Химически чистые иммуномодуляторы 4 страница

Антимикробные препараты, несмотря на различия химической структуры и механизма действия, объединяют следующие свойства.

• В отличие от большинства других ЛС, мишени действия антимик­робных препаратов расположены не в тканях человека, а в микро­организме.

• При выделении возбудителя инфекции можно in vitro определить его чувствительность к препаратам и подобрать наиболее активный из них.

• Активность препарата со временем снижается, что обусловлено формированием лекарственной устойчивости (резистентности мик­роорганизмов). Это неизбежное биологическим явление, которое практически невозможно предотвратить.

• Резистентные микроорганизмы представляют собой опасность не только для больного, из организма которого они выделены, но и для других людей. Поэтому борьба с лекарственной устойчивостью в настоящее время приобрела глобальные масштабы.

Классификация

Традиционно антимикробные препараты подразделяют на природ­ные (собственно антибиотики, например бензилпенициллин), полу­синтетические (продукты модификации природных антибиотиков, Например амоксициллин) и синтетические (сульфаниламиды, нит-Рофураны, фторхинолоны и др.). Однако в настоящее время такая

570 ♦ Клиническая фармакология ♦ Часть II ■$■ Глава 26

систематизация утратила актуальность, так как ряд природных анти­микробных препаратов получают путём химического синтеза (напри­мер, хлорамфеникол), а некоторые, называемые антибиотиками (фторхинолоны), — синтетические вещества.

Антимикробные препараты подразделяют на отдельные группы и классы, что важно для понимания общности механизмов действия спектра противомикробной активности, фармакокинетических па­раметров, характера побочных эффектов и т.д. Однако не следует рассматривать все препараты, относимые к одной группе (классу поколению), как взаимозаменяемые. Так, среди цефалоспоринов III поколения клинически значимой активностью в отношении си-негнойной палочки обладают лишь цефтазидим и цефоперазон.

На протяжении многих лет антимикробные препараты традици­онно подразделяли в зависимости от широты антимикробной актив­ности на препараты узкого и широкого спектров действия. Однако в настоящее время подобное деление представляется условным. Спор­но суждение о том, что препараты широкого спектра более надёжны и сильнее, а применение антибиотиков с узким спектром в меньшей степени способствует развитию резистентности.

При оценке спектра активности антимикробных препаратов необ­ходимо учитывать приобретённую резистентность. Так, к тетрацикли-нам, в первые годы применения активным в отношении большинства клинически значимых микроорганизмов, развилась приобретённая резистентность у пневмококков, стафилококков, гонококков, энте-робактерий. Цефалоспорины III поколения, традиционно относимые к препаратам широкого спектра, не активны в отношении MRSA, энтерококков, листерий, многих анаэробов, хламидий, микоплазм.

Целесообразнее рассматривать антимикробные препараты с по­зиции их клинической эффективности при инфекции определённой органной локализации, так как клинические доказательства эффек­тивности, полученные в контролируемых (сравнительных, рандо­мизированных, проспективных) клинических испытаниях, имеют несомненно более важное значение, чем условный ярлык типа «ан­тибиотик широкого или узкого спектра активности».

Особенности фармакодинамики

Фармакодинамика антимикробного препарата — спектр и сте­пень его активности в отношении того или иного вида микроор­ганизмов. Количественное выражение этой активности — мини

Антимикробные, противогрибковые и противовирусные... -О* 571

мальная подавляющая концентрация (МПК): чем она меньше, тем более активен препарат.

В последние годы понятие фармакодинамики антимикробного препарата включает также взаимоотношение между концентрация­ми препарата в организме и его антимикробной активностью, а так­же между длительностью поддержания концентрации в организме и активностью. По этому признаку выделяют две группы антимикроб­ных препаратов — с концентрационнозависимой активностью и вре-мязависимой антимикробной активностью.

• У препаратов первой группы (например, аминогликозидов, фтор-хинолонов) бактерицидная активность коррелирует с концентраци­ей антибиотика в сыворотке крови. Поэтому цель выбора режима дозирования — достижение максимально переносимой концентра­ции препарата в крови.

• Для препаратов второй группы (например, пенициллинов, це­фалоспоринов) наиболее важное значение имеет длительное под­держание относительно небольшой концентрации в крови и очаге инфекции (в 3-4 раза выше МПК). При повышении концент­рации препарата в крови эффективность терапии не возраста­ет. При этом не обязательно, чтобы концентрация препарата пре­вышала МПК в течение всего интервала времени между дозами, достаточно, чтобы она поддерживалась в течение 40-60% этого промежутка.

