Читайте также:
|
|
Литературные данные о содержании в крови основных классов иммуноглобулинов при ХП крайне разноречивы и, вероятно, их изолированное определение не имеет самостоятельного диагностического значения. Важным звеном воспаления является активация компонентов системы комплемента, способных проявлять хемотаксическую активность, вызывать
10-7247
146 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ
лизис клеток, участвовать в развертывании иммунологических реакций. При обострении ХП отмечено снижение комплементарной активности, что объясняется наличием антипанкреатических антител и участием их в иммунных реакциях с потреблением комплемента [59]. Существуют данные, что снижение активности компонентов системы комплемента сохраняется и в стадию ремиссии ХП. Данный эффект объясняется образованием иммунных комплексов с выявленными антителами к трипсину, инсулину, антигену из тканей ПЖ [46].
Местный иммунитет при ХП изучен недостаточно. Это связано с трудностями биопсии ПЖ и с протеолизом иммуноглобулинов ферментами в получаемом для исследования панкреатическом секрете [23]. Результаты определения уровня иммуноглобулинов в панкреатическом соке так же неоднозначны, как и при их определении в крови. С одной стороны, указывается на практически полное отсутствие в панкреатическом соке секреторного IgA, с другой, учитывая существенное его повышение при обострении ХП, предлагается даже использование этого показателя в качестве диагностического критерия [105].
Существуют данные, что среди больных ХП отмечаются значимые изменения в частоте распределения антигенов системы HLA в сравнении со здоровыми лицами, что, вероятно, обусловливает степень выраженности гуморальных иммунных реакций [45].
Цитокины. В настоящее время внимание многих исследователей привлекает изучение патогенетической роли цитокинов в развитии заболеваний ПЖ, что, в частности, связано с детализацией функции Т-хелперов (Тх, и Тх2), продуцирующих разные спектры цитокинов [Txt секретируют интерлейкин-2 (IL), фактор некроза опухолей-р (TNF), интерферон-у (IFN); Тх2 секретируют IL-4, IL-5, IL-10; Т-клетки обеих субпопуляций секретируют IL-3, TNF-a, гранулоцитарно-макрофагальный колониести-мулирующий фактор]. Помимо лимфоцитов, цитокины вырабатываются моноцитами, макрофагами, нейтрофилами, кератиноцитами, клетками Лангерганса [33].
Цитокины представляют собой низкомолекулярные белки, продуцируемые клетками различных типов конститутивно или под влиянием активирующих воздействий. Цитокины регулируют рост и дифференцировку различных клеточных линий, их метаболическую и функциональную активность [202], в том числе и клеток экзо- и эндокринной части ПЖ [76]. Все цитокины обладают общими свойствами: низкая молекулярная масса (менее 80 кДа), аутокринный и паракринный способы клеточной регуляции, участие в развитии иммунного ответа и воспаления, связывание с высокоаффинными рецепторами, специфичными для каждого цитокина или их групп, плейотропная биологическая активность, участие в синтезе ДНК, РНК и белка в клетках, взаимодействие друг с другом и с другими медиаторами [34].
Цитокины можно разделить на несколько семейств различных регуляторов, в том числе интерлейкины, осуществляющие гуморальную связь между лейкоцитами; интерфероны, обладающие противовирусной и антипро-лиферативной активностью; факторы некроза опухолей (TNF); факторы, трансформирующие рост клеток; ростовые и колониестимулирующие факторы. Каждый цитокин обладает перекрещивающейся, синергической или ингибирующей активностью по отношению к другим цитокинам, что обеспечивает оптимальное развитие иммунных реакций в рамках «цитокиновой сети». Последняя рассматривается как саморегулирующая система, в функционировании которой наряду с самими цитокинами принимают участие
Глава 3. Универсальные патогенетические механизмы развития ХП • 147
антагонисты цитокиновых рецепторов, растворимые рецепторы цитокинов, антитела к цитокинам, ингибиторные белки [33, 34].
Интерлейкины являются факторами, обеспечивающими гуморальное звено взаимодействия лимфоцитов с макрофагами и другими клетками организма. В настоящее время известно 18 интерлейкинов, которые являются ростовыми (IL-2, IL-3, IL-4, IL-7, IL-9, IL-12, IL-15), дифференциро-вочными (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-12), хемоаттрактирующими факторами (IL-6, IL-8), ингибиторами роста (IL-10) [33].
