Химически чистые иммуномодуляторы 3 страница

Метотрексат на 25-100% всасывается из ЖКТ (в среднем 60-70% с увеличением дозы не меняется). Частично метотрексат метаболи-зируется кишечной микрофлорой. Биодоступность колеблется в ши­роких пределах (28-94%); С_тах отмечают через 2-4 ч. Приём пищи увеличивает время всасывания более чем на 30 мин, не влияя на уро­вень абсорбции и биодоступность. Метотрексат связывается с белка­ми плазмы на 50-90%, практически не проникает через ГЭБ, его био­трансформация в печени составляет 35% при пероральном приёме и не превышает 6% при внутривенном введении. Препарат выводится путём клубочковой фильтрации и канальцевой секреции; около 10% поступившего в организм метотрексата экскретируется с жёлчью. Т_1/2 составляет 2-6 ч, однако после однократного приёма полиглута-мированные метаболиты обнаруживают внутри клеток в течение 7 дней и более, а 10% (при нормальных функциях почек) задерживает­ся в организме, сохраняясь преимущественно в печени (несколько месяцев) и почках (несколько недель).

У циклоспорина биодоступность колеблется в широких пределах, составляя 10—57%. С_тах в крови отмечают через 2—4 ч; более 90% пре­парата находится в связи с белком. Циклоспорин распределяется не­равномерно между отдельными клеточными элементами и плазмой: в лимфоцитах — 4-9%, в гранулоцитах — 5-12%, в эритроцитах — 41-58% и в плазме крови — 33-47%. Около 99% циклоспорина био-трансформируется в печени. Он выводится в виде метаболитов, при­чём основной путь элиминации — ЖКТ. С мочой выводится не более 6% (в неизменённом виде — 0,1%). Т составляет 10-27 ч (в среднем 19 ч). Минимальная концентрация циклоспорина в крови, обуслов­ливающая терапевтический эффект, — 100 нг/л, оптимальная — 200 нг/л, нефротоксическая — 250 нг/л. Показания и режим дозирования

Препараты этой группы применяют при иммунопатологических воспалительных заболеваниях. Заболевания и синдромы, при кото­рых можно добиться клинического улучшения с помощью базисных препаратов, представлены в табл. 25-8.

Дозы препаратов и режим дозирования представлены в табл.

25-9 и 25-10.

Лечение препаратами золота называют хризо- или ауротерапиеи. Первые признаки улучшения наблюдают через большой промежуток времени — иногда через 3-4 мес непрерывной хризотерапии. Ауро-тиопрол назначают, начиная с одного или нескольких пробных вве­дений небольших доз (0,5-1,0 мл 5% раствора) с интервалом 7 дней,

Противовоспалительные лекарственные средства ♦ 557 Таблица 25-8. Показания к дифференцированному назначению базисных

противоспалительных ЛС

лс	Заболевания и синдромы
Препараты золота	Агрессивный прогрессирующий ревматоидный артрит, вклю­чая синдромы Фелти и Шёгрена. Ювенильный ревматоидный артрит (полиартикулярный). Псориатический артрит. Дискоидная красная волчанка (ауранофин)
Пеницил-ламин*	Активный серопозитивный и серонегативный ревматоидный артрит, в том числе с системными проявлениями (синдром Фелти, амилоидоз, ревматоидное поражение лёгких). Палиндромный ревматизм. Некоторые формы ювенильного ревматоидного артрита. Некоторые формы системной склеродермии. Хронический активный гепатит, билиарный цирроз печени (?)
Производные хинолина	Дискоидная красная волчанка. СКВ. Ревматоидный артрит. Серонегативные спондилоартропатии. Палиндромный ревматизм. Эозинофильный фасциит. Ювенильный дерматомиозит
Иммуно-депрессанты: а) циклофос- фамид б) азатиоприн ^в) метотрексат	СКВ: гломерулонефриты, тромбоцитопения, пневмонит, це- реброваскулит, миозит. Системные васкулиты: гранулематоз Вегенера, узелковый периартериит, болезнь Такаясу, синдром Черджа—Стросс, эс- сенциальная смешанная криоглобулинемия, болезнь Бехче- та, геморрагический васкулит, ревматоидный васкулит. Ревматоидный артрит. Полимиозит/дерматомиозит. Синдром Гудпасчера. Системная склеродермия Ревматоидный артрит. СКВ. Полимиозит/дерматомиозит Ревматические заболевания: ревматоидный артрит, синд­ром Фелти, псориатический артрит, синдром Райтера, юве­нильный ревматоидный артрит, болезнь Стилла у взрос­лых, полимиозит/дерматомиозит, системная склеродермия,

