами (или овуляциями) составляет продолжительность ПЦ” [25].

Профессор Казанского ветеринарного института имени Н.Э.Баумана, Лауреат Сталинской премии А.П.Студенцов (1949,1953), исходя из нервных процессов, возникающих в организме самок на протяжении ПЦ, предложил различать в ПЦ три стадии: возбуждения, торможения и уравновешивания. Он писал: “Под ПЦ понимается комплекс физиологических процессов в половом аппарате и во всем организме самки, протекающий от одной стадии возбуждения до другой. Ритм ПЦ, последовательность и взаимосвязь сексуальных явлений (овуляции, течки, охоты и полового возбуждения) могут быть объяснены взаимодействием нервной и гуморальной систем организма… Первичные импульсы эта гуморальная система получает от коры головного мозга”. ”ПЦ – нейрогуморальная реакция самки на факторы внешней среды, с которой организм животного составляет единство. Из внешних факторов, обуславливающих ПЦ, следует отметить три главные: 1) корм, 2) свет и 3)самец, как стимулятор сексуальной системы.”[12,14].

Академик В.К.Милованов (1934-1962) подчеркивает, что возникновение ритмической смены половых и материнских рефлексов нельзя рассматривать как смену только двух противоположных состояний самки: фолликулярной и лютеальной фаз. Такое понимание несколько ограничено, узко, так как связывает изменения в организме самки только со сменой фолликулов и желтых тел в яичнике, в то время как в нейрогуморальной регуляции половой функции организма ведущая и интегрирующая роль всегда остается за нервной системой. Поэтому нужно говорить о смене в организме самки двух доминантных состояний – сексуальной и материнской… Для успешного осуществления воспроизводительных процессов половая и материнская доминанты должны своевременно сменять одна другую [11].

В США Г.У.Солсбери и Н.Л.Ван-Демарк (1966): “Воспроизводительная система самок большинства млекопитающих характеризуется ритмическими изменениями, называемыми течковым циклом. Центральным моментом ПЦ является период течки, в течение которого самка подпускает к себе самца, а вскоре после течки из фолликула выделяется яйцо… В настоящее время часто употребляют термин фолликулярная, или эстрогенная, фаза, что бы обозначить периоды течкового цикла, в которых преобладает влияние эстрогенных гормонов. Ту часть цикла, когда развивается желтое тело и прогестерон становится господствующим гормоном, называют прогестационной или лютеальной фазой [26].

Академик В.С.Шипилов, определяет ПЦ по А.П.Студенцову и полемизируя с В.К.Миловановым (1949) за введение понятия половая доминанта заключает, что поскольку ПЦ при отсутствии беременности возникают, проявляются и угасают через определенные промежутки времени (в среднем через три недели), то мы должны признать наличие и “доминантной” цикличности [2]. Видимо, в этом сомневаться не приходится.

В статьях Г.В. Казеева “Учение о половом цикле” приводится этологический подход к ПЦ в скотоводстве, в котором вместо полового возбуждения или общей реакции выделены поведенческие реакции: “поисковая и ритуал ухаживания “ при этом половая охота также относится к поведенческим реакциям и критикуется (с позиций автора имеется “вечная ошибка” в официальных нормативных документах-инструкциях МСХ РФ, рекомендациях и др.) утверждение, что рефлекс неподвижности и половая охота являются равнозначными, тождественными состояниями. Игнорируя работу академика В.К.Милованова (1962), детально описавшего локомоторные реакции животных при осуществлении половой функции, автор считает, что его данные (введение ритуала ухаживания феномен половой охоты, который ничего не дает производственникам, так как во всех странах применяется принцип “до полудня – после полудня”, который обеспечивает оптимальную оплодотворяемость: «см. главу 13 [1]») дополняют и расширяют учения о ПЦ А.П. Студенцова и его последователя В.С.Шипилова (1986) и сожалеет, что в современных условиях, в мировом масштабе на производстве нет быков-пробников и самым распространенным методом выявления сроков осеменения коров является визуальный, отрицая который учение А.П.Студенцова в какой-то мере теряет притягательную силу для специалистов. Рекомендация проводить исследование цервикальной слизи на производстве маловыполнима, так как на это у специалистов не бывает времени и примерно в 47% случаев слизь не удается получить для исследования. Специалист скорее применит HEAT-DETECTOR, чем будет исследовать слизь [27].

