Витамины

• Витамин А препятствует окислению цистеина, чрезмерному орого­вению эпителия, ингибирует фотохимические свободнорадикаль-ные реакции, препятствует канцерогенному действию бензопире-на за счёт торможения его микросомального окисления.

• Витамин С — ведущий компонент антиоксидантной системы орга­низма, взаимодействующий с токоферолом и глутатионом. Эффект витамина С как антиоксиданта особенно выражен при поражениях лёгких (например, пневмониях, бронхиальной астме), протекающих с активацией свободнорадикального окисления.

• Витамин Е взаимодействует с пероксидными радикалами липидов, восстанавливает их до гидропероксидов, превращаясь в токоферол-хинон, экскретируемый почками. Таким образом, он ингибирует процесс образования перекисей липидов в клеточных мембранах, сохраняя тем самым их целостность и функциональную активность. Витамин Е включается в биологические мембраны и образует в них комплекс с селеном и полиненасыщенными жирными кислотами, преимущественно арахидоновой. Сохраняя жирные кислоты в мем­бранах тромбоцитов, витамин Е препятствует образованию эндо-перекисей (предшественников Пг) и поэтому оказывает антиагре-гантное действие.

Антиоксидантной активностью обладают следующие микроэле­менты: молибден, никель, вольфрам, цинк.

• Селен (табл. 23-13) — компонент глутатион пероксидазы, разруша­
ющей образовавшиеся при ПОЛ эндоперекиси. Витамин Е и селен
действуют на различные звенья этого процесса, поэтому при их со­
четании дозу каждого можно снизить. Наиболее эффективны пре­
параты, содержащие селен в виде комплекса с биологическими ли-
гандами (природными носителями микроэлементов): селен на

Таблица 23-13. Суточная доза селена в зависимости от возраста

Возраст

Суточная потребность в селене, мкг

6 мес

10-40

6—12 мес

20-40

1-3 года

20-80

4-6.

30-100

7-15 лет

50-100

Старше 15 лет

50-100

Витамины. Средства, активирующие и корригирующие... О- 507

дрожжах (например, триовит, виталюкс, витамакс) или гуминовых кислотах (гумет-Р) (табл. 23-14).

Таблица 23-14. Селенсодержащие препараты

Доза, мкг

Лекарственный препарат

50 мкг

Триовит

3,75 мг

Гумет-Р

Центрум

10 мкг

Поливит

100* мкг

Олигогал-Se

50 мкг

Витамакс

*Доза препарата, при курсовом приёме которой необходим контроль за со­держанием селена в крови.

Антиоксидантными свойствами обладают также карнитин, таурин, карнозин, силибинин, эссенциале, аллопуринол, димефосфон, уни-тиол, церебролизин, биофлавоноиды.

• Карнитин нормализует жировой обмен, ограничивает окисление ли­пидов, тормозит образование гидроперекисей жирных кислот и спо­собствует тем самым сохранению целостности клеточных мембран.

• Таурин относят к ^-аминокислотам. Механизм действия связан с вмешательством в активность ряда катионов. Таурин защищает лё­гочную ткань от повреждения раздражающими веществами.

• Димефосфон повышает активность антиоксидантной системы кро­ви, увеличивает активность окислительно-восстановительной сис­темы глутатиона, препятствуя окислению его тиоловой группы.

• Унитиол. Сульфгидрильные группы, входящие в состав препарата, вступают в реакции окисления, тем самым предохраняя сульфгид­рильные группы различных эндогенных веществ, например глута­тиона. Препарат нашёл широкое применение в акушерстве и гине­кологии, а также при лечении отравлений.

• Церебролизин снижает содержание лактата в тканях головного моз­га, замедляет процесс образования высокореактивных форм свобод­ных радикалов кислорода и снижает концентрацию продуктов ПОЛ клеточных мембран. Препарат обладает свойствами мембранного стабилизатора, способствует поддержанию гомеостаза кальция и уменьшает нейротоксическое действие повышенных концентраций возбуждающих аминокислот (например, глутамата).

508 ♦ Клиническая фармакология ♦ Часть II ■$• Глава 23

Режим дозирования вышеперечисленных антиоксидантов пред­ставлен в табл. 23-15.

