Основные этиологические формы панкреатитов 3 страница

Существует мнение, что в развитии НП имеют значения мутации, принципиально другие, нежели те, о которых мы говорили выше, в част­ности мутации генов трансмембранного регулятора кистозного фиброза и

48 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

ПИТ [143], а также мутации, локализо­ванные на 12-й и 14-й хромосомах [264]. Од­нако, несмотря на множество проведен­ных в этой области исследований, одно­значно роль этих му­таций в развитии на­следственных форм ХП не определена. С учетом того, что в од­ной из последних и наиболее авторитет­ных международных классификаций TI-GAR-0 [142, 202, 315, 386, 488] мутации ге­нов трансмембранно­го регулятора кистозного фиброза (CFTR), ПИТ (SPINC1), недостаточ­ность а,-антитрипсина, а также мутации PRSSl-гена, наследуемые по ау-тосомно-рецессивному типу, внесены в структуру НП, мы их также рас­смотрим в этой главе.

NB! С учетом международной номенклатуры, опираясь на проведенные за последние годы исследования, здесь и далее термином «наследственный панкреатит» мы будем называть НП с аутосомно-доминантным типом наследования без уточнения типа мутаций (R117H, или R122H, и N211, или N291), а для НП с аутосомно-рецессивным типом мы будем уточнять характер выявленных мутаций, что позволит читателям облегчить вос­приятие изложенного материала (примеч. авт.).

2.2.3.2. Наследственный панкреатит

с аутосомно-рецессивным типом наследования

В соответствии с вышеизложенным, преждевременная активация трипси-ногена в пределах ПЖ ведет к развитию ХП. При активации трипсиногена возможна каскадная активация многих других панкреатических профер­ментов с развитием аутолиза ПЖ. Кроме того, трипсин активирует аци-нарные клетки посредством стимуляции рецепторов к трипсину, которые, как стало недавно известно, являются одними из так называемых протеа-зактивированных рецепторов (тип 2). В результате такого механизма на­блюдается избыточная экспрессия ацинарными и протоковыми клетками протеазактивированных рецепторов [264].

Активность трипсина в поджелудочной железе главным образом управ­ляется ПИТ, который также известен как serine protease inhibitor Kazal тип 1 (SPINKJ). ПИТ синтезируется в ацинарных клетках ПЖ и действует как мощный естественный ингибитор трипсина, предотвращая аутолиз ПЖ и, следовательно, развитие ХП. ПИТ также блокирует дальнейшую актива­цию выделения ферментов панкреатическими клетками посредством инги-бирования протеазактивированных рецепторов [264].

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 49

Впоследствии была предложена гипотеза, заключающаяся в том, что ес­ли генетическая мутация ПИТ нарушает его функцию, то трипсин может легко вызывать аутолиз ПЖ с развитием острого или хронического пан­креатита. Было предположено, что мутация гена ПИТ может вызывать предрасположенность к развитию ХП, понижая функцию блокирования активации трипсина. Пять независимых групп на основании начатых од­новременно исследований сообщили о наличии у пациентов с ХП мутаций гена ПИТ, расположенного на 5-й хромосоме [146, 282, 304, 375, 393, 509]. Проведенными в дальнейшем исследованиями действительно было доказа­но, что мутации в гене ПИТ связаны с развитием ХП [111, 145, 189, 372, 510]. Однако значение и особенности наследования мутаций гена ПИТ не одинаково интерпретируются различными группами исследователей.

Проведенные исследования идентифицировали варианты мутаций в ге­не ПИТ у больных ХП; с наибольшей частотой была обнаружена мутация N34S в 3-м экзоне гена ПИТ. Следует отметить, что мутация N34S была выделена совместно с двумя интронными мутациями: IVS1-37T>C и IVS3-69INSTTTT, причем аналогичный набор мутаций (N34S + IVS1-37T>C + IVS3-69insTTTT) наблюдался в различных странах мира [146, 189, 264, 393, 473, 509]. Мутация N34S была выявлена у 20—23 % больных с НП [278], у больных идиопатическим ХП [393, 509], алкогольным ХП [111] и тропиче­ским кальцифицирующим ХП, причем в последнем случае частота выяв­ленных мутаций достигла 50 % [141, 416].