558 "О* Клиническая фармакология ■♦■ Часть II ■♦■ Глава 25

Противовоспалительные лекарственные средства -О- 559

Окончание табл. 25-8

	2 "
г) цикло­спорин	системные васкулиты (гранулематоз Вегенера, болезнь ^ГаТ каясу, гигантоклеточный артериит, гангренозная пиодермия синдром Когана). Другие иммунопатологические и пролиферативные заболе­вания: склерозирующий холангит, первичный билиарный цирроз печени, воспалительные заболевания кишечника псориаз, саркоидоз, бронхиальная астма Ревматоидный артрит. Полимиозит/дерматомиозит. Некоторые проявления системной склеродермии. СКВ
Сульфасала­зин	Ревматоидный артрит. Анкилозирующий спондилоартрит, ассоциированные реак­тивные артриты, синдром Райтера, ассоциированный с ВИЧ-инфекцией. Псориатический артрит

*Пеницилламин неэффективен при центральной форме анкилозирующего спондилоартрита и других НЬА-В27-негативных спондилоартропатиях.

и затем переходят на еженедельное введение 2 мл 5% раствора в тече­ние 7-8 мес. Оценивают результат лечения чаще всего через 6 мес. Начальные признаки улучшения могут появляться через 6-7 нед, а иногда только через 3-4 мес. При достижении выраженного эффекта и хорошей переносимости интервалы между введениями увеличива­ют до 2 нед, а через 3-4 мес при сохранении признаков ремиссии — до 3 нед (поддерживающая терапия, проводимая практически пожиз­ненно). При появлении первых признаков обострения необходимо вернуться к более частым инъекциям. Столь же длительно применя­ют ауранофин в дозе 6 мг в сутки, разделённой на 2 приёма; некоторым больным необходимо увеличение дозы до 9 мг/сут (при неэффектив­ности в течение 4 мес), другим — только до 3 мг/сут; дозу лимитиру­ют побочные эффекты. Полные анамнестические данные о лекар­ственной аллергии, заболеваниях кожи и почек, развёрнутый анализ крови, биохимический профиль и анализ мочи, оцененные до нача­ла хризотерапии, снижают риск развития побочных эффектов. В даль­нейшем через каждые 1-3 нед необходимо повторно проводить кли­нические анализы крови (с определением содержания тромбоцитов) и общие анализы мочи. При протеинурии, превышающей 0,1 г/л,

560 •О' Клиническая фармакология ♦ Часть II •$■ Глава 25

Противовоспалительные лекарственные средства •♦- 561

Таблица 25-10. Дозы и эффекты ЛС, применяемых для иммуносупрессив-
ной терапии ________________________

		Дозы, мг/кг/сут	Подавление
Группы ЛС, МНН	гумораль­ный им­мунитет	клеточный иммунитет
Цитотоксические препараты	Циклофосфамид	3,5 10-12*	+- + +++	+ +++ +++
	Азатиоприн	1,5-2,5 3	-(+?) +	+ +
	Метотрексат	0,1	+++	+
Тормозящие активацию	Преднизолон Циклоспорин	0,3 4-8	+	+ +++ +++

Примечания. (+) — слабое; (+++) — выраженное; (+—) — непостоянное;

(—) — не влияет.

*Только как внутривенная «ударная» терапия.

препараты золота временно отменяют, хотя иногда даже выраженная протеинурия исчезает и на фоне проводимой терапии.