В учебнике, изданном под ред. академика В.Я.Никитина и проф. М.Г.Миролюбова в 2000 г., повторяется определение данное А.П.Студенцовым, при этом учебник отстает от современного уровня на 30-40 лет, насыщен многочисленными неточностями и неясностями, противоречивыми понятиями и излишними рассуждениями, например, ”течка характеризуется ярко выраженными пролиферативными процессами, ”(тогда, где голокриновая секреция эпителиоцитов шейки матки?); без объяснения утверждается, что “различают течку первой, второй и третьей степени”; “когда яйцевая клетка почему-либо не участвует в оплодотворении или зигота не прививается”(?); “взаимосвязь течки, полового возбуждения, охоты и овуляции во времени благоприятствует оплодотворению” (но как?); “фолликулы, подвергающиеся атрезии, выделяют фолликулин” (а растущий, доминантный не известно -?; при этом нигде не упоминается Е2); “фолликулярный гормон действует только на проводящие пути полового аппарата”(?); а дальше опровергают себя, указывая, что “накопление в организме фолликулина вызывает реакцию нервной системы, проявляющуюся половым возбуждением и охотой”; опровергая эстральный цикл авторы пишут – “при исследовании яичника удается проследить”, “различить фазы фолликуло – и лютеогенеза”(?), и т.д. [28].

В учебных пособиях (1995, 1997 гг.) группы авторов [21,22], во главе с В.В.Ельчаниновым, критикуется “нервизм” И.П.Павлова, А.П.Студенцова за термины “рефлекс охоты, течки и овуляции”, за стадии возбуждения, торможения и уравновешивания”, работы А.А.Ухтомского и В.К.Милованова за применение терминов “половая доминанта”, “доминанта беременности”, “ лактационная доминанта”, опровергается учение М.М.Сеченова фразой, что “в современных учебниках, благодаря инерционности мышления, кора головного мозга по-прежнему представлена в качестве центрального регуляторного органа репродуктивной функции”, что “половое поведение животных нельзя втиснуть в рамки понятия “рефлекс”, что “пища, свет и самец поставлены в один ряд как раздражители коры головного мозга”. В противовес провозглашается “полуавтономность регуляторной триады – гипоталамус – гипофиз – гонады”. Обсуждая вопросы эстрального цикла (подчеркиваем “не менструального”!) авторы насыщают свои руководства терминами из медицины и зоопсихологии, не принятые в животноводстве, например: “оргазм”, ”эмоциональный”, ”препубертат”, ”пубертат”, ”дериваты”, “триместр внутриутробного развития”, “адреналова железа”, “плодового организма”(?), “гипоталамический гонадостат”(?), “нимфоманизм”, “самцового типа” и т.д. Непонятно, зачем вводить в заблуждение специалистов этими словами, ратуя за “грамотный подход” к объяснению нарушений функции размножения, при этом совершенно неграмотно объясняется гипофункция яичников при обнаружении в них ЖТ, Ф-3, Ф-2, а при обнаружении мелких Ф-1 – оценивается как “глубокая форма гипофункции яичников”(может быть она менее глубокая?), т.к. рекомендуется овариоскопия и послеубойный осмотр яичников (применяют ГСЖК и PGF2альфа). Достаточно прочитать заголовок этой главы 4.1 “Задержка пубертата. Гипофункция яичников инфантильного и препубертатного типа, методы гормональной стимуляции полового созревания”(?), чтобы понять насколько далеки авторы от реального животноводства [22].