Доказательством выдвинутой теории о значительной роли мутации N34S в развитии ХП может служить следующее [264]:

а) данные, основанные на теоретическом многофакторном компьютер­
ном анализе, свидетельствующие, что мутация N34S может затрагивать
строение близлежащего к активному центру участка и уменьшать биологи­
ческую функцию ПТИ;

б) частота мутации N34S у больных ХП значительно выше, чем у лиц
без признаков ХП;

в) частота ассоциации ХП у гомозиготных близнецов с наличием мута­
ции N34S достигает 98 %, что предполагает наличие унаследованного ре­
цессивного признака.

В последующем исследовании М. Hirota и соавт. (2003) в Японии было выявлено наличие еще двух мутаций в 4-м экзоне гена ПИТ (табл. 2.2). Одна из выявленных новых мутаций — R67C — ранее не встречалась при проведении аналогичных исследований в других странах у больных ХП. На основании полученных данных авторы сделали вывод о том, что мутация R67C может быть типична только для японцев [264]. Известно, что в нор­ме ПИТ содержит три внутренних дисульфидных связи: 32С-61С, 39С-58С и 47С-79С. У больных ХП с выявленной мутацией R67C потенциально формируется дисульфидный мост между 67Cys и любым из других остатков цистеина. 67Cys может также формировать межмолекулярные дисульфид-ные связи типа гомодимера ПИТ или комплекса ПИТ с альбумином. Аль­тернативно, 67Cys может легко быть окислен, и изменение молекулярной формулы также может приводить к отсутствию ингибирования трипсина.

Вторая мутация, найденная М. Hirota и соавт., локализовалась в 3-й не­расшифрованной области 4-го экзона — 272ОТ. Однако эта мутация была выявлена с высокой частотой даже у здоровых добровольцев и очевидно указывала на нормальный полиморфизм [264].

По результатам одних из последних исследований [115], проведенных в Бразилии A. L. F. Bernardino и соавт. (2003), были найдены четыре вариан­та замены в SPINKl-гене: —253Т>С и —164ОС (в промотирующей зоне),

50 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

—7T>G и с75С>Т (во 2-м экзоне). Три из этих замен с подобными часто­тами были найдены и среди пациентов контрольной группы (табл. 2.3), что, по всей видимости, также указывает на нормальный полиморфизм. Однако мутация —253Т>С достоверно чаще встречалась среди больных ХП, чем в контрольной группе (12,2 % против 5,0 %; р = 0,004).

Интересен тот факт, что среди выявленных мутаций не было выявлено ни одного случая N34S-, либо 1167С-мутации, что трактовалось авторами как этническая особенность среди обследованных групп больных в Брази­лии. На наш взгляд, полученные результаты исследований достаточно сложно интерпретировать в контексте НП, поскольку среди включенных в обследование больных было подавляющие большинство пациентов с алко­гольным панкреатитом без наличия какого-либо отягощенного анамнеза заболевания и лишь 2 больных (2,4 %) с наследственным анамнезом; кро­ме того, отмечались достоверные возрастные и половые различия в основ­ной и контрольных группах.

В последнее время стало укрепляться мнение, что именно интронные мутации (IVS1-37T>C + IVS3-69insTTTT), ассоциированные с мутацией N34S, в большей степени, чем собственно мутация N34S, могут быть свя­заны с нарушением функции ПИТ [264].

В контексте вышесказанного, нельзя не сказать о результатах недавно проведенных экспериментальных исследований М. Ohmuraya и соавт. (2003) на мышах с мутацией гена ПИТ [376]. Авторы у гетерозиготных мы­шей с мутацией гена ПИТ не обнаружили никаких макро- и микроскопи­ческих изменений ПЖ, не отмечено было и признаков ХП. В то же время у гомозиготных мышей с мутацией гена ПИТ ПЖ исчезла. Поскольку у этих мышей авторами были найдены остатки некротизированной ацинар-ной паренхимы, был сделан вывод о произошедшем аутолизе ПЖ, что так­же подтверждает значение мутации гена ПИТ.

