Патофизиология сердечно-сосудистой системы.

Лекция 4.

Третий фактор: при изъязвлении бляшки атероматозная масса поступает в просвет сосуда и может вызвать микроэмболию. Микроэмболия сама по себе нарушает микроциркуляцию и приводит к замедлению кровотока, снижению его линейной скорости, снижению продукции ЭФР, и как следствие, к сужению артерий, расположенных дистальнее места эмболии. В том месте, где расположена язва (изъязвление бляшки) впоследствии может образоваться обтурирующий тромб. Тромбоз может распространяться по продолжению сосуда, вызывая дальнейшее омертвение миокарда. От тромба могут отрываться эмболы. Тромбоз коронарных сосудов может являться частой непосредственной причиной инфаркта миокарда.

При обычной температуре необратимые изменения в миокарде возникают обычно не ранее чем через 20— минут после полной закупорки сосуда, то есть на первых порах эти изменения еще обратимы.

В результате полного прекращения доступа кислорода через несколько секунд прекращается митохондриальное окислительное фосфорилирование и синтез АТФ. Это приводит к включению механизмов воспроизводства АТФ за счет распада гликогена, креатинфосфата и включения анаэробного гликолиза, скорость которого возрастает во много раз. В результате многократно активируется производство лактата, появление которого в крови является четким количественным признаком степени развития ишемии. Если сокращения миокарда сохраняются, то через несколько минут запасы креатинфосфата исчезают и основным источником синтеза АТФ становится малоэффективный гликолиз, но он не в состоянии предотвратить сокращение запасов макроэргов и креатинфосфата. Через 15 минут после развития ишемии исчезает 65 % АТФ от общего содержания в клетке. АДФ, который образуется в АТФ-азных реакциях, превращается в АМФ (стимулятор гликолиза) и аденозин.

Аденозин покидает клетки и на эндотелии сосудов дезаминируется до инозина, распадающегося далее до ксантина и гипоксантина (источника свободнорадикальных процессов при реперфузии). Таким образом, клетки необратимо теряют свой пул адениннуклеотидов, то есть свой энергетический резерв. Это приводит к снижению эффективности работы Са-АТФаз саркоплазматического ретикулюма и накопления ионов кальция в саркоплазме. Однако, сокращения миофибрилл не происходит, так как быстрое внутриклеточное закисление уменьшает сродство тропонина к кальцию и приводит к блокаде каналов кальциевого входа, что способствует развитию сердечной недостаточности. Безусловно, закисление среды в клетке является повреждающим фактором, но на определенном этапе оно предупреждает дальнейшее падение уровня АТФ, разобщая процесс электромеханического сопряжения, позволяет клеткам выжить при кратковременной локальной ишемии. Если через 15— минут полной ишемии начинается реперфузия сердца, то функция, а также ультраструктура клеток может восстановиться полностью —это еще обратимые изменения.

Однако, через 40— минут полной ишемии наблюдается явное и практически необратимое повреждение сердца, и реперфузия в этих условия вызывает усугубление повреждения —это так называемое реперфузионное повреждение. Его возникновение связано с тем, что если через 15— минут восстановления кровотока не происходит, накопление в клетках лактата, других продуктов, (таких, как ионы водорода) и продолжающееся закисление внутриклеточной среды, подавляет активность ферментов гликолиза и производство лактата уже через 20— минут полностью прекращается. Таким образом, кардиомиоциты лишаются последнего из источников АТФ. Это приводит к дальнейшему повышению цитоплазматической концентрации ионов кальция и развитию второй фазы ишемической реакции, включающей активацию кальцийчувствительных протеаз и фосфолипаз, вызывающих необратимые изменения структуры и целостности сарколеммы. Кроме того, повышение содержания ионов кальция в цитоплазме, понижение рН уменьшают проводимость межклеточных контактов (нексусов) и способствует возникновению нарушений ритма сердца.

Если развитие повреждений в первую фазу обратимых повреждений может быть заторможено введением антагонистов кальция, на развитие второй они уже не влияют. При достижении этой стадии уже невозможно предотвратить поступление ионов кальция из внеклеточного пространства во время реперфузии.

Необратимость изменений при реперфузии связана:

1. С активацией фосфолипаз (в частности фосфолипазы А₂) и накоплением лизофосфоглицеридов в очаге ишемии, что повреждает сарколемму. При реоксигенации ионы кальция свободно входят в клетку (по градиенту концентрации) и поглощаются митохондриями, что блокирует окислительное фосфорилирование.

2. Приток кислорода, а также лейкоцитов и моноцитов, которые инфильтрируют ткань миокарда и высобождают активные формы кислорода, приводит к активации ксантин-оксидазных реакций, образованию свободных радикалов и токсичных липоперекисей, что дополнительно повреждает мембраны клетки и ферменты. Повышается электрическая нестабильность сердца, что нередко приводит к фибриляции желудочков.

3. В результате активации протеаз разрушается цитоскелет, связывающий сарколемму с миофибриллами. При реперфузии происходит вымывание ионов водорода, увеличивается сродство тропонина к кальцию, миофибриллы укорачиваются, что может механически разрушить мембрану, которая уже повреждена или стала хрупкой во время предшествовавшей гипоксии.

4. При ишемии повышается осмотическое давление внутри клеток. Ингибирование К‑Na-АТФазы сопровождается накоплением в клетках натрия и потерей калия. Распад фосфокреатина, гликогена, глюкозы существенно увеличивает молярную концентрация низкомолекулярных веществ в клетках. При последующей реперфузии это приводит к усиленному притоку воды и их набуханию, что в результате ослабления цитоскелета приводит к полному разрушению клеточной мембраны.

5. Повреждение эндотелия мелких сосудов при ишемии приводит к агрегации тромбоцитов и образованию микротромбов.

Очевидно, что для предотвращения гибели клеток необходимо по возможности предотвратить или замедлить наступление необратимых изменений. Частично это достигается применением антагонистов кальция, антиоксидантов, с помощью гипотермии, кардиоплегии и контролируемой реперфузии.

Дата добавления: 2015-07-12