Большинство авторов делят цитокины в зависимости от выполняемых функций на провоспалительные и регуляторные (противовоспалительные). В первую группу входят IL-1,-2,-6,-8,-12, TNF-a; во вторую — IL-4,-7,-10,-11, эндогенные антагонисты рецепторов IL-1 (IL-IRa) [33, 34].
Согласно подавляющему большинству современных научных работ, провоспалительные и регуляторные цитокины играют ключевую роль в патогенезе острого и хронического панкреатита [21, 28, 38, 61, 73, 76, 182, 209]. Существуют данные о значительной роли цитокинов в формировании фиброза ПЖ [26, 111, 151, 163, 229], панкреонекроза [101, 164, 182], а при поступлении их в общий кровоток (при трансформации местной воспалительной реакции в системную) — в развитии синдрома интоксикации и полиорганной недостаточности [101, 182, 206], что, как известно, является частой причиной смертности при ОП [74, 140]. Даже при умеренном панкреатите, индуцированном ЭРХПГ, происходит значительный системный выброс цитокинов [170]. В настоящее время доказано, что дисбаланс про-и противовоспалительных цитокинов в сторону первых потенцирует воспалительный процесс, в том числе и при панкреатитах [218]. Предполагают, что нарушение продукции цитокинов может являться одним из звеньев патогенеза ХП за счет потенцирования фиброгенеза рядом цитокинов [159].
IL-1 является одним из первых всесторонне изученных цитокинов, включает в себя 3 фракции — мембраносвязанная форма IL-la (молекулярная масса 22 кДа) и растворимые формы IL-la и IL-ip (молекулярная масса 17,5 кДа). Он синтезируется мононуклеарами, фибробластами, кера-тиноцитами, лимфоцитами, синтез IL-1 может быть индуцирован другими цитокинами — TNF-cx, IFN (-a,-p,-y). IL-1 опосредует общие воспалительные реакции: лихорадку, лейкоцитоз, увеличение сосудистой проницаемости, индуцирует синтез острофазовых белков печенью. Действуя как местный индикатор воспаления, IL-1 способствует выбросу гистамина, плазми-ногена, эйкозаноидов и свободных радикалов клетками воспалительного инфильтрата [33, 34].
Высокие уровни IL-ip при обострении ХП отмечены во многих научных публикациях [73, 94, 111, 225], однако, точные механизмы повреждающего действия IL-lp не до конца определены. Согласно экспериментальным данным, полученным А. Н. Lundberg и соавт., трипсин стимулирует выброс IL-lp макрофагами in vivo (до 160,6 пг/мл) и in vitro и, таким образом, запускает один из воспалительных каскадов поражения поджелудочной железы [111]. В то же время, по данным Н. Messmann и соавт., при развитии ОП на фоне проведения ЭРХПГ повышение плазменных концентраций IL-ip отмечено только в 20 % случаев [170], существуют данные, что IL-lp не оказывает непосредственного цитотоксического действия на ацинарные клетки поджелудочной железы [93].
В исследованиях А. Р. Газизовой показано достоверное увеличение (в 7,6 раза) IL-lp до 156,92 пг/мл у больных с редко рецидивирующим течением ХП, в то время как у больных с часто рецидивирующим течением ХП и у больных ХП с выраженной экзокринной недостаточностью ПЖ
148 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ
плазменные уровни IL-ip превысили нормальные значения в 11,3 и 14,2 раза соответственно [8]. Этим данным противоречит исследование G. Spar-mann и соавт., в котором показано значительное увеличение IL-lp в крови только при обострении ХП, по мере стихания обострения повышенными были только уровни IL-2 и INF-y [225].
По данным ряда последних публикаций, считается, что ведущим механизмом провоспалительного действия является не столько повышение IL-ip в сыворотке крови, сколько дисбаланс между IL-lp и антагонистом рецептора IL-1 (IL-IRa), конкурирующим с IL-1 за его мембранные рецепторы [21, 38, 75, 140, 170, 168, 198].