Таблица 23-15. Режим дозирования антиоксидантов

ЛС

Суточная доза

Витамин А

Витамин С

33000-100000 ME 2г

Витамин Е

0,1-0,3 г

Карнитин

1-3 г

1-4 г

120 мг/кг

Таурин

250-500 мг/кг

Димефосфон

30-50 мл

Унитиол

Церебролизин

Препараты железа

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Железо — незаменимый компонент гемоглобина, миоглобина, ци-тохромов, пероксидаз и каталаз. Комплекс железа и трансферрина свя­зывается со специфическими рецепторами на мембранах пролифе-рирующих эритроидных клеток, и железо поступает внутрь клетки. При дефиците железа в организме образуются эритроциты с недо­статочным содержанием гемоглобина, поэтому основное проявление недостатка железа — гипохромная анемия. Лечение препаратами же­леза приводит к постепенной регрессии клинических (например, сла­бости, быстрой утомляемости, головокружения, тахикардии, болезнен­ности и сухости кожных покровов) и лабораторных симптомов.

Фармакокинетика препаратов железа для приёма внутрь

Всасывание железа в ЖКТ регулируется двумя механизмами. • Физиологический механизм — быстро насыщаемый ферритиновьШ активный транспорт, обеспечивающий поступление небольшого количества железа, содержащегося в пище (до 3-4 мг/сут). Двухва­лентный ион железа всасывается значительно лучше трёхвалентно-

Витамины. Средства, активирующие и корригирующие... О- 509

_г0. физиологическое всасывание железа происходит главным об­разом в двенадцатиперстной кишке и проксимальной части тощей кишки. Содержащийся в слизистой оболочке ЖКТ белок апофер-ритин связывает часть абсорбированного железа с образованием с ним комплеса — ферритина. После прохождения кишечного барь­ера железо в сыворотке крови связывается с трансферрином и по­ступает к различным тканям, где вновь высвобождается. В ткане­вых депо железо также находится в связанном состоянии (в виде ферритина или гемосидерина). • Пассивная абсорбция за счёт простой диффузии по градиенту кон­центрации наблюдается при приёме железа в дозах, существенно превышающих его содержание в обычной пище. Она происходит на протяжении всего кишечника, однако интенсивность всасыва­ния уменьшается по направлению к толстой кишке. Соляная кис­лота увеличивает всасывание молекулярного железа (переводит в ионизированную форму), существенно не влияет на абсорбцию ле­карственного Fe²⁺. Трёхвалентное железо под влиянием восстано­вителей (аминокислот, пептидов, фруктозы, аскорбиновой, янтар­ной кислот и др.) переходит в двухвалентное. ос-Аминокислота серии способствует более эффективному всасыванию железа и его поступ­лению в системный кровоток. Абсорбция Fe²⁺ зависит от дозы: по мере увеличения разовой дозы от 40 до 400 мг степень его всасывания снижается с 30-35% до 5-7%. Таким образом, приём Fe²⁺ в разовой дозе, превышающей 130—150 мг, и суточной более 400-450 мг не приводит к увеличению его по­ступления в организм. Максимальное количество Fe²⁺, способное поступить в организм за сутки, составляет около 100 мг. Всасывание железа зависит также от степени его дефицита в организме: при ги-похромной анемии всасывается 25—30% принятой внутрь дозы, при дефиците железа без анемии — 15-17%, при отсутствии дефицита железа — 3—7%. При назначении препаратов железа следует учиты­вать, что его всасывание снижено в течение 4-6 ч после приёма пред­шествующей дозы пропорционально её величине. Препараты железа лучше всасываются при приёме натощак.

Фармакокинетика препаратов железа Для парентерального введения

Фармакокинетика препаратов железа для парентерального введе-^Ния представлена в табл. 23-16.

510 <r- Клиническая фармакология <f- Часть II <S* Глава 23 Таблица 23-16. Препараты железа, применяемые для парентерального вве­дения

ЛС

Фармакокинетические параметры

Фербитол

Железо-сорбитоловый комплекс; после внутримышечно­
го введения в течение 12 ч всасывается до 85% дозы же­
леза, 20-30% выводится почками в неизменённом виде.
Полностью препарат выводится из организма в течение
20 дней

Феррум Лек

Для внутривенного введения применяют сахарат железа; препарат не выделяется почками и кишечником; для внут­римышечного введения используют низкомолекулярный декстран железа; абсорбируется исключительно (как и дру­гие декстраны) лимфатической системой

Ферковен

Препарат для внутривенного введения используется в виде сахарата железа; усваивается организмом на 90%. Около 10% введённого препарата выводится из организма поч­ками

Для внутривенного введения применяют стабильный комплекс гидроксида железа (Fe³⁺) и высокомолекулярного декстрана. Связь железа с декстраном отличается большой устойчивостью, поэтому ионизированное железо в плазму крови почти не поступает, и транс-феррин практически не насыщается.