Академик Л.К.Эрнст и А.Н.Варнавский (2002) определяют ПЦ самок как “способность неоплодотворенной самки приходить в состояние половой охоты (либидо) через определенные промежутки времени”, ПЦ самок можно разделить на 4 стадии: проэструс, эструс, “метаэструс” и диэструс; по нервным процессам ПЦ делится на 3 стадии: возбуждение, торможение и уравновешивание, т.е. здесь смешивается два разных определения, и лишь дальше заключается: “ПЦ, таким образом”, состоит из чередования относительно длительной фазы ЖТ (вырабатывается прогестерон) и непродолжительной фолликулярной фазы (зрелый фолликул вырабатывает эстрогены). Необоснованно показана концентрация гормонов в минус первой степени, и подразделение желез в эндометрии (“матке”) на четыре типа, введение нового термина – “алибидии”, утверждение, что “первая после отела полноценная половая охота наиболее плодотворная”. И, наконец, обоснование полноценности - “Полноценность охоты надо дифференцировать по продолжительности – она должна быть не менее 17 дней “, (что в корне неверно) и заключение, что “в России 27% коров иммунно бесплодны”(?)/ [29,с.262].

Допускаются мистические и неясные выражения: “при наличии в крови достаточного количества П окситоцин теряет свою силу”(?), “половая и материнская доминанты вступают в конфликт, в борьбу”; ”нужно вмешательство в борьбу половой и лактационной доминант, при которой половая система остается в анемичном, дистрофическом (?) состоянии”; “гипоталамус подразделяется на низшие и высшие центры”(?); “нейросекрет супраоптических и паравентрикулярных ядер достигает аденогипофиза(?)”, а через десяток страниц правильно утверждается, что он опускается по аксонам в нейрогипофиз; ”за счет маточного продукта, подобного эстрадиолу (?); обеспечивается синхронная функция гипоталамуса, гипофиза, яичников и матки(?); рассматривается роль различных нейромедиаторов (которые неправильно называются “хемомедиаторами”) и признается саморегулирование по принципу обратной связи, т.е. теория “плюс-минус взаимодействия” М.М.Завадовского, но затем он критикуется за то, что “пытался вывести общий закон взаимодействия эндокринных желез” и т.д.[29].

Приведенный обзор представлений разных авторов о ПЦ показывает насколько разный подход к этому вопросу имеется у авторов разных школ в России, вплоть до эклектического смешивания и противопоставления аргументов разных ученых. Апогеем такого подхода является работа А.Г.Нежданова (2003), в которой хаотически смешиваются разные понятия и противопоставляются друг другу: автор использует, а затем игнорирует работы М.М.Завадовского (1929-1933), о “плюс-минус взаимодействии”, взятые за основу в теории функциональных систем П.К.Анохина (1930-1934); вынужден признать циклические изменения, связанные с яичниковым или овариальным циклом; принижает роль рефлекторной теории, опираясь на утверждения К.В.Судакова, абсолютизирующие влияние гипоталамических структур на кору головного мозга и устраняющие примат внешней стимуляции, и, наконец, по примеру партийного руководства советского периода, бросает угрозу, что если найдутся инакомыслящие “в этой области, то их старания равносильны чернительству мертвого льва”! [30]. Таким образом, по-старинке разные школы ученых, вместо разработки современных представлений о репродуктивной функции, по-прежнему противопоставляются друг другу, как следствие августовской сессии ВАСХНИЛ (1948) и “Павловской” сессии АМН СССР (1950).

Многочисленные клинические и экспериментальные исследования дали возможность существенно расширить представления об основных закономерностях процессов роста фолликула, овуляции и развития ЖТ, охарактеризовать особенности гипофизарной гонадотропной и гипоталамической регуляции этих процессов. Полученные данные в совокупности с результатами изучения секреции половых (гонадальных) и гонадотропных гормонов гипофиза послужили основой для создания стройной концепции о системе взаимосвязей, обеспечивающих половую цикличность репродуктивной системы самок животных (рис. 12).

Цикличность деятельности яичников зависит от образования двух временных эндокринных структур – зрелого граафового (доминантного) фолликула и образующегося после овуляции желтого тела. Длительность цикла у животных и все его параметры сильно зависят от продолжительности жизни фолликула и желтого тела, обуславливающих влияние гормонов яичника на гипоталамус, аденогипофиз и матку через механизмы обратной связи. Только зрелый фолликул секретирует достаточное количество эстрогенов, которые могут стимулировать гипоталамо-гипофизарную систему к выделению ЛГ в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать разрыв фолликула и образование желтого тела. У каждого вида продолжительность лютеальной фазы сравнительно постоянна. Поскольку гормоны ЖТ подавляют секрецию гипофизом гонадотропных гормонов, желтое тело регулирует также развитие фолликулов.