По типу действия выделяют препараты, вызывающие гибель мик­роорганизма (бактерицидное, фунгицидное, вирицидное действие), и тормозящие его рост и размножение (бактериостатическое, фун-гистатическое, виристатическое действие). Одни и те же препараты в зависимости от вида микроорганизма, концентрации в крови и длительности воздействия могут оказывать и то, и другое действие. Так, ванкомицин на стрептококки и энтерококки оказывает бак­териостатическое действие, а на стафилококки — бактерицидное. Макролиды обычно действуют бактериостатически, однако в высо­ких концентрациях (в 2-4 раза выше МПК) действуют бактерицид­но на Streptococcus pyogenes и S. pneumoniae. Выделение бактерицид­ных и бактериостатических препаратов имеет практическое значение при выборе ЛС в зависимости от тяжести течения заболевания и состояния иммунной системы больного. Бактерицидные препара­ты — препараты выбора при тяжёлых инфекциях или при снижен­ном иммунитете (например, при сепсисе, бактериальном эндокарди-^Те, менингите).

572 О- Клиническая фармакология ♦ Часть II •♦■ Глава 26

Особенности фармакокинетики

Из фармакокинетических характеристик антимикробных препаратов наиболее важной считают способность проникать в очаг инфекции и создавать в нём эффективные концентрации. Поэтому антимикроб­ная активность препарата in vitro служит лишь первой предпосылкой для обеспечения клинической и микробиологической эффективности. Нередко в аннотациях к препарату указан большой спектр микроорга­низмов, в отношении которых выявлена активность in vitro, однако реальное значение имеют лишь возбудители инфекций, эффектив­ность терапии которых доказана клинически и микрообиологически.

Для препаратов, назначаемых внутрь, важнейшее значение имеет биодоступность. Этот показатель повышают созданием новых лекар­ственных форм. Например, биодоступность амоксициллина в таблет­ках или капсулах равна 75-80%, а в специальной растворимой фор­ме достигает 95%.

Т определяет кратность введения препарата. Этот показатель зависит от состояния органов элиминации. В связи с тем, что боль­шинство антимикробных ЛС выводится почками, необходимо у всех госпитализированных больных, принимающих эти препараты (осо­бенно в отделениях интенсивной терапии), определять содержание креатинина в сыворотке крови и рассчитывать его клиренс по фор­муле Кокрофта-Гаулта.

Особенности побочных эффектов

Основная особенность побочных эффектов антибиотиков (и, в гораздо меньшей степени, других антимикробных препаратов) — вли­яние на нормальную микрофлору человека, особенно полости рта и кишечника. Обычно антибиотики не вызывают клинически значи­мых изменений количественного и качественного состава микрофло­ры. Однако иногда могут развиться связанные с приёмом антибио­тиков диарея, кандидоз полости рта и влагалища. В этих случаях необходимо проведение соответствующего лечения, основанного в первую очередь на клинической картине. Из лабораторных показа­телей при антибиотико-ассоциированной диарее оправданы лишь тесты на выявление Clostridium difficile или её токсинов.

Характеризуя безопасность и переносимость антимикробных пре­паратов, следует подчеркнуть, что широко распространённое мнение об их способности угнетать иммунитет — серьёзное заблуждение. Антимикробные препараты, оказывающие подобное действие, «^оТ"

Антимикробные, противогрибковые и противовирусные... -О" 573

сеивают» на стадии доклинических исследований. Более того, неко­торые антибиотики (макролиды, линкозамиды, фторхинолоны) спо­собны стимулировать определённые звенья иммунной реакции.

Таким образом, при назначении антимикробных препаратов сле­дует учитывать особенности каждого из них, а также результаты, по­лученные в контролируемых клинических испытаниях.

Общие принципы применения антимикробных препаратов

Антимикробная химиотерапия может быть двух видов — этиот-ропная и эмпирическая. Этиотропная терапия — целенаправленное применение антимикробного препарата против установленного воз­будителя заболевания. Это более совершенный и предпочтительный вид терапии. Однако в повседневной практике уточнение бактерио­логического диагноза не всегда возможно, а во многих случаях, на­пример при большинстве внебольничных инфекций, необязательно. Поэтому чаще проводят эмпирическую терапию, т.е. назначают пре­парат с учётом наиболее вероятных возбудителей данной инфекции и их наиболее вероятной чувствительности к нему.

При планировании и проведении антимикробной терапии, неза­висимо от её вида, необходимо руководствоваться следующими прин­ципами.

• Точная постановка диагноза, что включает установление локализа­ции, степени тяжести инфекции, определение вида возбудителя (бактерии, грибки, вирусы и т.д.), анализ сведений о предполагае­мом или установленном возбудителе и его прогнозируемой или из­вестной чувствительности к антимикробным препаратам. При про­ведении эмпирической терапии необходимо учитывать также сведения о вторичной (приобретённой) резистентности.

• Обоснованность назначения антимикробного препарата (некото­рые бактериальные и большинство вирусных инфекций не требуют специального лечения).