Пеницилламин для лечения ревматоидного артрита назначают в начальной дозе 300 мг/сут. При отсутствии эффекта в течение 16 нед её ежемесячно повышают на 150 мг/сут вплоть до 450-600 мг/сут. Препарат назначают натощак за 1 ч до или через 2 ч после приёма пищи и не ранее чем через 1 ч после приёма любых других ЛС. Воз­можна интермиттирующая схема (3 раза в неделю), позволяющая сни­зить частоту побочных реакций при сохранении клинической эффек­тивности. Клиническое и лабораторное улучшение наступает через 1,5—3 мес, реже на более ранних сроках терапии. Отчётливый тера­певтический эффект реализуется через 5-6 мес, а рентгенологичес­кое улучшение — не ранее чем через 2 года. При отсутствии эффекта в течение 4—5 мес препарат следует отменить. Нередко в процессе лечения наблюдают обострение, иногда заканчивающееся спонтан­ной ремиссией, а иногда требующее увеличения дозы или 2-кратно­го приёма суточной дозы. При приёме пеницилламина может развить­ся «вторичная неэффективность»: полученный сначала клинический эффект сменяется стойким обострением ревматоидного процесса, несмотря на продолжающуюся терапию. В процессе лечения, кроме тщательного клинического наблюдения, необходимо проводить об-

щие анализы крови (включая содержание тромбоцитов) каждые 2 нед в течение первых 6 мес, в дальнейшем — 1 раз в месяц. 1 раз в 6 мес необходимо оценивать функциональные пробы печени.

Лечебный эффект хинолиновых производных развивается медлен­но: первые его признаки появляются не ранее чем через 6-8 нед от начала терапии (при ревматизме обычно на более ранних сроках — че­рез 10-30 дней, а при ревматоидном артрите, подостром и хроническом течении СКВ и других обычно на более поздних — через 10-12 нед). Максимальное действие иногда развивается только через 6-Ю мес непрерывной терапии. Обычная суточная доза составляет 250 мг (4 мг/кг) хлорохина и 400 мг (6,5 мг/кг) гидроксихлорохина. При пло­хой переносимости или достижении клинического эффекта дозы уменьшают в 2 раза. Рекомендуемые низкие дозы (не более 150 мг хло­рохина и 250 мг гидроксихлорохина), не уступая по эффективности высоким, позволяют избежать развития тяжёлых осложнений. В про­цессе лечения необходимо регулярное проведение общих анализов крови. До начала терапии и затем каждые 3 мес следует проводить офтальмологический контроль с исследованием глазного дна и полей зрения, целенаправленным выявлением жалоб на нарушение зрения. Циклофосфамид внутрь назначают после еды в суточной дозе от 1-2 до 2,5-3 мг/кг в 2 приёма, а в/в вводят большие дозы болюсно по интермиттирующей схеме — по 500-1000 мг/м². Иногда начинают лечение с половинной дозы. При проведении лечения по обеим схе­мам содержание лейкоцитов не должно быть ниже 4х10⁹/л. В начале лечения общий анализ крови, определение содержания тромбоцитов и анализ мочевого осадка следует проводить каждые 7-14 дней, а при достижении клинического эффекта и стабилизации дозы — каждые 2-3 мес.

Лечение азатиоприном начинают с пробной суточной дозы 25-50 мг в течение первой недели, увеличивая её затем на 0,5 мг/кг каж­дые 4-8 нед, доводя до оптимальной — 1-3 мг/кг в 2-3 приёма. Пре­парат назначают внутрь после еды. Его клинический эффект разви­вается не ранее чем через 5-12 мес от начала терапии. В начале лечения лабораторный контроль (клинический анализ крови с под­счётом количества тромбоцитов) выполняют каждые 2 нед, а при по­стоянной дозе — 1 раз в 6-8 нед.

Метотрексат можно применять внутрь, в/м и в/в. В качестве ба­зисного средства чаще всего используют дозу 5—7,5 мг/нед; при при­менении внутрь эту дозу разделяют на 3 приёма и назначают через 12 ч (для улучшения переносимости). Действие метотрексата разви-