Ведущую роль в проявлении функции размножения выполняет центральная нервная система, регулирующая секрецию гормонов и опосредующая их обратное действие. Внешние раздражители (триада А.П. Студенцова: корм, свет, самец) поступают через анализаторы (зрительный, обонятельный, слуховой, вкусовой, осязательный), внутренние раздражители – гормоны, нейромедиаторы, сигнализируют о готовности животного к размножению. Головной мозг суммирует полученные раздражения и направляет нервные импульсы гипоталамусу, где они преобразуются в гуморальные, способствующие выделению гонадотропных гормонов гипофиза. Возбужденный гипоталамус посредством ретикулярной формации индуцирует (настраивает) кору головного мозга, вызывая в ней сексуальную настроенность в поведении самки или самца, т. е. формирует половую доминанту – временный господствующий очаг возбуждения в центральной нервной системе. При этом многие функции организма мобилизуются на осуществление воспроизведения.

В регулировании репродуктивной функции прослеживается пять уровней регуляции по иерархическому типу: нижележащие структуры регулируются вышележащими, которые, в свою очередь, реагируют на изменения в нижележащих уровнях по принципу обратной связи. При этом сигналы, поступающие от нижележащих структур, корректируют деятельность вышележащих. (см. Рис.12).

Специфические нейросекреторные факторы (гонадолиберины – ГЛ и статины), вырабатывающиеся в гипоталамусе поступают по воротной (портальной) кровеносной системе в переднюю долю гипофиза и стимулируют выделение гонадотропных гормонов (тоническая секреция ФСГ и ЛГ) аденогипофизом. Гонадотрофы увеличивают выделение ФСГ и ЛГ, которые гуморальным путем попадают в яичники и стимулируют развитие вторичного фолликула в преовуляторный (доминантный) или третичный граафов фолликул.

Рис. 12.Нейрогуморальная регуляция половой функции: А – ядра переднего гипоталамуса: 1 – супрахиазматическое, 2 – преоптическое, 3 – супраоптическое, 4 – паравентрикулярное; Б – ядра среднего гипоталамуса: 5 – вентромедиальное, 6 – аркуатное; ЯСГ – другие ядра среднего гипоталамуса; В – ЯЗГ – ядра заднего гипоталамуса (комплекс мамиллярных ядер); 7 – верхняя гипофизарная артерия; 8 – медиальная эминенция с первичной капиллярной сетью и капиллярными петлями; 9 – портальные сосуды гипофиза (аденогипофиза); 10 – гонадотрофы; 11 – лактотрофы;12 – портальные сосуды нейрогипофиза; А – Б – полость третьего мозгового желудочка; Хи – хиазма зрительных нервов; М – мелатонин – гормон эпифиза; Е2 или Э2 - эстрадиол; С – серотонин; Р – релаксин.

На первичные фолликулы гонадотропины не действуют. В преовуляторном фолликуле синтезируются эстрогены, главным образом, 17-бета- эстрадиол (Е2) и небольшое количество эстрона, однако эстрон и эстриол образуются преимущественно в печени из эстрадиола, а также в других тканях из андрогенов, главным образом из андростендиона. (рис.11) ЛГ взаимодействует с рецепторами на клетках теки, стимулируя выработку андрогенов и небольших количеств эстрадиола. ФСГ активирует систему ферментов, осуществляющих ароматизацию в гранулезных клетках, и превращает большую часть андрогенов (А+Т) в эстрогены. Таким образом, синтез эстрогенов в фолликулах регулируется ФСГ, действие которого опосредуется циклическим аденозин-монофосфатом (цАМФ). Местный эффект стероидных гормонов реализуется путем пассивной диффузии их в любые клетки организма, но задерживаются они лишь в клетках гормон-чувствительных тканей, где эстрогены образуют комплексы с цитозольными рецепторами с последующей транслокацией в ядро клетки и воздействием на генетический аппарат. Образующиеся эстрогены гуморальным путем подавляют выделение ФСГ из аденогипофиза по принципу обратной связи и стимулируют выделение циклического ЛГ (ЛГц). Концентрация Е2 в полости развивающегося фолликула в 1000 раз превышает его концентрацию в кровотоке, что локально создает условия для развития доминантного фолликула. Пик увеличения количества эстрогенов в крови наблюдается между 48-м и 24-м часами до начала охоты.