По результатам исследований V. Keim и соавт. (2003), сравнивших кли-

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 51

нические особенности в группах больных ХП с мутациями PRSS1 и SPINK1, частота диабета, дилатация ГПП и кальцификация была значи­тельно выше в группе с наличием мутации N34S [291]. Это удивительно, поскольку N34S расценивался, по крайней мере некоторыми авторами, как слабый генетический фактор риска. Его причинная роль недавно была подвергнута сомнению, и было предположено, что мутация N34S может действовать только как модификатор болезни [393]. Кроме того, приблизи­тельно 1 % всей популяции являются гетерозиготными носителями N34S [111]. Эти результаты даже более озадачивающие, поскольку сравнение ге-теро- и гомозиготных носителей N34S не выявило никакого фенотипиче-ского различия [291] (табл. 2.4). Результаты исследований V. Keim и соавт. (2003) показывают, что мутация N34S прогностически более неблагоприят­на, чем мутации N291 или R122H. Этим данным соответствуют результаты исследований, в которых мутация N34S была найдена у 50 % пациентов с тропическим кальцифицирующим ХП, являющимся достаточно тяжелой формой ХП и характеризующимся высокой степенью кальцификации и тяжестью диабета [141, 416]. В то же время, по данным J. Drenth и соавт. (2002), у лиц с гомозиготными мутациями N34S заболевание проявляется позднее, чем у больных с PRSS1 мутациями [189].

Повреждения ПЖ при муковисцидозе развиваются внутриутробно и на­поминают таковые при ХП. Поэтому было предположено, что мутации ге­на трансмембранного регулятора кистозного фиброза (CFTR) могут часто встречаться среди пациентов с ХП и быть связаны с развитием ХП. Дейст­вительно, высокая частота мутаций в CFTR-гене у больных ХП была выяв­лена двумя независимыми группами [157, 441] и подтверждена в дальней­ших исследованиях [95, 368, 481]. Кроме того, в последнее время все чаще признается, что высокая частота мутаций в CFTR-гене может быть ответ­ственна за развитие, помимо ХП, других заболеваний, включая бронхоэк-татическую болезнь, полипоз, мужское бесплодие [187, 273, 394].

Муковисцидоз (кистозный фиброз, синдром Ландштейна—Фанкони— Андерсена) — наиболее распространенное врожденное заболевание ПЖ, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора кистозного фиброза (CFTR). Ген CFTR изолирован в 1989 г. и включает 230 кбаз, со­держит 27 экзонов и охватывает около 250 000 пар нуклеотидов, располо­женных в середине длинного плеча 7-й хромосомы (7q35). В настоящее время идентифицировано более 1000 мутаций данного гена, ответственных за развитие симптомов муковисцидоза [30, 44, 487].

Частота бессимптомного носительства аномального гена CFTR в попу­ляции составляет около 3 %. Все мутации определяют аутосомно-рецес-

52 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

сивный тип наследования болезни. Согласно законам менделевского рас­пределения, у родителей, гетерозиготных по гену CFTR, риск рождения ребенка, гомозиготного по аномальному гену CFTR и больного муковис-цидозом, составляет 25 % и не зависит от последующих генераций [503].

Патогенез муковисцидоза расшифрован в последние годы, когда уда­лось определить, что трансмембранный регулятор кистозного фиброза представляет собой регуляторный белок, расположенный в клеточных мембранах. Он состоит из 1480 аминокислот и обеспечивает регуляцию С1-каналов клетки [30]. CFTR состоит из 2 мембранных субъединиц, каж­дая из которых включает 6 фиксированных на мембране сегментов, 2 нук-леотидсвязывающих субъединицы и цитоплазменной регуляторной субъе­диницы с центрами для фосфорилирования цАМФ-зависимой протеинки-назы А.

В результате фосфорилирования и присоединения к нуклеотидсвязы-вающим субъединицам CFTR двух молекул АТФ белок меняет свою кон-формацию, открывая С1-каналы клетки. CFTR локализуется преимущест­венно в апикальных мембранах эпителиоцитов интралобулярных протоков экзокринных желез и в результате своей активации обеспечивает цАМФ-зависимый транспорт ионов С1' из клетки в просвет протоков.

Вслед за транспортом ионов С1" в просвет канальцев осуществляется пассивная диффузия катионов Na⁺ и воды, активный транспорт ионов Na⁺ посредством Na⁺, К⁺-АТФазы, а также обмен анионов С1" на катионы гид­рокарбоната, что приводит к гидратации и защелачиванию первичного секрета экзокринных желез.