• Выбор оптимального препарата. При этом учитывают следующие Условия:

- специфичность действия в отношении предполагаемого или ус­тановленного возбудителя (предпочтительны препараты с узким спек­тром активности);

- если инфекция вызвана несколькими возбудителями (предпо­ложительно или достоверно), следует назначить либо монотерапию

574 ~w- Клиническая фармакология ■♦• Часть II -Ф- Глава 26

активным в их отношении препаратом, либо адекватную комбина­цию препаратов;

—комбинированную терапию проводят также в тех случаях, когда необходим синергидный эффект в отношении микроорганизмов, об­ладающих природной устойчивостью ко многим антимикробным препаратам (синегнойная палочка, энтерококки);

—выбор оптимального типа антимикробного действия — при тя­жёлых инфекциях предпочтительны препараты, вызывающие гибель возбудителя;

—особенности фармакокинетики препарата, т.е. способность про­никать в очаг инфекции и создавать в нём терапевтическую концен­трацию, а при инфекциях, вызываемых внутриклеточными патоге­нами, — проникать в клетки макроорганизма;

—прогнозирование возможных побочных эффектов;

—особенности пациента — возраст, масса тела, аллергологичес-кий и фармакологический анамнез, функциональное состояние по­чек и печени, беременность, кормление грудью, приём других ЛС.

• Выбор рационального режима дозирования, т.е. оптимальной разо­вой дозы, кратности и пути введения препарата. При инфекциях лёгкой и средней степеней тяжести препарат назначают обычно в средних терапевтических дозах и предпочтительно перорально (необ­ходимое условие — хорошая биодоступность). При тяжёлых инфек­циях антимикробный препарат следует назначать парентерально (луч­ше в/в). При угрожающих жизни инфекциях (например, сепсисе, менингите) препарат следует вводить только в/в в максимальных дозах.

• Планирование сроков и методов оценки эффективности терапии. Как правило, эффективность терапии сначала оценивают на 2-3-й день лечения.

—Если выбранный препарат эффективен, назначают полный курс лечения в соответствии с особенностями конкретной инфекции. Часто после парентеральных введений после улучшения состоя­ния пациентов препарат можно назначить внутрь (ступенчатая те­рапия). Основным критерием для завершения антимикробной те­рапии в большинстве случаев служит клиническое выздоровление или улучшение состояния больного. В некоторых случаях исполь­зуют результаты бактериологического исследования (например, при стрептококковом тонзиллофарингите, инфекциях мочевыво-дящих путей).

—Если при проводимой антимикробной терапии желаемый эффек не достигнут, следует исключить следующие причины:

Антимикробные, противогрибковые и противовирусные... •♦■ 575

♦ ошибка в диагнозе;

♦ ошибка в выборе препарата (или комбинации препаратов);

♦ наличие лекарственных взаимодействий;

♦ присоединение суперинфекции; 4 формирование абсцесса;

♦ наличие инородного тела;

♦ лекарственная лихорадка.

- Показания к замене одного антимикробного препарата другим сле­дующие:

♦ неэффективность препарата (при исключении других возмож­ных причин неэффективности терапии);

♦ развитие побочных эффектов, угрожающих здоровью или жиз­ни пациента;

♦ применение препаратов с кумулятивной токсичностью, для ко­торых установлена определённая длительность применения (на­пример, аминогликозидов).

Применение антимикробных препаратов у больных с почечной недостаточностью

Большинство антимикробных препаратов частично либо полностью выводится из организма почками. Поэтому при нарушении функций почек необходима коррекция режимов дозирования в связи с возмож­ностью кумуляции препарата в организме с повышением риска токси­ческих эффектов. Препараты, преимущественно экскретируемые с жёл­чью и далее кишечником, можно назначать в обычных дозах (табл. 26-1).

Коррекцию режимов дозирования препарата, выделяемого пре­имущественно почками, осуществляют в зависимости от уменьшения клиренса креатинина. Показатель клиренса креатинина у взрослых рассчитывают по формуле Кокрофта-Гаулта (см. главу «Инотроп-ные лекарственные средства»). В норме этот показатель равен 80— 120 мл/мин. В повседневной клинической практике можно исполь­зовать метод ориентировочной оценки клиренса креатинина, исходя из его содержания в сыворотке крови (табл. 26-2).