562 -v- Клиническая фармакология ♦ Часть II 4- Глава 25

Противовоспалительные лекарственные средства -v- 563

вается довольно быстро — начальный эффект проявляется через 4-8 нед, а максимальный — через 6 мес. В случае отсутствия клиничес­кого эффекта через 4—8 нед при хорошей переносимости препарата его дозу увеличивают на 2,5 мг/нед вплоть до 25 мг (предупреждение развития токсических реакций и ухудшения всасывания). В поддер­живающей дозе, составляющей 30—50% терапевтической, метотрек-сат можно назначать в сочетании с хинолиновыми препаратами и индометацином. Парентерально метотрексат вводят при развитии токсических реакций со стороны ЖКТ или его неэффективности (не­достаточная доза или низкая абсорбция из ЖКТ). Растворы для па­рентерального введения готовят непосредственно перед введением. После отмены метотрексата, как правило, между 3-й и 4-й неделями развивается обострение заболевания. В процессе лечения каждые 3-

4 нед контролируют состав периферической крови, каждые 6-8 нед
проводят функциональные печёночные пробы.

Применяемые дозы циклоспорина колеблются в довольно ши­роких пределах: от 1,5 до 7,5 мг/кг/сут, однако превышение дозы

5 мг/кг/сут нецелесообразно, поскольку начиная с 5,5 мг/кг/сут час­
тота осложнений увеличивается. Перед началом лечения проводят
детальное клиническое и лабораторное обследования (уровень би­
лирубина и активность печёночных ферментов, содержание калия,
магния, мочевой кислоты в сыворотке крови, липидный профиль, об­
щий анализ мочи). В процессе лечения контролируют АД и концент­
рацию сывороточного креатинина. При его увеличении на 30% при­
нимаемую дозу необходимо уменьшить на 0,5—1,0 мг/кг/сут; через
1 мес при нормализации уровня креатинина лечение можно продол­
жать, а при его отсутствии необходимо прекратить.

Побочные эффекты и противопоказания

Базисные препараты обладают множеством побочных эффектов, в том числе и тяжёлых. При их назначении необходимо оценить ожи­даемую пользу по сравнению с возможными нежелательными реак­циями. Больного необходимо информировать о клинических симп­томах, на которые необходимо обращать внимание и о которых следует сообщать врачу.

• Побочные эффекты и осложнения при назначении препаратов зо­лота наблюдают у 11-50% пациентов. Наиболее частые — кожный зуд, дерматит, крапивница, иногда в сочетании со стоматитом и конъюнктивитом, — требуют отмены препаратов золота и назначе-

_ния антигистаминных ЛС. При тяжёлом дерматите и лихорадке к лечению добавляют унитиол и глюкокортикоиды. Нередко появля­ется протеинурия; при потере белка более 1 г/сут препарат отменя­ют из-за опасности развития нефротического синдрома, гематурии, ХПН. Гематологические осложнения отмечаются относительно ред­ко, но требуют особой настороженности. К ним относят тромбоци-топению (потенциально смертельное осложнение), требующую от­мены препарата, назначения глюкокортикоидов, хелатирующих соединений. Отмечают также панцитопению и апластическую ане­мию; последняя также может привести к летальному исходу и тре­бует отмены препаратов золота. Редко наблюдаемый побочный эф­фект — энтероколит в сочетании с диареей, тошнотой, лихорадкой, рвотой, болями в животе. В этом случае необходимы отмена препа­ратов золота, назначение глюкокортикоидов и хелатирующих со­единений. Также к редким побочным эффектам относят холестати-ческую желтуху, панкреатит, полиневропатию, энцефалопатию, ирит, стоматит, инфильтрацию лёгких («золотое» лёгкое), для ку­пирования которых достаточно отмены препарата. Возможны из­вращения вкуса, тошнота, диарея, миалгия, эозинофилия, отложе­ния золота в роговице и хрусталике. При этих проявлениях рекомендовано врачебное наблюдение.

• Побочные эффекты при применении пеницилламина наблюдают в
20-25% случаев. Чаще всего возникают нарушения кроветворения,
наиболее тяжёлые из которых — лейкопения (менее 3x10⁹ л), тром-
боцитопения (менее 100x10⁹ л), апластическая анемия — требуют
отмены пеницилламина. Возможно развитие аутоиммунных синд­
ромов: миастении, пузырчатки, СКВ-подобного синдрома, синд­
рома Гудпасчера, полимиозита, тиреоидита. В этих случаях следует
отменить пеницилламин, при необходимости назначить глюкокор­
тикоиды, иммунодепрессанты. К редким осложнениям относят
фиброзирующий альвеолит, поражение почек с протеинурией бо­
лее 2 г/сут и нефротическим синдромом, диктующие необходимость
отмены препарата. Требуют внимания такие осложнения, как сни­
жение вкусовой чувствительности, дерматит, стоматит, тошнота,
потеря аппетита. Частота и тяжесть побочных реакций при приёме
пеницилламина зависят как от влияния самого препарата, так и от
основного заболевания.

