Противогрибковые средства

Противогрибковые средства включают природные антибиотики и синтетические препараты. В зависимости от химической структуры противогрибковые препараты (антимикотики) подразделяют на груп­пы по спектру активности, особенностям фармакокинетики и кли­нического применения (табл. 26-15).

630 "О" Клиническая фармакология ♦ Часть II ■♦• Глава 26

Таблица 26-15. Классификация противогрибковых препаратов

Химическая группа		Пр	вменение
системное			местное
Полиены	Амфотерицин В			Нистатин Натамицин
Азолы
• Имидазолы	Кетоконазол			Клотримазол Миконазол Бифоназол
		Оксиконазол
• Триазолы	Флуконазол Итраконазол
Аллиламины	Тербинафин			Нафтифин
Прочие	Гризеофульвин			Хлорнитрофенол

Калия йодид

Полиены

Полиены — природные антибиотики, обладающие фунгицидным действием и самым широким среди противогрибковых ЛС спектром активности in vitro. Однако при местном применении они действуют лишь на грибы семейства Candida. Полиены связываются с эргосте-ролом мембраны гриба, что приводит к нарушению её целостности и гибели клетки. К полиенам относят амфотерицин В, применяемый для лечения системных микозов, а также нистатин и натамицин, ис­пользуемые при местных грибковых поражениях.

Нистатин — первый природный противогрибковый антибиотик. По химической структуре он близок к амфотерицину В, но токсич­нее. Препарат назначают местно и внутрь (действует лишь на грибы семейства Candida). Он практически не всасывается из ЖКТ, с по­верхности кожи и при интравагинальном введении, хорошо перено­сится, иногда вызывает диспептические расстройства. Показания к применению — местное лечение кандидоза полости рта, пищевода, кишечника, кожи и слизистых оболочек. В связи с эффективностью лишь при непосредственном контакте с грибами, необходимо обес­печить достаточно длительное соприкосновение препарата с пора­жённой поверхностью (например, при кандидозе полости рта необ-

Антимикробные, противогрибковые и противовирусные... ■<>■ 631

ходимо после еды разжёвывать таблетки). Профилактическое при­менение нистатина внутрь (одновременно с антибиотиками) необос-новано с медицинской и экономической точек зрения.

Натамицин также применяют местно и внутрь для местной тера­пии кандидоза. Он входит в состав комбинированных препаратов.

Амфотерицин В — полиеновый антибиотик для внутривенного введения, обладает широким спектром фунгицидной активности. Его считают препаратом выбора при большинстве системных микозов. Амфотерицин В имеет высокую токсичность. С целью её снижения разработан препарат амфотерицин В липосомальный, лучше перено­симый больными. К амфотерицину В чувствительно большинство грибов, вызывающих системные микозы у людей (кандиды, аспер-гиллы, бластомицеты, гистоплазмы, криптококк, кокцидиоид, пара-кокцидиоид, споротрикс, мукор). Преперат проникает во многие тка­ни и среды организма, особенно хорошо в воспалительные экссудаты, депонируется в печени и других органах, плохо проходит через ГЭБ, выделяется почками в неизменённом виде. Т равен 24-48 ч, но при многократных введениях может возрастать до 2 нед вследствие куму­ляции препарата в тканях. Показания к применению — системные микозы, а также (иногда) лейшманиоз. Применение амфотерицина В липосомального предпочтительно при сопутствующей почечной недостаточности и плохой переносимости амфотерицина В. В пер­вые 30-45 мин введения возможны острые побочные реакции (оз­ноб, лихорадка, одышка, головная боль, артериальная гипотензия, нарушения ритма сердца). Для профилактики этих побочных эффек­тов применяют анальгетики, антигистаминные препараты, глюкокор-тикоиды. Нередко отмечают проявления нефро-, гематотоксичнос-ти, местнораздражающего действия (флебиты, тромбофлебиты). Нефротоксичность амфотерицина В возрастает при сочетании с аминогликозидами, полимиксином В, циклоспорином, диуретиками, цитостатиками.

Азолы

Азолы — синтетические соединения. В зависимости от количества атомов азота в пятичленном азольном кольце их подразделяют на имидазолы и триазолы. Азолы оказывают фунгистатическое дейст­вие и обладают широким спектром противогрибковой активности, варьирующей у отдельных препаратов. Азолы ингибируют цитохром

632 -О- Клиническая фармакология ♦ Часть II -0" Глава 26

Р450-зависимую ос-диметилазу, участвующую в превращении ланос-терола в эргостерол (основной структурный компонент грибковой мембраны). Группа азолов включает препараты для лечения систем­ных и поверхностных микозов.