Следует обращать особое внимание на дозирование антимикроб­ных препаратов, обладающих потенциальной нефротоксичностью (например, аминогликозидов). Подробно особенности коррекции Режимов дозирования антимикробных препаратов приведены в спе­циальных руководствах и справочниках. Некоторые антимикробные

576 -v- Клиническая фармакология -0» Часть II ■$* Глава 26

Антимикробные, противогрибковые и противовирусные... <0- 577

Таблица 26-1. Антимикробные прпепараты, назначаемые при почечной не­достаточности в обычных дозах

Группа препаратов	Название препарата
Пенициллины	Бензатин бензилпенициллин, прокаин-бензилпени-циллин, оксациллин, феноксиметилпенициллин
Цефалоспорины	Цефаклор, цефоперазон, цефтриаксон
Фторхинолоны	Пефлоксацин
Тетрациклины	Доксициклин
Макролиды	Все, кроме кларитромицина
Линкозамиды	Линкомицин
Нитроимидазолы	Метронидазол, тинидазол, орнидазол
Нитрофураны	Фуразолидон
Противогрибковые	Гризеофульвин, итраконазол, кетоконазол, леворин, нистатин
Прочие	Линезолид, фузидовая кислота, хлорамфеникол

Таблица 26-2. Ориентировочное определение клиренса креатинина

Креатинин сыворотки, мкмоль/л	Клиренс креатинина, мл/мин
< 177	>40
177-354	20-40
354-707	10-20

препараты, выводимые почками в активном состоянии (например, нитрофурантоин, нитроксолин, тетрациклин), обладают особенно выраженной кумуляцией при нарушении функций почек, поэтому противопоказаны при почечной недостаточности. Сульфаниламиды и ко-тримоксазол противопоказаны при тяжёлой степени почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 10 мл/мин).

АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Бета-лактам ные антибиотики

К Р-лактамным антибиотикам относят пенициллины, цефалоспо­рины, карбапенемы и монобактамы. Наличие р-лактамного кольца обусловливает их сильное бактерицидное действие, связанное с на-

рушением синтеза компонентов клеточной стенки бактерий, и воз­можность развития перекрёстной аллергии. Пенициллины и цефа­лоспорины могут инактивироваться микроорганизмами, продуциру­ющими р-лактамазу (пенициллиназу). Карбапенемы значительно более устойчивы к этому ферменту. В связи с высокой клинической эффективностью и низкой токсичностью, р-лактамные антибиоти­ки занимают ведущее место при лечении большинства инфекций.

Пенициллины

Антисинегнойные • Карбоксипенициллины • Уреидопенициллины

Классификация пенициллинов представлена в табл. 26-3. Таблица 26-3. Классификация пенициллинов

Группы пенициллинов	мнн
Природные	Бензилпенициллин Феноксиметилпенициллин Бензатин бензилпенициллин
Антистафилококковые	Оксациллин
Расширенного спектра (аминопенициллины)	Ампициллин Амоксициллин

Карбенициллин

Тикарциллин + клавулановая кислота

Азлоциллин

Пиперациллин

Ингибиторзащищённые

Комбинированные

Амоксициллин + клавулановая кислота Ампициллин + сульбактам Тикарциллин + клавулановая кислота Пиперациллин + тазобактам

Ампициллин + оксациллин

Общие свойства пенициллинов — бактерицидное действие, низ­кая токсичность, широкий диапазон доз, перекрёстная аллергия (иногда с остальными Р-лактамами).

Природные пенициллины

Первый препарат группы пенициллинов (и первый антибиотик) — бензилпенициллин. Несмотря на более чем полувековую историю своего применения, он сохранил своё важное значение в лечении

"■ Заказ №213.

578 -О- Клиническая фармакология •♦■ Часть II •♦• Глава 26

инфекций благодаря высокой активности в отношении ряда клини­чески значимых микроорганизмов (стрептококков, менингококков и др.), низкой токсичности и низкой стоимости. Недостатки бензил-пенициллина — приобретённая резистентность стафилококков, пнев­мококков, гонококков и бактероидов, а также частое развитие к нему аллергии.

Спектр противомикробного действия. Из грамположительных кокков наиболее чувствительны стрептококки (особенно [3-гемоли-тический стрептококк группы А). Среди пневмококков появились умеренно резистентные и резистентные штаммы, причём послед­ние часто устойчивы ко многим другим антимикробным препаратам. Энтерококки к бензилпенициллину малочувствительны. Большин­ство стафилококков (некоторые штаммы Staphylococcus aureus, S. epi-dermidis) резистентны к препарату, так как вырабатывают [3-лактамазу.

Из грамотрицательных кокков высокочувствительны Neisseria me­ningitidis. Большинство гонококков (N. gonorrhoeae) синтезируют (3-лактамазу, поэтому устойчивы к природным пенициллинам. Пени-циллины активны в отношении листерий, возбудителей дифтерии, сибирской язвы, спирохет. Антианаэробная активность распростра­няется на многие спорообразующие (клостридии — Clostridium tetani, С. perfringens) и споронеобразующие (пептококки, пептострептокок-ки и другие, содержащиеся в ротовой полости) анаэробы, актиноми-цеты. Основной кишечный анаэроб Bacteroides fragilis (частый возбу­дитель инфекций органов брюшной полости и малого таза) устойчив к действию этих препаратов.

Дата добавления: 2015-07-25