Созревающий доминантный фолликул продуцирует возрастающие количества ингибина и фолликулярного регулирующего протеина (ФРП). Ингибин, воздействуя на гипофиз, способствует понижению секреции ФСГ и, таким образом, блокирует появление новых крупных фолликулов, а ФРП из преовуляторных фолликулов угнетает синтез эстрадиола во второстепенных фолликулах (Ф2), что приводит к их атрезии (Ат), т. е. обратному развитию без овуляции. Повышение содержания Е2 активизирует гипоталамус, который стимулирует выделение из аденогипофиза большого количества овуляторного – циклического ЛГ (ЛГц). В ответ на резкое возрастание количества ЛГ в плазме усиливается рост клеток гранулезы фолликула, начинается секреция прогестерона (П), PGF2альфа и PGЕ2, и высвобождение коллагенолитического фермента, истончающего стенку фолликула, в результате образуется стигма (бессосудистая область), где происходит овуляция. Важную роль играет и другой протеолитический фермент – активатор плазминогена, который способствует отделению ооцита от яйценосного бугорка.

Выброс циклического ЛГ у коров продолжается 6–12 часов, а период его полужизни в циркулирующей крови составляет 35 минут. Величина преовуляторного пика ЛГ в сыворотке крови коров молочных пород достигает в среднем 12,9 нг/мл (5,0–19,5 нг/мл), у телок – 25,9 нг/мл (19–35 нг/мл). Базальный уровень ЛГ составляет 1,0–2,0 нг/мл (4,6–8,5 нг/мл). Овуляция наступает через 10–12 часов после окончания охоты или через 25–30 часов после предовуляторного выброса ЛГ, когда фолликул достигает полного развития и размеров 16–18 мм в диаметре. М. И. Прокофьев (1979) выявил прямую зависимость между оплодотворяемостью коров и уровнем ЛГ в их крови в предовуляторный период [16].

Результаты анализа гонадотропной функции гипофиза, секреции эстрогенов и морфологических исследований фолликулярной системы яичников позволяют выявить несколько физиологических ритмов в функционировании гипоталамо – гипофизарного комплекса и яичников крупного рогатого скота в течение полового цикла.

У коров концентрация прогестерона в крови быстро падает в период между 72-м и 48-м часами, предшествующими охоте. Взятие крови каждые 4 часа в течение 24 часов до и после начала охоты позволило обнаружить подъем уровня прогестерона в крови коров за 16 часов до начала охоты. С 4-го до 12-го дня ПЦ уровень прогестерона в плазме крови коров быстро повышается, достигая 4-5 нг/мл и остается на этом уровне до 16-го дня ПЦ.

Уровень эстрогенов в крови коров начинает повышаться за 4 дня и достигает пика за 24 часа до начала охоты, а затем снижается в течение 48 часов до базального уровня. Таким образом, у коров, как и у овец, повышенная секреция эстрогенов предшествует предовуляторному выбросу циклического ЛГ, что дает основание считать их «физиологическим пускателем» выделения ЛГ (Рис.13).

Рис. 13. Динамика изменения секреции гормонов яичника, гипофиза и роста фолликулов в течение полового цикла коров молочных пород:Э2 (Е2),– эстрадиол, пг/мл; П, ЛГ = концентрация прогестерона и лютеинизирующего гормона, нг/мл; Фол. – Ф. – фолликулярная фаза ПЦ;Лют. Ф. – лютеальная фаза ПЦ; Р-ЖТ – регрессия ЖТ; Ов – овуляция; Ох1 – охота первого ПЦ; Ох2 – охота второго ПЦ; Внизу: слева – число гранулезных клеток (ГК) в фолликуле х 106; справа – диаметр фолликулов, мм; Ат – атрезия фолликулов; ДФ – доминантный фолликул.

