Побочные эффекты

• Со стороны ЖКТ — боли, тошнота, рвота, диарея.

• Аллергические реакции (кожная сыпь, крапивница и др). Особые
проявления аллергии на сульфаниламиды, особенно на препараты
длительного и сверхдлительного действия (отмечают в 10—20 раз
чаще, чем на р-лактамные антибиотики), — синдром Стивенса-
Джонсона (дерматоз с полиморфными эритематозными и буллёз-
ными высыпаниями, сопровождающийся симптомами интоксика­
ции) и синдром Лайелла (эпидермальный токсический дерматоз со
злокачественным течением, характеризующийся некролизом повер­
хностных слоев кожи и слизистых оболочек с образованием круп­
ных пузырей, сопровождается общей интоксикацией; характерна
высокая летальность, особенно у детей).

• Кристаллурия (кристаллизация ацетилированных метаболитов в почках и мочевыводящих путях при кислой реакции мочи). Для профилактики этого осложнения следует записвать сульфанилами­ды щелочной минеральной водой или раствором натрия гидрокар­боната.

• Возможно развитие апластической анемии, агранулоцитоза, тром-боцитопении, лейкопении. При дефиците глюкозо-6-фосфатдегиД-рогеназы в эритроцитах может развиться гемолитическая анемия.

• Иногда отмечают гепато- и нейротоксические реакции.

Антимикробные, противогрибковые и противовирусные... -Ф- 623

Лекарственное взаимодействие. Сульфаниламиды повышают кон­центрацию в крови непрямых антикоагулянтов, пероральных анти­диабетических препаратов (производных сульфонилмочевины) и ме-тотрексата вследствие вытеснения их из связи с белками плазмы крови. Сульфаниламиды могут быть вытеснены из связи с белками плазмы крови НПВС.

Противопоказания — почечная недостаточность, тяжёлые наруше­ния функций печени; возраст менее 1 мес (кроме лечения врождён­ного токсоплазмоза), так как, вытесняя билирубин из связи с белка­ми, могут способствовать реализации его токсического действия.

Характеристика отдельных препаратов

Из абсорбируемых сульфаниламидов наибольшее клиническое значение сохраняют препараты средней длительности действия. Суль­фадиазин натрий в меньшей степени, чем другие сульфаниламиды, связывается с белками плазмы (на 10-20%), создаёт более высокие концентрации в крови, лучше проникает через ГЭБ; назначение пре­парата предпочтительно при токсоплазмозе.

Сульфадоксин + пириметамин применяют для лечения хлорохин-резистентной малярии.

Сульфадиазин серебра (сульфаниламид в препарате выполняет роль матрицы, из которой медленно высвобождаются ионы серебра, оказывающие антимикробный эффект) проникает в экссудаты и не-кротизированные ткани, активен в отношении стафилококков, си-негнойной палочки, кишечной палочки, протеев, клебсиелл, грибов Candida. Препарат применяют местно при ожогах, трофических язвах, пролежнях. Он иногда вызывает жжение и зуд кожи, дисколорацию (окрашивание кожных покровов в серо-коричневый цвет). При дли­тельном применении на обширных поверхностях кожи может выз­вать преходящую лейкопению (следствие резорбтивного действия).

Комбинированные препараты сульфаниламидов с триметопримом

Ко-тримоксазол оказывает бактерицидное действие и имеет ши­рокий спектр активности. Препарат часто вызывает тяжёлые побоч­ные эффекты (прежде всего синдромы Стивенса-Джонсона и Лай-