* При назначении хинолиновых препаратов побочные эффекты раз­
виваются редко, поэтому необходимости отмены препарата, как
Правило, не возникает. Наиболее частые побочные эффекты связа-

564 <Ф- Клиническая фармакология -v* Часть II ■♦• Глава 25

Противовоспалительные лекарственные средства -О- 565

ны со снижением желудочной секреции (тошнота, потеря аппети­та, диарея, метеоризм), развитием головокружения, бессонницы, го­ловных болей, тугоухости. Очень редко возникают миопатия, кар-диомиопатия (уменьшение амплитуды зубца Т, депрессия сегмента S— Т на ЭКГ, нарушения проводимости и аритмии), токсический психоз, судороги, исчезающие после отмены препаратов и/или сим­птоматической терапии. К редким осложнениям можно отнести лейкопению, тромбоцитопению, гемолитическую анемию и пора­жения кожи в виде крапивницы, пятнисто-папулёзных высыпаний крайне редко синдрома Лайелла. Чаще всего необходима отмена препарата. Наиболее опасным осложнением считают токсическую ретинопатию, проявляющуюся сужением полей зрения, централь­ной скотомой, позднее ухудшением остроты зрения. Отмена пре­парата, как правило, приводит к регрессии симптоматики. К ред­ким побочным эффектам относят фотосенсибилизацию, нарушение пигментации кожи, волос, инфильтрацию роговицы. Эти проявле­ния обратимы и требуют врачебного наблюдения. • Иммунодепрессанты имеют общие побочные эффекты, свойствен­ные любому препарату этой группы, в то же время существуют не­желательные эффекты, характерные для каждого отдельного имму-нодепрессанта. Частота побочных эффектов при приёме циклофосфамида зависит от длительности применения и индиви­дуальных особенностей организма. Наиболее грозным осложнени­ем при его назначении считают геморрагический цистит с исходом в фиброз, а иногда рак мочевого пузыря. Возникает в 10% случаев. Необходима отмена препарата даже при явлениях дизурии. Алопе­цию, дистрофические изменения волос и ногтей отмечают в основ­ном при приёме циклофосфамида, они носят обратимый характер. При назначении любого иммундепрессанта возможны тромбоци-топения, лейкопения, панцитопения, обычно развивающиеся мед­ленно и регрессирующие после отмены препарата. Возможны ток­сические осложнения в виде интерстициального лёгочного фиброза в ответ на приём циклофосфамида и метотрексата. Последний обус­ловливает такое редкое осложнение, как цирроз печени. Они край­не редки для азатиоприна; при их развитии необходимы отмена препарата и симптоматическая терапия. Самые частые осложнения для этой группы — нарушения функций ЖКТ: тошнота, рвота, ано-рексия, диарея, боли в животе. Выраженность этих эффектов зави­сит от дозы. Чаще всего они возникают при приёме азатиоприна. Также при назначении последнего возможна гиперурикемия, тре-

буюшдя коррекции дозы и назначения аллопуринола. Метотрексат пациенты переносят лучше, чем другие базисные препараты, хотя частота побочных эффектов достигает 50%. Кроме вышеперечис­ленных нежелательных эффектов, возможны ослабление памяти, стоматит, дерматит, повышенная утомляемость, диктующие необ­ходимость коррекции дозы или отмены препарата. Циклоспорин по сравнению с другими иммунодепрессантами даёт меньше побочных эффектов, как отдалённых, так и возникающих непосредственно во время приёма препарата. Возможно развитие артериальной гипер-тензии, преходящей азотемии с дозозависимым эффектом; иногда возникают гипертрихоз, парестезии, тремор, умеренное повышение содержания в крови билирубина и активности печёночных транса-миназ. Они чаще всего появляются в начале лечения и самостоя­тельно исчезают, однако при стойких осложнениях необходима от­мена препарата. В целом появление нежелательных эффектов может существенно опережать медленно развивающееся терапевтическое действие иммунодепрессантов, что необходимо учитывать при вы­боре базисного препарата. Общие побочные эффекты при приёме иммунодепрессантов представлены в табл. 25-11. Все базисные препараты противопоказаны при острых инфекци­онных заболеваниях (кроме хинолиновых производных) и беремен­ности (кроме сульфаниламидов). Препараты золота, пеницилламин