IL-IRa — гликопротеин массой 22 кДа, его синтез индуцируется макрофагами, полиморфно-ядерными лейкоцитами, фибробластами под воздействием IL-IRa, TNF-oc и других цитокинов. По данным J. J. Powell и соавт., по степени дисбаланса между IL-ip и IL-IRa можно прогнозировать тяжесть течения ОП [198]. В исследованиях J. Mayer и соавт., определявших уровни IL-lp и IL-IRa у 51 пациента с острым панкреатитом в течение 7 сут, показано, что данный дисбаланс имел место у больных с тяжелым течением и неблагоприятным исходом панкреатита [168]. При исследовании уровней IL-ip и IL-IRa у больных ОП на фоне ЭРХПГ было выявлено диагностически значимое повышение только IL-IRa, в то время как IL-ip вообще не был найден в большом круге кровообращения [170]. Исследования дисбаланса IL-lp и IL-IRa при ХП единичные и свидетельствуют об аналогичном изменении плазменных концентраций IL-lp и IL-IRa в фазе ремиссии и обострения ХП [8, 38].
IL-2, признанный одним из основных иммунорегуляторных медиаторов иммунной системы, образуется исключительно Т-хелперами первого типа [34]. Он играет роль ростового фактора, активатора Т- и В-лимфоцитов, натуральных киллеров и поддерживает развитие лимфокин-активирован-ных киллеров. Связываясь с рецептором (IL-2R) на поверхности Т-лимфо-цитов, IL-2 вызывает пролиферацию клеток [33]. Исследования продукции IL-2 и IL-2R при панкреатите представлены в единичных работах [168, 200, 225]. Снижение IL-2R при ХП отмечено в исследованиях J. Regoly-Merei и соавт., причем употребление алкоголя, табакокурение и наличие сахарного диабета достоверно не влияло на снижение плазменной концентрации IL-2R [200]. Аналогичные данные получены U. Wereszczynska-Siemiatkowska и соавт., определявших сывороточные уровни IL-2 у больных ОП [244]. Напротив, в экспериментальной модели на крысах отмечено повышение IL-2 и IL-2R при развитии ХП [225].
IL-6 продуцируется моноцитами, фибробластами, эндотелиоцитами, а также макрофагами, лимфоцитами, тучными клетками, эозинофилами после стимуляции. Кроме стимуляции синтеза белков острой фазы клетками печени, IL-6 действует как фактор роста для зрелых В-лимфоцитов и индуцирует из превращение в плазмоциты. Участие IL-6, как и других про-воспалительных цитокинов, в патогенезе острого и хронического панкреатита определено многими авторами [63, 150, 164, 193, 221, 225], причем одна из основных ролей отводится инициации IL-6 местного воспалительного процесса в ПЖ в системную воспалительную реакцию с развитием интоксикации и, в тяжелых случаях, синдрома полиорганной недостаточности [73, 206]. Относительно более низкие уровни IL-6 в крови пациентов ОП ассоциируются с более благоприятным клиническим течением панкреатита [223].
В исследованиях М. Kaw и соавт. на модели ОП после ЭРХПГ отмечено увеличение плазменных концентраций IL-6 в 1-е сутки до 16,6 + 2,06;
Глава 3. Универсальные патогенетические механизмы развития ХП • 149
73,0 + 15,6 и 235,5 ± 26,31 пг/мл при различной степени тяжести (от легкой — к тяжелой соответственно). На 2-е сутки авторы отметили прогрессирующее увеличение уровней IL-6 до 18,92 13,28; 100,17 ± 11,56 и 438,2 ± 71,5 пг/мл при легком, срсднетяжелом и тяжелом течении панкреатита, причем данные концентрации коррелировали с повышением плазменных концентраций С-реактивного белка, в то время как достоверных изменений панкреатической липазы отмечено не было. На основании полученных данных авторы заключили, что IL-6 является маркером тяжести течения ОП [150]. По другим данным, в 1-е сутки развития ЭРХПГ-индуцированного панкреатита отмечено повышения содержания IL-6 в периферической крови до 81,6 пг/мл [170].
Повышение плазменных концентраций IL-6 в острую фазу повреждения ПЖ отмечено и в эксперименте на крысах [225], и в клинических исследованиях при панкреонекрозе [164], причем последние данные указывают, что чувствительность определения IL-6 при панкреонекрозе составляет 100%, специфичность — 20 %, а прогностическое значение — 55 %. По данным R. Pezzilli и соавт., чувствительность определения IL-6 в 1-е сутки ОП в отношении прогноза течения заболевания составила 87,5 %, специфичность — 83,3 %, точность — 85,0 % [193]. Таким образом, весьма обоснованной выглядит точка зрения, что определение сывороточного уровня IL-6 в первые 24 ч после дебюта панкреатита имеет большое значение для прогноза летальности [5].