624 •$• Клиническая фармакология ♦ Часть II •♦• Глава 26

елла), к нему развилась устойчивость многих микроорганизмов. К ко-тримоксазолу чувствительны стафилококки (включая PRSA и боль­шинство MRSA), стрептококки (кроме Streptococcus pyogenes), менин­гококки, грамотрицательные энтеробактерии (кишечная палочка сальмонеллы, клебсиеллы и др.), Haemophilus influenzae, неферменти-рующие бактерии, нокардии, пневмоцисты, токсоплазмы. Компонен­ты препарата (сульфаметоксазол и триметоприм) хорошо всасываются из ЖКТ, распределяются во многие ткани и среды организма, создают высокие концентрации в бронхиальном секрете, жёлчи, внутреннем ухе, моче, предстательной железе, проникают через ГЭБ (особенно при воспалении мозговых оболочек), частично метаболизируются (особенно сульфаметоксазол), экскретируются преимущественно почками. Т сульфаметоксазола равен 10-12 ч, триметоприма — 8-10 ч. Кроме побочных эффектов, характерных для всех сульфанила­мидов, ко-тримоксазол может вызвать гиперкалиемию (особенно при парентеральном применении высоких доз) и асептический менингит (чаще у больных коллагенозами).

В настоящее время ко-тримоксазол применяют значительно реже, чем в предыдущие годы. Его используют при инфекциях мочевыво-дящих путей (при чувствительности возбудителей), шигеллёзе и саль­монелл ёзе (в регионах с низким уровнем резистентности возбудителей), стафилококковых инфекциях (препарат резерва), нозокомиальных инфекциях, вызванных неферментирующими бактериями, пневмо-цистной пневмонии при СПИДе и других иммунодефицитных состо­яниях, нокардиозе, токсоплазмозе, бруцеллёзе.

Нитроимидазолы

Нитроимидазолы активны в отношении микроорганизмов, фер­ментные системы которых способны трансформировать нитро­имидазолы в восстановленные формы. Последние реагируют с ДНК, нарушают синтез белка и вызывают гибель микроорганизмов. Нит­роимидазолы действуют на простейшие (трихомонады, лямблии, амёбы и др.), Helicobacter pylori (количество устойчивых штаммов возрастает) и анаэробы. Среди споронеобразующих к препаратам наи­более чувствительны фузобактерии и бактероиды, включая Bacteroi-desfragilis (в том числе штаммы, резистентные к другим ЛС), несколь­ко менее чувствительны анаэробные кокки (пептострептококки, пептококки).

Антимикробные, противогрибковые и противовирусные... ♦ 625

Метронидазол — основной препарат этой группы, эффективный при лечении инфекций, вызванных споронеобразующими анаэроба­ми, резистентность которых к нему отмечают очень редко. Биодос­тупность метронидазола при приёме внутрь составляет 80% и прак­тически не зависит от приёма пищи. При интравагинальном применении всасывание может достигать 20—30%. Препарат хорошо распределяется в организме, проникает через ГЭБ, создавая высокие концентрации в тканях головного мозга, активно секретируется с желудочным соком, метаболизируется в печени, выводится почками и кишечником. Т равен 6-8 ч и не меняется при почечной недоста­точности. Показания — анаэробные инфекции (внутрибрюшные, та­зовые, кожи, мягких тканей и костей, абсцессы мозга, сепсис), необ­ходимость эрадикации Helicobacter pylori (в сочетании с другими антимикробными и антисекреторными препаратами), протозойные инфекции (трихомоноз, лямблиоз, амебиаз), псевдомембранозный колит, профилактика инфекции при операциях на органах брюшной полости и в гинекологии. Препарат часто вызывает глоссит, стома­тит, металлический привкус во рту, боль в животе, тошноту, анорек-сию; может вызвать нарушение кроветворения (нейтропению, тром-боцитопению), поражение ЦНС, дисульфирамоподобный эффект. Метронидазол замедляет метаболизм в печени непрямых антикоагу­лянтов, что может привести к усилению их эффектов. Фенобарби­тал, фенитоин или рифампицин снижают концентрацию метрони­дазола в крови и ослабляют его действие.