Имидазолы

Препараты этой группы в основном применяют местно в виде мазей, кремов, спреев, суппозиториев. Клотримазол при наруж­ном применении хорошо проникает в эпидермис и создаёт в нём высокие концентрации. При интравагинальном применении может всасываться 3-10% препарата. Клотримазол применяют при дерма-томикозах и кандидозах кожи и слизистых оболочек. Другие имида­золы для местного применения принципиально не отличаются от клотримазола.

Для лечения системных микозов применяют кетоконазол, обла­дающий широким спектром активности (кандиды, бластомицеты, криптококк, кокцидиоид, паракоцидиоид, гистоплазмы, споротрикс) и высокой токсичностью. Он хорошо всасывается из ЖКТ (в же­лудке в кислой среде образуется растворимая форма), биодоступ­ность равна 75%. Препарат плохо проникает через ГЭБ, метаболизи-руется в печени, выделяется преимущественно через ЖКТ. Т равен 6-Ю ч и не зависит от функционального состояния почек. Кето­коназол применяют при системных микозах, лечении кандидоза различной локализации (препарат II ряда), дерматомикозов. В ви­де шампуня его используют при себорейном дерматите волосистой части головы, вызванном Pitirosporum ovale. Возможно развитие гепатотоксического действия (чаще в виде бессимптомного повы­шения активности трансаминаз, иногда сопровождающегося жел­тухой), эндокринопатий: у мужчин — антиандрогенное действие (ги­некомастия, олигоспермия, импотенция) вследствие уменьшения секреции тестостерона, у женщин — нарушения менструального цикла. Антациды, ингибиторы протонного насоса, блокаторы гис-таминовых Н₂-рецепторов и холиноблокаторы уменьшают всасыва­ние кетоконазола вследствие уменьшения кислотности содержимого желудка. Так как кетоконазол ингибирует изофермент цитохрома Р-450 ЗА4, он угнетает метаболизм циклоспорина, глюкокорти-коидов, непрямых антикоагулянтов и повышает их концентрации в крови.

Антимикробные, противогрибковые и противовирусные... -О* 633

Триазолы

Флуконазол активен в отношении кандид (кроме Candida glabrata _и С. krusei) и возбудителей криптококкоза. Препарат применяют внутрь и в/в. Флуконазол хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступ­ность (75%) не зависит от приёма пищи и кислотности желудочного содержимого. Высокие концентрации препарата отмечают в мокро­те, синовиальной и перитонеальной жидкостях, вагинальном секре­те. Проникает через ГЭБ (концентрация в ликворе составляет 70% сывороточной), не метаболизируется и выводится почками. Т ра­вен 30 ч, при почечной недостаточности может возрастать до 5 сут. Как правило, флуконазол назначают 1 раз в сутки. Показаниями к применению служат все виды кандидоза, включая висцеральные фор­мы, кандидозный менингит, кандидозный вагинит (150 мг однократ­но внутрь), дерматофитозы. Флуконазол — препарат выбора для ле­чения криптококкового менингита у больных СПИДом. Побочные эффекты вызывает редко (в основном диспептические расстройства). Вследствие угнетения цитохрома Р450 флуконазол замедляет мета­болизм фенитоина, теофиллина и непрямых антикоагулянтов. Рифам-пицин снижает концентрацию флуконазола в крови.

Итраконазол по широте противогрибкового спектра несколько превосходит флуконазол. В отличие от последнего он также действу­ет на аспергиллы. Итраконазол хорошо всасывается из ЖКТ, но лишь при нормальной секреции соляной кислоты в желудке. Биодоступ­ность лучше при приёме во время еды (более 80%), чем натощак (55%). В отличие от флуконазола он не проникает через ГЭБ. Препарат ме­таболизируется в печени, выделяется кишечником. Т равен 30-45 ч и не меняется при почечной недостаточности. Итраконазол приме­няют при аспергиллёзе, кандидозе различной локализации, дерма-томикозах (включая тяжёлые поражения кистей, стоп), онихомико-зах и др. Иногда вызывает тошноту, головную боль, повышение активности трансаминаз, а в дозах 400—600 мг/сут возможны водно-электролитные нарушения, артериальная гипертензия, надпочечни-ковая недостаточность. Итраконазол тормозит печёночный метабо­лизм и усиливает действие непрямых антикоагулянтов, пероральных Противодиабетических препаратов, повышает токсичность цикло­спорина, дигоксина. Недопустимо сочетание итраконазола с мида-золамом и статинами (опасность развития рабдомиолиза). Снижают Концентрацию итраконазола в плазме крови блокаторы гистамино-вых Н₂-рецепторов, ингибиторы протонного насоса и антациды (ухуд-

634 О- Клиническая фармакология -0- Часть II -О- Глава 26

шение всасывания вследствие повышения рН желудочного содержи­мого), а также рифампицин, рифабутин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин и изониазид (ускорение метаболизма).