Интерлейкин-8 — протеин массой 8 кДа, относится к а-ветви семейства малых цитокинов — хемокинов, известен как фактор хемотаксиса нейтро-филов и нейтрофил-активирующего протеина; продуцируется активированными моноцитами и макрофагами [33]. Существует мнение, что обострение хронического рецидивирующего панкреатита происходит вследствие активации (самоактивации) находящихся в очаге хронического воспаления мононуклеарных фагоцитов с высвобождением IL-8, привлекающего в очаг воспаления нейтрофилы. Данный механизм обострения ХП (цитоки-новый) рассматривается авторами как альтернативный механизму интраа-цинарной активации трипсина из трипсиногена [13]. Ведущая роль IL-8 как хемокина, ответственного за воспалительную инфильтрацию панкреатической паренхимы при ХП, признается и другими авторами [214].
Показатели сывороточного IL-8 различаются в разные периоды течения ХП; наибольшие концентрации отмечены в период обострения (до 151,12 + 15,66 пг/мл), в фазу перехода заболевания в ремиссию отмечено достоверное снижение плазменной концентрации IL-8 до 104,73 ± 1,23 пг/ мл. Наименьший уровень IL-8 отмечен у пациентов в период стойкой ремиссии (93,40 ± 1,93 пг/мл) [15]. Аналогичные результаты отмечены и в других работах, причем было доказано, что показатели сывороточного IL-8 у больных ХП в период ремиссии достоверно выше, чем в группе здоровых лиц. В период обострения ХП содержание IL-8 в крови повышается от 3 до 14,3 раза в зависимости от тяжести течения ХП [8]. При определении матричной РНК IL-8 в ткани ПЖ у больных ХП были отмечены достоверно более высокие концентрации ее, чем в ткани неизмененной ПЖ [97]. По данным P. Di Sebastiano и соавт. наибольшие концентрации IL-8 в ткани ПЖ при ХП обнаружены периневрально и в клетках атрофированной паренхимы, причем выявлена прямая корреляционная связь (г = 0,795) между наличием протоковой метаплазии и уровнем воспалительных изменений в ткани ПЖ, опосредованных 1L-8 [97].
Повышение 1L-8 отмечено у больных с алкогольной этиологией панкреатита [230], после ЭРХПГ [170], в послеоперационном периоде у паци-
150 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ
ентов с панкреонекрозом, перенесших резекцию поджелудочной железы [43], причем IL-8 рассматривается не только как маркер тяжести течения панкреатита [43, 63], но и как основной фактор активации системных воспалительных реакций [224]. В целом, при раннем повышении концентрации 1L-8 в сыворотке крови с высокой степенью достоверности можно прогнозировать мультиорганную дисфункцию [5].
Интересны данные экспериментальных исследований М. О. Osman и соавт., в которых при введении моноклональных антител к IL-8 отмечалось достоверное снижение экспрессии IL-8 и TNF-a и уменьшение частоты поражения легких при ОП. В то же время, введение моноклональных антител к IL-8 не изменяло частоту развития панкреонекроза и не влияло на концентрацию амилазы, липазы, кальция и глюкозы в крови. Авторами предположена инициирующая роль IL-8 в прогрессировании ОП и развитии его системных осложнений [187].
IL-10 —мощный противовоспалительный цитокин с иммуносупрессив-ной и противовоспалительной активностью [102], образуется Т-хелперами 2-го типа, активированными моноцитами и тучными клетками, ингибиру-ет синтез цитокинов, является костимулятором пролиферации тучных клеток, тимоцитов, кофактором дифференцировки для цитотоксических Т-клеток. IL-10 поддерживает рост В-клеток и участвует в их дифференци-ровке [33]. Известно, что эндогенный IL-10 контролирует продукцию TNF-a и играет протективную роль в местных и системных проявлениях болезни [239].
Накопленные в настоящее время научные данные предполагают, что противовоспалительные эффекты IL-10, наблюдаемые на клеточном уровне, могут управлять иммунной и воспалительной реакцией, а разработка синтетических аналогов IL-10 весьма перспективна, поскольку данные препараты будут обладать иммуномодулирующим и противовоспалительным действием [219]. Так, по экспериментальным данным введение 10 000 ЕД IL-10 после индукции ОП способствовало увеличению выживаемости до 45 % случаев, в то время как в группе животных с индуцированным панкреатитом, не получавшей в плане терапии IL-10, смертность составила 100 % [85]. Введение IL-10 крысам при индуцированном панкреатите достоверно уменьшает уровень амилаземии и плазменных концентраций IL-1 и IL-6 [85].