Тинидазол по спектру активности, побочным эффектам и показани­ям к применению аналогичен метронидазолу, однако имеет более дли­тельный Т (11—12 ч), поэтому его можно назначать 1—2 раза в сутки.

Орнидазол отличается от метронидазола более длительным Т (12-14 ч) и отсутствием дисульфирамоподобного действия. Приме­няют при лечении анаэробных и протозойных инфекций, включая трихомоноз, а также при псевдомембранозном колите.

Нитрофураны

Класс нитрофуранов включает ряд синтетических препаратов с Широким спектром активности. Они нарушают синтез белка в мик­робной клетке и активируют процессы ПОЛ. К нитрофуранам редко Развивается резистентность. Основные препараты — нитрофуранто-Ин, фуразидин, фуразолидон и нитрофурал.

626 -Ф- Клиническая фармакология ♦ Часть II ♦ Глава 26

Спектр активности. К нитрофуранам чувствительны стрептокок­ки, стафилококки (кроме MRSA), энтерококки (включая некоторые штаммы, резистентные к ванкомицину), многие грамотрицательные бактерии (кишечная палочка, клебсиеллы, энтеробактеры и др.), _ус_ тойчивы синегнойная палочка, протеи, серрации, анаэробы. Фур_а. золидон, кроме того, активен в отношении некоторых простейших.

Побочные эффекты. Нитрофураны очень часто вызывают побоч­ные эффекты. Наиболее часто, особенно в первые дни лечения, раз­виваются диспептические расстройства (тошнота, рвота, боль в жи­воте). Для профилактики диспептических расстройств нитрофураны назначают после еды, запивают молоком. Реже развиваются гепато-токсичность (холестаз, желтуха и др.), нейротоксичность (нистагм, внутричерепная гипертензия, периферические полиневропатии), ал­лергические реакции. При недостаточности глюкозо-6-фосфатдегид-рогеназы в эритроцитах может развиться острая гемолитическая ане­мия. Нитрофурантоин может вызывать бронхолёгочные поражения: чаще острые (в первые дни приёма появляются одышка, кашель, ли­хорадка, миалгия, эозинофилия, бронхоспазм, лобарная инфильтра­ция, альвеолярная и плевральная экссудация), значительно реже хро­нические (развиваются при приёме препарата более 1 мес, чаще у женщин старше 60 лет, характеризуются кашлем, постепенно нарас­тающей одышкой, развитием пневмонита и фиброза лёгких). После отмены препарата структура и функциональное состояние лёгких обычно медленно восстанавливаются, однако возможно развитие необратимых лёгочных изменений. Фуразолидон вызывает дисуль-фирамподобный эффект.

Противопоказания — беременность, возраст менее 1 мес, тяжё­лые нарушения функций печени, почечная недостаточность (кроме фуразолидона), тяжёлые заболевания нервной системы, дефицит глю-козо-6-фосфатдегидрогеназы.

Нитрофурантоин имеет высокую биодоступность при приёме внутрь (почти 100%), создаёт низкие концентрации в крови, так как быстро метаболизируется в печени и тканях. Терапевтические кон­центрации отмечают только в моче. Противомикробный эффект уси­ливается при щелочной реакции мочи, а при кислой ослабляется. Т равен 1 ч. При почечной недостаточности экскреция препарата уменьшается пропорционально снижению клубочковой фильтрации, терапевтические концентрации в моче не создаются. Показания -инфекции мочевыводящих путей (острый цистит, длительная тера­пия при хронических инфекциях). Не следует назначать препарат при

Антимикробные, противогрибковые и противовирусные... <0> 627

остром пиелонефрите (!), так как он не создаёт высоких концентра­ций в ткани почек.

фуразидин, как и нитрофурантоин, применяют при лечении ин­фекций нижних отделов мочевыводящих путей.