Таблица 25-11. Побочные эффекты эффекты иммунодепрессантов

Побочные эффекты	Цикло-фосфамид	Азатио-прин	Мето­трексат	Цикло­спорин
Нарушения менструального цикла	+			+
Азооспермия	+
Поражения печени		+	++	(+)
Угнетение функций костного мозга	+	+	+	+
Развитие инфекций	+	+	+	+
Хромосомные аберрации	++	+	+
Гератогенность	+		++	+
Канцерогенность	+	+		+

Примечание. 0 — не описано; + — возникает; ++ — возникает сравни­тельно часто;? — данные отсутствуют; (+) — клиническая трактовка неиз­вестна.

566 <■ Клиническая фармакология -♦• Часть II <С- Глава 25

и цитостатики противопоказаны при различных нарушениях крове­творения, хинолиновые производные — при выраженных цитопени-ях, не связанных с основным заболеванием, подлежащим лечению этими препаратами. Диффузные поражения почек и ХПН считают противопоказанием к назначению препаратов золота, хинолиновых производных, пеницилламина, метотрексата, циклоспорина; при ХПН дозу циклофосфамида снижают. При поражениях паренхимы печени не назначают препараты золота, хинолиновые производные, цитостатики; с осторожностью применяют циклоспорин. Противо­показаниями к назначению препаратов золота также считают сахар­ный диабет, декомпенсированные пороки сердца, милиарный тубер­кулёз, фиброзно-кавернозные процессы в лёгких, кахексию; относительные противопоказания — выраженные аллергические ре­акции в анамнезе (препараты следует назначать с осторожностью), серонегативность по ревматоидному фактору (в этом случае почти всегда отмечают плохую переносимость). Пеницилламин не назна­чают при бронхиальной астме, с осторожностью используют при не­переносимости пенициллина, в пожилом и старческом возрастах. Противопоказаниями к назначению сульфаниламидных препаратов служат гиперчувствительность не только к сульфаниламидам, но и к салицилатам. Сульфаниламиды и хинолиновые производные не на­значают при порфирии, дефиците глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы. Производные хинолина противопоказаны при тяжёлых поражениях мышцы сердца, особенно сочетающихся с нарушениями проводимо­сти, при заболеваниях сетчатки глаз, психозах. Циклофосфамид не назначают при тяжёлых заболеваниях сердца, кахексии. Относитель­ным противопоказанием к назначению метотрексата считают язвен­ную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. Циклоспорин противопоказан при неконтролируемой артериальной гипертензии, злокачественных новообразованиях (при псориазе его может приме­нять при злокачественных заболеваниях кожи). Токсико-аллергичес-кие реакции на любые сульфаниламиды в анамнезе служат противо­показанием к назначению препаратов этой группы.

Выбор лекарственных средств

По терапевтической эффективности на первом месте стоят пре­параты золота и иммунодепрессанты, однако потенциальная онко-генность и цитотоксичность последних заставляют в ряде случаев относиться к ним как к средствам резерва. На втором месте стоят суль-

Противовоспалительные лекарственные средства -О- 567

фаниламиды и пеницилламин, обычно хуже переносимый. Базисную терапию лучше переносят пациенты с серопозитивным по ревмато­идному фактору ревматоидным артритом.

Основным показанием к назначению солей золота считают быст-ропрогрессирующий ревматоидный артрит с ранним развитием кост­ных эрозий, суставной формой заболевания с признаками активного синовита, а также суставно-висцеральную форму с ревматоидными узелками, синдромами Фелти и Шёгрена. Об эффективности солей золота можно судить по регрессии синовита и висцеральных прояв­лений, в том числе ревматоидных узелков.