Данные об экспериментальном использовании IL-10 у человека противоречивы. Так, по результатам исследований J. A. Dumot и соавт., введение 8 мкг/кг человеческого рекомбинантного IL-10 перед ЭРХПГ неэффективно в плане профилактики реактивного панкреатита [102]. В то же время существуют данные об эффективности профилактического введения IL-10 за 30 мин перед ЭРХПГ [95].
В исследованиях С. Jin и соавт. было доказано, что именно клетки ПЖ являются источником IL-10, выбрасываемого в ответ на воспаление или некроз ПЖ. Авторами было определено, что транскрипция матричной РНК IL-10 положительно коррелировала с уровнем IL-10 в плазме крови и концентрацией IL-10 в тканях ПЖ [146]. По данным F. G. Brivet и соавт., у больных с тяжелым течением панкреатита отмечено достоверное увеличение плазменных концентраций IL-10 во всех случаях со средними значениями 92,0 ±15 пг/мл, однако достоверно по уровню IL-10 определить неблагоприятный исход было невозможно [75]. В то же время у больных хроническим алкогольным панкреатитом не отмечено существенных изменений IL-10 в плазме крови [230].
По данным М. Oezcueruemez-Porsch и соавт., повышение в крови IL-10
Глава 3. Универсальные патогенетические механизмы развития ХП • 151
у пациентов, перенесших ЭРХПГ, коррелирует с выраженностью болевого абдоминального синдрома и временем продолжительности ЭРХПГ, что трактуется авторами как защитная иммунная реакция в противовес индук-ции провоспалительных цитокинов — IL-1, IL-6, TNF-a и др. [183].
Существуют экспериментальные данные о повышении IL-10 после индукции ОП у крыс, причем уровень IL-10 был выше при отечной форме панкреатита, чем при панкреонекрозе [146], что может говорить о неадекватности противовоспалительной иммунной реакции при развитии пан-креонекроза. По данным М. О. Simovic и соавт., более высокие концентрации IL-10 в крови, чем уровни IL-6 и IL-8 и, соответственно, повышение коэффициентов IL-10/ 1L-8 и IL-10/ 1L-6, сопровождается лучшими клиническими результатами лечения и благоприятным прогнозом панкреатита [223]. По экспериментальным данным J. L. VanLaethem и соавт., системная экспрессия IL-Ю коррелирует с тяжестью ОП, а нейтрализация эндогенного IL-10 существенно повышает тяжесть течения ОП [238].
Нами найдены лишь единичные работы об участии в поражении ПЖ IL-4 [47, 52, 184, 200], IL-11 [82, 220], IL-18 [253], IL-22 [56]; очевидно, работы, посвященные этой проблеме, следует ожидать в будущем.
Фактор некроза опухоли альфа (TNF-a) — протеин с молекулярной массой 17кДа, активный в виде тримера. Известен также под названием кахектина, макрофагального цитотоксина; продуцируется активированными моноцитами/макрофагами, нейтрофилами, Т-клетками, NK-клетками, фибробластами. Связываясь с рецептором (TNFR1), фактор некроза опухоли способен запустить программу клеточной гибели. TNF-a вызывает повреждение эндотелия со снижением антикоагулянтной активности и увеличением тромбогенного потенциала; усиливает синтез белков острой фазы и подавляет активность цитохрома Р-450 в печени, усиливает активность макрофагов и синтез ими 1L-1 и IL-6. Также TNF-a способен индуцировать лихорадку как прямо (путем стимуляции синтеза простагландина Е2 эндотелиоцитами сосудов гипоталамуса), так и косвенно (через индукцию высвобождения IL-1) [33].