Второй подъем уровня эстрогенов установлен в период начала ПЦ с 1-го до 5-го дня, и даже 6-го–8-го дней, до того как ЖТ начинает секретировать большое количество прогестерона.

Третий пик концентрации эстрогенов в плазме крови коров найден на 13–16-й день ПЦ перед регрессией ЖТ, хотя уровень Е2 оставался относительно низким. Именно в эти периоды ПЦ, на 5–6-й, 12–14-й и 18–19-й дни наблюдается заметное увеличение числа крупных фолликулов в яичниках коров.

На месте овулировавшего фолликула образуется ЖТ, выделяемый им прогестерон, по принципу обратной связи угнетает выделение ГЛ, поэтому аденогипофиз выделяет только тонический уровень ЛГ. Овуляция новых фолликулов не происходит. Под влиянием прогестерона эндометрий подготавливается к приему и прикреплению зиготы и обеспечивает нормальное протекание беременности. При отсутствии в матке зародыша эндометрий выделяет лютеолитический фактор – простагландин (PGF2альфа), который по противоточному механизму поступает в яичник и вызывает регрессию ЖТ. Выделение прогестерона резко уменьшается, на фоне наличия в яичниках новых растущих фолликулов. Рост их начинается сразу же после овуляции вследствие уменьшения уровня ингибина, фолликулярного регулирующего протеина, эстрадиола и последующего периодического увеличения выделения ФСГ. У крупного рогатого скота первая после овуляции волна роста фолликулов заканчивается атрезией вначале мелких, а затем и крупных фолликулов. Атрезия, в свою очередь, дает начало новой волне роста фолликулов на 5–6-й и 12–14-й дни ПЦ. В результате последней волны на 18–19-й дни появляется доминантный овуляторный фолликул и происходит овуляция. Следовательно, завершается предыдущий и начинается новый ПЦ, а в случае успешного осеменения животного развивается беременность. У беременных животных лютеолитический эффект эндометрия устраняется присутствием эмбриона и ЖТ беременности сохраняется на протяжении всего периода стельности. Прогестерон активирует нервные центры, связанные с материнством, и формируется материнская доминанта. В результате поведение самки меняется: течка и охота прекращаются, самка не подпускает самца для спаривания, в матке начинается подготовка к прикреплению зародыша, эмбриональному и плодному периоду его развития.

В течение цикла воспроизводства у крупного рогатого скота наблюдается несколько половых циклов до возникновения беременности. На количество ПЦ в значительной мере влияют условия внешней среды: температура, кормление, содержание. Разнообразное и полноценное кормление самок создает условия для обеспечения нормальных гормональных параметров крови, необходимых для функционирования всей репродуктивной системы. Внешние и внутренние факторы (находятся под коррелирующим влиянием ЦНС, включающей кору головного мозга), обеспечивают безусловно-рефлекторную функцию размножения, при этом важнейшая роль в цепи нейрогуморальных регуляторных механизмов, принадлежит сложнейшему гормональному ансамблю в гипоталамо-гипофизарно-овариальной системе с ее прямыми и обратными связями.

Литература

1. Середин В.А. “Биотехнология воспроизводства в скотоводстве: учебное пособие. - Нальчик: ИЦ ”Эль-Фа”, 2004. - 472 с., ил.

2. Шипилов В.С. Физиологические основы профилактики бесплодия коров.- М.: Колос, 1977. - 336 с., ил.

3. Завадовский М.М. Теория и практика гормонального метода стимуляции многоплодия сельскохозяйственных животных.- М.: Сельхозиздат, 1963.- 677с., ил.

4. Биохимия: Учебник / Под ред. Е.С.Северина.-2-е изд. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004.- 784 с., ил.

5. Руководство по эндокринологии / Под ред. Б.В.Алешина, С.Г.Генеса, В.Г.Вогралика. - М.: Медицина, 1973. - 512 с.

6. Бородулин Ф.Р. С.П.Боткин и неврогенная теория медицины. – 2-е изд. – М.: Медгиз, 1953. – 184 с.