фуразолидон активен преимущественно в отношении грамотри-цательных бактерий (кишечной палочки, сальмонелл, шигелл и др.), действует на некоторые простейшие (лямблии, трихомонады). В от­личие от нитрофурантоина он не создаёт терапевтических концент­раций в моче, так как метаболизируется в печени. Высокие концент­рации фуразолидона отмечают в просвете кишечника. Метаболит фуразолидона ингибирует МАО и может вызвать повышение АД и расстройства психики (поэтому не следует сочетать фуразолидон с адреномиметиками и трициклическими антидепрессантами). Ранее препарат широко применяли при кишечных инфекциях, однако в современные схемы терапии он не входит. Основное показание к при­менению фуразолидона — лямблиоз.

Нитрофурал в России известен под торговым названием фураци-лин. Его применяют только местно в виде 0,02% раствора. Однако, к нитрофуралу резистентны многие возбудители нозокомиальных ин­фекций (клебсиеллы, серрации, синегнойная палочка и др.), поэто­му как антисептик он малоэффективен. Необосновано применение нитрофурала при стрептококковом тонзиллофарингите, так как Р-гемолитический стрептококк группы А устойчив к препарату. Нит­рофурал может вызывать местные аллергические реакции, высоко­токсичен. При приёме внутрь может вызвать тяжёлые периферичес­кие полиневропатии и острый гемолиз эритроцитов.

Производные 8-оксихинолина

Из производных 8-оксихинолина в России используют нитроксо-лин. Основное клиническое значение препарата — действие на гра­мотрицательные энтеробактерии (кишечную палочку, протеи и др.). Нитроксолин хорошо всасывается из ЖКТ, но создаёт высокие кон­центрации лишь в моче (при этом моча окрашивается в шафранно-жёлтый цвет). Применяют как препарат резерва при лечении остро­го неосложнённого цистита. Может вызывать нейротоксические ре­акции (головную боль, головокружение, парестезии и др.), боли в Животе, тошноту, рвоту, диарею. При назначении препарата следует соблюдать суточные дозы и не принимать его более 10 дней. Проти-

628 ♦ Клиническая фармакология -О- Часть II -О* Глава 26

вопоказан новорождённым, при беременности и кормлении грудью патологии периферической нервной системы, поражениях зритель­ного нерва, тяжёлых заболеваниях печени, почечной недостаточности Дозирование антимикробных препаратов разных групп представ­лено в табл. 26-14.

Таблица 26-14. Дозирование антимикробных препаратов разных групп

мнн	Доза	Пути, режимы введения	Длительность терапии
Ванкомицин	2 г в сутки	В/в в течение не менее 1 ч!	—
	По 1 г	Каждые 12 ч	—
	По 0,5 г	Внутрь, каждые 6—8 ч	—
Хлорамфеникол	50—75 мг/кг/сут	Внутрь и паренте­рально, в 4 приёма (введения)
Фузидовая кислота	По 0,5-1 г	Внутрь каждые 8 ч, за 1 ч до еды	—
	0,5 г	В/в капельно, каждые 8 ч	—
Полимиксин В	1,5—2,5 мг/кг/сут (не более 0,2 г/сут)	В/в, в/м в 3—4 вве­дения	—
Линезолид	По 0,4-0,6 г	Внутрь или в/в, каждые 12 ч	—
Метронидазол	0,25 г 3 раза в сутки или по 0,4—0,5 г 2 раза в сутки	Внутрь
	По 0,5 г каждые 8-12 ч	В/в	—
Тинидазол	В первый день 2 г/сут в один при­ём, далее по 1 г/сут в 1—2 приёма	Внутрь, в 1—2 при­ёма
	Для профилактики 2г	Внутрь, за 12 ч до операции	—
Орнидазол	По 0,5 г	Внутрь, каждые 12 ч	—
Нитрофурантоин	По 0,05-0,1 г	Внутрь, каждые 6 ч во время или после еды

Антимикробные, противогрибковые и противовирусные... -0- 629

Окончание табл. 26-14

Дата добавления: 2015-07-25