Отмечено достоверное увеличение TNF-a в крови больных с рецидивирующим течением ХП, причем более высокие значения отмечены у больных с алкогольным генезом заболевания [47]. Существуют данные о достоверном различии плазменных уровней TNF-a у больных ХП различной этиологии. Так, по данным Н. В. Ширинской и соавт. [52], в 1-е сутки обострения ХП уровень TNF-a у больных алкогольным и билиарным ХП составил 376,44 ± 91,43 и 27,72 ± 6,06 пг/мл соответственно. На фоне стандартной терапии, к 5-м суткам от начала обострения авторы отметили снижение уровня TNF-a в группе больных алкогольным панкреатитом и повышение — у больных билиарным ХП (18,05 ± 5,96 и 271,57 ± 42,21 пг/ мл соответственно). На основании собственных данных авторы сделали вывод о возможности дифференциальной диагностики различных этиологических форм ХП с помощью исследования плазменных концентраций TNF-a. Существуют данные, о повышении уровня TNF-a не только в период обострения, но и в фазу ремиссии, что свидетельствует о продолжении воспалительного процесса в ПЖ. Это имеет принципиальное значение для диагностики и оценки тяжести течения заболевания, а также отработки тактики поддерживающей терапии больных в межрецидивный период и профилактике последующего обострения ХП [8].
Трансформирующий фактор роста (TGF-P) представляет собой семейство цитокинов, включающее 5 изоформ, кодируемых различными гена-
152 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ
ми. Функционально активной формой является гомодимер (25 кДа), состоящий из двух полипептидов с молекулярной массой 12,5 кДа. В пре-формированном виде фактор хранится в тромбоцитах, к синтезу TGF-p также способны макрофаги, лимфоциты, фибробласты. В высоких концентрациях TGF-p стимулирует пролиферацию фибробластов, хондроци-тов. TGF-p снижает секрецию протеаз, таких как коллагеназа, активатор плазминогена, катепсин L, стромолизин, и стимулирует синтез коллагена, протеогликанов, гликозаминогликанов, фибронектина, тромбоспонди-на [33].
Существуют данные, основанные на исследовании концентраций цито-кинов в панкреатическом соке у больных ХП, доказывающие наличие больших концентраций TGF-p в панкреатическом соке, в то время как IL-10, IL-6 и TNF-a были увеличены в меньшей степени. На основании полученных данных был сделан вывод о том, что TGF-p играет большую роль в прогрессировании ХП за счет усиления местной воспалительной реакции, стимуляции фибробластов и секреции коллагена, тем самым приводя к фиброзу ПЖ. Данный факт свидетельствует о перспективности поиска медикаментов с ингибирующей способностью на TGF-p, с помощью которых можно добиться уменьшения прогрессирования фиброза ПЖ при ХП [151]. Кроме того, важнейшее значение TGF-p в патогенезе панкреатита реализуется посредством его способности индуцировать апоптоз [19], о чем мы сообщим ниже.
При формировании экспериментального ХП у крыс отмечены пиковые значения TGF-p через 12 нед от начала обострения, сопровождающиеся морфологическими изменениями в ПЖ (развитие фиброза), с максимально выраженным фибротическим процессом к 16-й неделе от начала обострения. Эти факты свидетельствуют о значении TGF-p в потенцировании фиброгенеза в ПЖ у больных ХП [229]. Существуют данные, что в стимуляции фибробластов и прогрессирующем фиброзе ПЖ играет роль не только TGF-p, но и тромбоцитарные факторы роста, таким образом фибробласты и тромбоциты оказывают содружественную роль в развитии фиброза ПЖ [163]. Существует мнение, что высокие концентрации TGF-p при ХП не только выступают как определяющие развитие фиброза, но и являются маркером инкреторной недостаточности ПЖ [206]. При исследовании резецированных тканей ПЖ после оперативных вмешательств по поводу ХП было установлено увеличение экспрессии рецепторов к TGF-p в 5—38 раз, увеличение содержания КОЛЛа-гена I типа в 24 раза по сравнению с неизмененной тканью ПЖ. При этом данные изменения определялись чаще в протоковых клетках и участках метаплазии, участках атрофии ацинусов [96]. Недавно стало известно, что эпителиальные клетки ПЖ способствуют усилению синтеза TGF-Р в ходе регенерации по аутокринному механизму. Кроме того, TGF-p в процессе регенерации регулирует экспрессию своих собственных рецепторов [169].
Несмотря на постоянный рост интереса к изучению роли различных цитокинов в патогенезе заболеваний ПЖ, работ, посвященных их участию в развитии ХП, не так уж и много. Отчасти это связано с тем, что индуцированный ОП в эксперименте на животных или, например, реактивный панкреатит после проведения ЭРХПГ в клинических условиях являются возможными, но тяжело стандартизируемыми моделями для изучения патологических процессов в ПЖ. С другой стороны, высокая летальность при ОП и панкреонекрозе определяет необходимость дальнейшего поиска неизученных механизмов патогенеза ХП с разработкой новых методов ле-
Глава 3. Универсальные патогенетические механизмы развития ХП • 153
чения. В сложившейся ситуации процесс изучения цитокинового статуса при ХП оказывается весьма перспективным [21].