Помимо своей основной функции регулятора С1-каналов клетки CFTR играет важную роль в процессах активации Na-каналов, трансмембранного транспорта АТФ, построения цитоплазматической мембраны, эндо- и эк-зоцитоза, адгезии бактериальных клеток на клеточных мембранах, регуля­ции функции гликозилтрансфераз внутриклеточных везикул, а также апоп-тоза [292, 302].

Расшифровка молекулярной структуры CFTR дала возможность точно генотипировать изменения кодирующих его кодонов. Различают четыре класса мутаций CFTR:

— I класс — нарушения трансляции (нонсенс, сплайсинговые мутации,
сдвиг рамки считывания);

— II класс — нарушения внутриклеточного транспорта CFTR (миссенс,
делеция);

— III класс — нарушения регуляции CFTR (миссенс);

— IV класс — нарушения транспортных функций CFTR (миссенс).

Все эти изменения реализуются на клеточном уровне недостаточной гидратацией и защелачиванием первичного секрета экзокринных желез, который меняет свои физико-химические свойства. Он становится вязким и густым, в секрете увеличивается концентрация гликопротеинов, затруд­няется движение его по протокам, которые обтурируются белковыми пробками и дилатируются [156, 157, 370, 441]. В ПЖ это приводит к тому, что, как правило, еще до рождения ребенка ее протоки оказываются за­блокированными, панкреатические ферменты не достигают двенадцати­перстной кишки, происходит их аутоактивация в ткани ПЖ с аутолизом последней.

Таким образом, для муковисцидоза патогномоничным является пан­креатит с выраженной экзокринной недостаточностью, которая развивает­ся у 75 % больных муковисцидозом. Следует отметить, что у 10—15 % больных функция ПЖ снижается несущественно, и заболевание проявля-

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 53

ется рецидивирующими атаками ОП [13]. Согласно одному из последних исследований, проведенному в Канаде, среди 1075 пациентов с муковис-цидозом 87 % больных имели внешнесекреторную недостаточность ПЖ, у 3 % больных с сохранной внешнесекреторной функцией со временем все же развивалась недостаточность ПЖ, и 10 % больных в течение длительно­го времени характеризовались сохранной внешнесекреторной функцией ПЖ. Среди обследованных больных с мутациями CFTR-гена и внешнесек­реторной недостаточностью ПЖ 17,3 % пациентов характеризовались од­ним или большим количеством обострений ХП в анамнезе [193]. Однако нельзя игнорировать данные других эпидемиологических исследований, показывающих, что частота рецидивирующего ОП у таких больных не пре­вышает 2 % [192, 487]. Возможно, данный факт объясняется географиче­ской и этнической гетерогенностью мутаций и подлежит дальнейшему анализу в будущем.

В целом весьма логичным выглядит предположение, что мутации CFTR гена могут с высокой частотой встречаться у больных ХП, являясь одной из этиопатогенетических причин развития идиопатических форм панкреа­тита. Так, в 1998 г. N. Sharer и J. A. Cohn в 13,4—37,0 % случаев ХП описа­ли мутации CFTR-гена у больных ХП: комбинации двух легких и одной тяжелой мутации (3849 + ЮКЬС -> Т, CFTR dele 2,3 (21Kb), R334W) [157, 441]. Согласно исследованиям J. A. Cohn и соавт., проведенным в Универ­ситете Дарема (США), по данным генетического анализа 27 пациентов с идиопатическим ХП, было выявлено, что 37 % из них характеризовались наличием мутации в CFTR-гене [157]. В одновременно проводимом иссле­довании N. Sharer и соавт. в Манчестерской Королевской больнице (Анг­лия) было обследовано 134 больных хроническим панкреатитом, в том числе и алкогольным панкреатитом. Было обнаружено, что 13,4 % больных хроническим панкреатитом имели генетическую мутацию в CFTR-гене с частотой почти в 2,5 раза большей, чем она ожидалась [441]. Дальнейшие исследования в этой области подтвердили полученные N. Sharer и J. А. Cohn результаты [137, 150].