7. Павлов И.П. Лекции по физиологии 1912-1913 гг. / Зап. и сист. П.С.Купановым; Под общ. Ред. И.П.Разенкова. – М.: Изд-во АМН, 1952. - 331 с.

8. Сеченов И.М. Рефлексы головного мозга.- М.: Изд-во АМН, 1952.- 231 с.

9. Коренной Н.И., Дьяченко П. Важный фактор определения времени осеменения коров // Молочное и мясное скотоводство. -1974. - №4.- С. 28, 29.

10. Павлов И.П. Двадцатипятилетний опыт объективного изучения высшей нервной деятельности (поведения) животных. Условные рефлексы.- М-Л.: Биомедгиз, 1938.- 771 с., ил.

11. Милованов В.К. Биология воспроизводства и искусственное осеменение животных. - М.: Сельхозиздат, 1962. - 696 с.

12. Студенцов А.П. Диагностика беременности и бесплодия с.-х. животных.-М.: Сельхозгиз, 1949,- 1950. - 102 и 135 с.

13. Быков К.М. Учение И.П.Павлова и современное естествознание.- М.: Медгиз, 1952. - 36 с.

14. Студенцов А.П. Ветеринарное акушерство и гинекология. -М.: Сельхозгиз, 1953. - 502 с.

15. Руководство по эндокринной гинекологии / Под ред. Е.М.Вихляевой. - М.: Мед.информиздат, 1997.- 768 с., ил.

16. Прокофьев М.И. Регуляция размножения сельскохозяйственных животных.- Л.: Наука, 1983.-264 с.

17. Прохорова В. Ультразвуковая диагностика // Ветеринарная газета.-Сентябрь 1999.- №17(165).- С. 10-11 с.

18. Гормональная регуляция размножения у млекопитающих: Пер. с англ. / Под ред. К.Остина и Р.Шорта.- М.: Мир, 1987.- 305 с., ил.

19. Иванов И.И. Избранные труды. - М.: Колос,1970.- 320 с.

20. Гормональная регуляция размножения у млекопитающих: Пер. с англ. / Под ред. К.Остина и Р.Шорта.- М.: Мир, 1987.- 305 с., ил.

21. Ельчанинов В.В., Белоножкин В.П., Насибов Ш.Н. Проблемы физиологии и патологии репродуктивной функции коров / Ч.I. Быково, Подольск. р-он, Московск. обл.: Щербинская типогр., 1997.- 291 с.

22. Ельчанинов В.В., Тяпугин Е.А. Формирование репродуктивной функции у самцов и самок с.-х. животных в онтогенезе. - М.: АОЗГ “Зоосалон”, 1995.- 120 с.

23. Сысоев А.А. Физиология размножения сельскохозяйственных животных. - М.: Колос, 1978.- 360 с., ил.

24. Сергиенко А.И. Профилактика бесплодия крупного рогатого скота.- М.: Колос, 1984.- 188 с., ил.

25. Валюшкин К.Д., Медведев Г.Ф. Акушерство, гинекология и биотехника размножения животных.- Минск: “Ураджай”, 1997.- 718 с.

26. Солсбери Г.У., Ван-Демарк Н.Л. Теория и практика искусственного осеменения коров в США / Под ред. и предисл. Акад. ВАСХНИЛ В.К.Милованова. - М.: “Колос”, 1966.- 527 с.

27. Казеев Г. Учения о половом цикле – теоретическое обоснование организации искусственного осеменения коров// Животновод. – 2002. - №7-8. – С.10-12; №9. – С.8-10; №10. – С.10-12.

28. Ветеринарное акушерство, гинекология и биотехника размножения / А.П. Студенцов, В.С.Шипилов, В.Я.Никитин и др.- М.: Колос, 2000.- 495 с.

29. Эрнст Л.К., Варнавский А.Н. Репродукция животных. -М.: Биотех, 2002.- 364 с.

30. Нежданов А.Г.Современное представление о половом цикле самок животных // Ветеринария.- 2003. - №11.- С.32-36.

Дата добавления: 2015-07-16