Для внутримышечного введения применяют комплекс железа гид­роксида (Fe³⁺) и частично ионизированного низкомолекулярного дек­страна. Препарат медленно всасывается из мышечной ткани (в тече­ние 72 ч всасывается около 50%, до 25% его остаётся в месте инъекции до 3 нед). После внутримышечного введения железо-сорбитолового комплекса (фербитол) за 12 ч всасывается до 85% препарата. 20-30% препарата выводится почками в неизменённом виде. Полностью пре­парат выводится за 20 дней.

Для внутривенного введения используют сахарат железа (феррум лек, ферковен). Организмом усваивается 90% железа. Около 10% вве­дённого препарата выводится из организма почками.

После парентерального введения препаратов железа уже через 12-24 ч первые порции введённого Fe²⁺ обнаруживают в эритроцитах. Однако более значительная часть железа для синтеза гемоглобина поступает из ферритина, находящегося в депо в макрофагах печени, селезенки и костного мозга.

Витамины. Средства, активирующие и корригирующие... -О- 511

Показания и режим дозирования

Показания — лечение и профилактика железодефицитных анемий (в том числе при кровопотерях, повышенной потребности в железе, например, в период беременности, лактации, на определённых ста­диях лечения В₁₂-дефицитных анемий). Относительные показания для парентерального введения препаратов железа — непереносимость препаратов железа для перорального приёма (например, тяжёлое те­чение энтерита, язвенного колита, обострение язвенной болезни), нарушения всасывания препаратов железа для приёма внутрь (напри­мер, при длительной частой диарее, синдроме мальабсорбции), тя­жёлые хронические кровотечения, истощение запасов железа в орга­низме; анемия в III триместре беременности.

Минимальная суточная доза железа должна обеспечивать опти­мальный суточный рост гемоглобина, учитывая неполное всасыва­ние железа. См. также табл. 23-17.

Таблица 23-17. Применяемые дозы железа в зависимости от формы введения

Путь	Минималь-	Мини-	Макси-	Макси-	Кратность
введения	но эффек-	мально	мально	мально	введения,
	тивная су-	эффек-	эффектив-	эффектив-	раз в сутки
	точная доза	тивная	ная суточ-	ная
	элементар-	суточная	ная доза	суточная
	ного	доза	элементар-	доза
	железа	препарата	ного железа	препарата
Внутрь	20-30 мг	100 мг	75-100 мг	300-400 мг	3—4, при хоро­шей переноси­мости препарата большие суточ­ные дозы делят на 6—8 приёмов
Паренте-	25 мг	0,5 мл	100 мг	2-5 мл	Ежедневно или
рально					3 раза в неделю

В зависимости от массы тела, пола, конституции больного обыч­но в организм должно поступать не менее 20-30 мг Fe²⁺ в сутки, что может быть обеспечено суточной дозой Fe²⁺ 100 мг. При хорошей пе­реносимости суточную дозу железа постепенно увеличивают, что осо­бенно благоприятно при скорости эритропоэза выше средней (напри-Мер, 3-3,5 г/л в сутки). В этом случае необходимо поступление в организм 75—100 мг Fe²⁺ в сутки (т.е. больному необходимо прини-

512 ♦ Клиническая фармакология -О- Часть II ♦ Глава 23

!ины. Средства, активирующие и корригирующие... -О" 513

мать 300—400 мг Fe²⁺ при условии его хорошей переносимости). Если не всё всосавшееся Fe²⁺ идёт на эритропоэз, оставшаяся часть уже на начальных этапах откладывается в депо, что приводит к обще-му уменьшению длительности лечения. Увеличение дозы Fe²⁺ более 300—400 мг в сутки не имеет смысла, поскольку не приводит к даль­нейшему увеличению абсорбции. Следовательно, минимально эф­фективная суточная доза Fe²⁺ для взрослого 100 мг Fe²⁺ (реже 60-80 мг), а максимальная 300-400 мг Fe²⁺. В этом диапазоне суточных доз выбор режима дозирования определяет только индивидуальная переносимость. Суточную дозу делят на 3-4 приёма с интервалом между ними не менее 4 ч, а при разовой дозе 50 мг — не менее 6-8 ч. При невысокой переносимости препаратов железа большие су­точные дозы делят на 6-8 приёмов. Иногда более частые приёмы меньших доз могут улучшить переносимость препаратов железа. Препараты железа назначают за 1 ч до еды или не ранее чем через 2 ч после еды.