Аллиламины

Фунгицидное действие аллиламинов связано с ингибированием скваленэпоксидазы, катализирующей преобразование сквалена в ла-ностерол, что приводит к торможению синтеза эргостерола и нару­шению функций грибковой мембраны.

Тербинафин — основной препарат этой группы, действует на дер-матомицеты, возбудитель отрубевидного лишая и некоторые другие грибы. Его назначают при терапии дерматомикозов, онихомикоза, отрубевидного лишая (местно). Препарат применяют внутрь (биодо­ступность 7%) и местно, хорошо переносится больными. Тербина­фин накапливается в роговом слое эпидермиса, ногтевых пластин­ках, волосяных фолликулах. Т_1/2 равен 11-17 ч, возрастает при почечной и печёночной недостаточности. Концентрация препарата в крови снижается при сочетании с индукторами микросомальных ферментов печени и повышается при сочетании с их ингибиторами.

Прочие противогрибковые препараты

Гризеофульвин — природный антибиотик, продуцируемый лучи­стым грибком рода Penicillium. Препарат угнетает митотическую ак­тивность грибов и нарушает синтез ДНК, применяют только при дер-матомикозах (препарат II ряда). Клинический эффект развивается медленно. Назначают внутрь, жирная пища способствует всасыва­нию. Гризеофульвин накапливается в клетках эпидермиса, ногтях и волосах, метаболизируется в печени, выделяется почками. Т_|/2 равен Ю-20 ч. Препарат может вызвать головную боль, головокружение, снижение аппетита, тошноту, диарею, бессонницу, чувство утом­ления, фотосенсибилизацию, аллергические реакции (возможна перекрёстная аллергия с пенициллинами, так как гризеофульвин про­дуцируется лучистым грибом рода Penicillium), нарушение кроветво­рения, волчаночноподобный синдром. Гризеофульвин — индуктор микросомальных ферментов печени, поэтому он ускоряет метаболизм непрямых антикоагулянтов и пероральных контрацептивов; потении-

Антимикробные, противогрибковые и противовирусные... ♦ 635

рует действие алкоголя. Барбитураты ослабляют эффект гризеофуль-вина, ухудшая его всасывание в кишечнике и усиливая метаболизм.

Калия йодид в виде насыщенного раствора применяют внутрь как препарат резерва при споротрихозе. Часто вызывает тошноту и рво­ту, изменение функций щитовидной железы, лимфаденопатию, на­бухание подчелюстных слюнных желёз, проявления йодизма (кож­ная сыпь, ринит, конъюнктивит, стоматит, ларингит, бронхит).

Хлорнитрофенол — производное фенола, оказывает фунгицидное действие на дерматомицеты и кандиды, вызывает окрашивание кожи в жёлтый цвет. Препарат назначают местно при дерматомикозах.

Дозирование противогрибковых препаратов представлено в табл. 26-16.

Таблица 26-16. Дозирование противогрибковых препаратов

мнн	Доза	Пути, режимы введения	Длительность терапии
Нистатин	0,5-1 млн ЕД	Внутрь, каждые 6 ч
	При кандидозе по­лости рта и пищево­да держать таблетки во рту до полного рассасывания	Внутрь, каждые 6—8 ч после еды
	При кандидозном вульвовагините по 1—2 вагинальных таблетки на ночь	Интравагинально
Амфотерицин В	0,7—1,5 мг/кг/сут	В/в капельно в 400 мл 5% раствора глюко­зы со скоростью 0,2-0,4 мг/кг/ч (при массе тела 70 кг 50— 100 мг в течение 6 ч)
	При лейшманиозе 0,5—1 мг/кг через день		8 нед
Кетоконазол	0,4 г	Внутрь, 1 раз в сутки	6—12 мес
	При кандидозном вульвовагините 0,4 г/сут		5 дней

636 -v> Клиническая фармакология -О- Часть II ♦ Глава 26

Окончание табл. 26-16

Дата добавления: 2015-07-25