Следует отметить, что в настоящее время большинство научных работ по изучению профиля цитокинов при остром и хроническом панкреатите носят экспериментальный характер, что не всегда находит реальное подтверждение в клинической практике. Остаются недостаточно изученными тонкие иммунологические механизмы цитокиновых взаимодействий в развитии воспалительных изменений ПЖ; не до конца ясна взаимосвязь между локальными и системными концентрациями интерлейкинов, уровнем воспалительных изменений в ПЖ и нарушением ее функции. Одним из важнейших механизмов патогенеза воспаления ПЖ является дисбаланс между провоспалительными и регуляторными цитокинами. С учетом того, что дальнейшее изучение пока еще не известных механизмов действия цитокинов имеет большшое значение для разработки новых методов лечения больных панкреатитом, на кафедре пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ были проведены исследования, посвященные обмену цитокинов у больных ХП [38].
Было определено, что в период обострения ХП происходит значительное увеличение экспрессии провоспалительных цитокинов (IL-ip, IL-8, TNF-a), превышающее контрольные показатели в 10,3; 10,2 и 8,2 раза соответственно и уровень экспрессии противовоспалительных цитокинов (IL-IRa, IL-10, TGF-P); а имеющийся дисбаланс между про- и противовоспалительными цитокинами играет значительную роль в манифестации обострения ХП. Выявлена прямая корреляционная связь между уровнем экспрессии провоспалительных цитокинов и выраженностью болевого абдоминального синдрома [38].
У больных ХП с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ отмечена более низкая экспрессия IL-8 и TNF-a и более высокая экспрессия TGF-p, чем у больных с сохранной внешнесекреторной функцией ПЖ. Выявлены прямые корреляционные связи между уровнем активности фекальной эластазы и средними значениями IL-8 и TNF-a, а также обратная корреляционная связь между уровнем активности фекальной эластазы и средними значениями TGF-p. Экспрессия IL-ip, IL-IRa и IL-10 не имела значительных дифференциальных различий у больных ХП с различной степенью нарушения внешнесекреторной функции ПЖ [38].
Экспрессия IL-ip, IL-IRa, IL-8, IL-10, TNF-a на фоне комплексной терапии обострения ХП достоверно снизилась с тенденцией к минимизации исходного дисбаланса между про- и противовоспалительными цитокинами. Экспрессия TGF-p у больных ХП с тяжелой внешнесекреторной недостаточностью достоверно снизилась, в то время как в остальных группах имела также тенденцию к увеличению [38].
В течение 6 мес после купирования обострения у больных ХП, не получающих адекватной терапии в периоде ремиссии, было отмечено рециди-вирование болевого абдоминального и диспептического синдромов у 26,3—80 % и 21,4—100 % больных соответственно, достоверное увеличение лабораторных маркеров холестаза, цитолиза и панкреатической ферменте-мии на фоне прогрессирующих нарушений трофологического статуса, потребовавшее стационарного лечения в 15,8—40,0 % случаев. Данные изменения сопровождались значительным и достоверным увеличением экспрессии всех анализируемых цитокинов с выраженным дисбалансом в сторону провоспалительного звена «цитокиновой сети».
У больных ХП, получавших в течение 6 мес после купирования обострения заместительную полиферментную терапию Креоном, дозированную
154 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ
в зависимости от степени внешнесекреторной недостаточности, отмечена достоверно меньшая частота болевого абдоминального и диспепсического синдромов, изменений лабораторных маркеров холестаза, цитолиза и панкреатической ферментемии, нормализация нутритивного статуса. На фоне монотерапии Креоном отмечено значительное и достоверное уменьшение экспрессии всех анализируемых цитокинов с достижением большинством из них уровня контрольных значений [38].
Дата добавления: 2015-10-21; просмотров: 93 | Нарушение авторских прав
<== предыдущая страница | | | следующая страница ==> |
Общность патогенетических механизмов развития хронического панкреатита 1 страница | | | Общность патогенетических механизмов развития хронического панкреатита 3 страница |