Общая продолжительность лечения препаратами железами для приёма внутрь составляет не менее 2—3 мес, а нередко и до 4-6 мес. После достижения содержания гемоглобина 120 г/л приём препа­ратов железа продолжают ещё не менее 1,5—2 мес. После нормали­зации содержания гемоглобина, особенно при плохой переносимо­сти препаратов железа, дозу можно снизить до профилактичес­кой (30-60 мг Fe²⁺ в сутки). При продолжающихся потерях железа (например, обильные менструации) профилактический приём про­водят в течение 6 мес и более после нормализации содержания ге­моглобина.

Детям в возрасте до 6 лет предпочтительно назначать препарат в виде сиропа или капель для приёма внутрь.

Перед парентеральным введением препарата железа следует не менее чем за 2—3 дня прекратить приём пероральных препаратов же­леза. Не следует вводить более 100 мг железа в сутки (при превыше­нии этого количества вследствие полного насыщения трансферрина не связанное с белком железо может оказать токсическое действие) и чаще 3 раз в неделю. Лучше (особенно при аллергии в анамнезе) по­вышать разовую дозу с 25 до 100 мг (ежедневно или через каждые не­сколько дней) до достижения суммарной расчётной дозы. В/в препа­рат вводят со скоростью, не превышающей 20-50 мг/мин (т.е. в течение 3-5, а лучше 8-Ю мин), и только в условиях стационара. Ка­тегорически запрещено внутривенное введение препаратов, предназ­наченных для внутримышечных инъекций.

Общую дозу парентеральных препаратов железа, необходимую для данного пациента, рассчитывают по специальным номограммам и формулам, учитывающим массу тела и содержание гемоглобина в крови.

Побочные эффекты

Побочные эффекты препаратов железа для приёма внутрь

Недостаток препаратов железа, быстро всасывающихся из ЖКТ, — всасывание большого количества Fe²⁺ на участке ЖКТ небольшого протяжения. Железо пролонгированных препаратов даже при более высокой его суточной дозе оказывает меньше побочных эффектов. При средней суточной дозе железа 180—200 мг примерно у 10% боль­ных возникают побочные эффекты, в связи с чем больные прекра­щают дальнейший приём. Наиболее часто возникают гиперемия кожи, тошнота, снижение аппетита вплоть до анорексии, запор (свя­зывание Fe²⁺ с сероводородом — физиологическим стимулятором моторики кишечника), реже диарея, боли в эпигастральной области, кишечные колики, отрыжка. При увеличении дозы до 300 мг в сутки эти эффекты появляются у 25% пациентов; возможно также обостре­ние язвенной болезни, энтерита, язвенного колита. Суточную дозу 400 мг хорошо переносят лишь отдельные пациенты. Настолько вы­сокие дозы у детей могут привести к летальному исходу.

При появлении побочных эффектов тактику врача определяет их выраженность. При невыраженных побочных эффектах (диспепти-ческие расстройства) целесообразно снижение дозы или назначение препарата во время или сразу после еды; возможна также замена его на препарат, содержащий другую соль железа, или препарат пролон­гированного действия. При побочных эффектах средней выражен­ности решают вопрос о целесообразности назначения препаратов железа парентерально. При выраженных побочных эффектах (когда присоединяются симптомы резорбтивного действия) лечение препа­ратами железа прекращают.

Следует отметить, что такие побочные эффекты, как запор, диа­рея, покраснение лица, тошнота, рвота, окрашивание мочи в тёмный Цвет (образование сульфида железа при приёме больших доз препа­рата), учитывают только в случае их тяжести и большой продолжи­тельности. Боли в животе, груди и горле (особенно при глотании), Наличие в каловых массах крови могут быть связаны с наличием язвы Или эрозии. Диарея, тошнота, боли в эпигастральной области, ки-

¹⁷- Заказе 213.

514 -О- Клиническая фармакология -Ф- Часть II -v- Глава 23

шечные колики, повторная рвота, иногда с кровью, — ранние при­знаки отравления железом.

При применении препаратов железа внутрь возможны окрашива­ние каловых масс и (реже) мочи в чёрный цвет (образование сульфи­да железа), ложноположительная реакция на скрытую кровь (гваяко­вая проба, при этом бензидиновая проба не меняется) ложноположительный ортотолуидиновый тест, почернение зубов (об­разование сульфида железа в полости рта, особенно при наличии ка­риеса). Длительное применение препаратов железа, особенно в боль­ших дозах, влияет на ассимиляцию фосфора, что может вызвать у детей тяжёлый рахит. При назначении некоторых пролонгированных препаратов (ферро-градумет) в каловых массах возможно обнаруже­ние пористого пластика. Длительный приём препаратов железа (при отсутствии показаний) может привести к развитию гемосидероза (организм не способен выводить избыток железа более 6 мес).

Дата добавления: 2015-07-25