Имеются данные об эффективности солей золота при ювениль-ном ревматоидном и псориатическом артритах. Отдельные наблюде­ния свидетельствуют о его эффективности при дискоидной форме красной волчанки (ауранофин). У больных, хорошо переносящих ауранофин, частота полной или частичной ремиссии достигает 70%. Пеницилламин применяют в основном при активном ревматоид­ном артрите, в том числе у больных, резистентных к лечению препа­ратами золота; дополнительными показаниями считают наличие вы­сокого титра ревматоидного фактора, ревматоидных узелков, синдрома Фелти, ревматоидного поражения лёгких. По частоте раз­вития и длительности ремиссии пеницилламин уступает препаратам золота, неэффективен препарат у 25-30% больных, в частности при гаплотипе HLA-B27. Пеницилламин считают основным компонен­том в комплексной терапии системной склеродермии; доказана его эффективность при лечении хронического активного гепатита, би-лиарного цирроза печени, палиндромном ревматизме и ювенильном ревматоидном артрите.

Показанием к назначению хинолиновых препаратов служит на­личие хронического иммуновоспалительного процесса при ревмати­ческих заболеваниях, особенно в период ремиссии с целью профи­лактики рецидивов. Эффективность доказана при дискоидной красной волчанке, эозинофильном фасциите, ювенильном дермато-миозите, палиндромном ревматизме, некоторых формах серонегатив-ных спондилоартропатий. При ревматоидном артрите в качестве мо­нотерапии его используют при лёгком течении, а также в период Ранней ремиссии. Успешно применяют хинолиновые препараты в Комплексной терапии с другими базисными препаратами (цитоста­тиками и препаратами золота).

Иммунодепрессанты (циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат) Показаны при тяжёлых и быстропрогрессирующих формах ревмати-

568 "v- Клиническая фармакология -Ф- Часть II -О- Глава 25

ческих заболеваний с высокой активностью, а также при недостаточ­ной эффективности предшествующей стероидной терапии: при рев­матоидном артрите, синдромах Фелти и Стилла, системных пораже­ниях соединительной ткани (СКВ, дерматополимиозите, системной склеродермии, системных васкулитах — гранулематозе Вегенера узелковом периартериите, болезни Такаясу, синдроме Черджа-Стросс, болезни Хартона, геморрагическом васкулите с поражением почек, болезни Бехчета, синдроме Гудпасчера).

Иммунодепрессанты обладают стероидосберегающим действием, что позволяет уменьшить дозу глюкокортикоидов и выраженность их побочных эффектов. Существуют некоторые особенности назначе­ния препаратов этой группы: так, циклофосфамид считают препара­том выбора при системных васкулитах, ревматоидном васкулите, вол-чаночном поражении ЦНС и почек; метотрексат — при ревматоидном артрите, серонегативных спондилоартритах, псориатической артро-патии, анкилозирующем спондилоартрите; азатиоприн наиболее эф­фективен при кожных проявлениях СКВ и волчаночном гломеруло­нефрите. Возможно последовательное назначение цитостатиков, например циклофосфамид с последующим переходом на азатиоприн при снижении активности и достижении стабилизации процесса, а также для уменьшения выраженности побочных эффектов циклофос-фамида.

Специфическим иммуносупрессором считают циклоспорин, ока­зывающий селективное воздействие на Т-хелперы. Основное пока­зание к его назначению — псориатическая артропатия. Перспектив­ным считают применение препарата при СКВ, дерматополимиозите, ревматоидном артрите.

Лекарственное взаимодействие

Основные клинически значимые взаимодействия представлены в Приложении, табл. 2.

АНТИМИКРОБНЫЕ,

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ И

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ

ПРЕПАРАТЫ

Общие свойства антимикробных препаратов

Антимикробные препараты избирательно угнетают жизнедеятель­ность микроорганизмов. Это самый многочисленный класс ЛС. В зависимости от преимущественной активности в отношении основ­ных возбудителей инфекцонных заболеваний, препараты подразде­ляют на антибактериальные, противогрибковые, противопротозой-ные и противовирусные.

Дата добавления: 2015-07-25