В исследованиях, проведенных в Японии, у 56 % больных ХП были вы­явлены изменения «потовой пробы» (увеличение концентрации NaCl в секрете потовых желез более 60 ммоль/л), типичные для больных муковис-цидозом. Однако при исследовании генома (авторы ориентировались на 20 наиболее часто встречаемых мутаций — Е60Х, R117H, R334W, R347P, А455Е, DI507, DF508, G542X, G551D, R553X, 621 + 1G>T, 1078delT, R1162X, S1251N, W1282X, N1303K, 1717-1ОА, 2183AA>G, 3659delC, 3849 + lOkbOT) ни одной из этих мутаций выявлено не было, что, по всей видимости, свидетельствует только лишь о наличии более редких му­таций CFTR гена в Японии, не исключая этиологическую роль мутаций CFTR-гена при ХП [359].

Параллельно проводимые исследования в Италии показали наличие 6 мутаций в CFTR-гене (W1282X, N187K, R75Q, 621 + 2T>G, delF5O8, R1162X) у больных идиопатическим ХП, что составило 12,2 % от общего количества больных идиопатическим ХП [423].

По результатам генетического анализа, проведенного A. L. F. Bernardino и соавт. (2003), у больных различными формами ХП без каких-либо дан­ных за муковисцидоз было найдено 13 мутаций в CFTR-гене (delF508/ R851L, delF508/R170C, delF508/L206W, 2N/del F508, N/P205S, N/R31C и N/V920M) (табл. 2.5). Молекулярный анализ показал, что 9,8 % больных ХП имели мутации в CFTR-гене: З мутации были гетерозиготными (delF508/R851L, delF508/R170C и delF508/L206W) и 5 больных характери-

54 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

зовались наличием мутации только на одном аллеле гена (2 N/delF508, N/ P205S, N/R31C и N/V920M). Среди 16 пациентов с идиопатическим ХП 5 (31,3 %) имели мутации в CFTR-гене (delF508/R851L, delF508/L206W, N/ delF508, N/P205S и N/V920M). Трое из 64 больных алкогольным ХП (4,7 %) также имели CFTR-мутации [115]. Действительно, высокую часто­ту CFTR-мутаций у больных алкогольным ХП отмечали и ранее, предпо­лагая, что мутации в CFTR-гене могли быть фактором риска для развития алкогольного ХП [479].

Вопрос, являющийся целью проведенных исследований: «Почему люди с CFTR мутациями восприимчивы к развитию ХП?», остается до сих пор открытым. Как мы уже отмечали выше, признаки рецидивирующего ОП или ХП не превышают 10—15-процентный рубеж среди больных с диагно­стированными формами муковисцидоза. Не секретом является тот факт, что у большинства больных муковисцидозом манифестация клинической картины экзокринной недостаточности ПЖ происходит от момента рожде­ния, прогрессируя в юности и взрослом возрасте. Возможно, у пациентов с внешнесекреторной недостаточностью попросту невозможно развитие эпизодов ОП ввиду того, что функциональная ацинарная ткань утеряна внутриутробно, либо вскоре после рождения [192].

У больных с внешнесекреторной панкреатической недостаточностью сохранность функциональных ацинусов является предпосылкой для разви­тия ХП; потеря функции CFTR, либо его дисфункция может быть фоном для развития ОП в результате воздействия алкоголя, на фоне употребления жирной пищи или некоторых лекарственных средств [156]. Существуют данные, что пациенты с муковисцидозом, имеющие внешнесекреторную достаточность ПЖ, при наличии хотя бы одного мутированного аллельно-го гена имеют существенный риск развития ХП, причем признаки ХП да­же могут предшествовать диагнозу муковисцидоза [193].

Таким образом, весьма обоснованным выглядит мнение, что ассоциа­ция между CFTR-мутациями, фенотипом и клиническими проявлениями болезни зависит от восприимчивости ПЖ к CFTR-мутациям, воздействию других генетических факторов и влиянию окружающей среды на проявле­ние болезни [318].

Помимо уже описанных выше мутаций гена катионического трипсино-гена (R117H, N211), наследуемых по аутосомно-доминантному типу, в публикациях стали появляться данные о значении более редких мутаций гена катионического трипсиногена, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу,— A16V, D22G, K23R в развитии ХП. Кроме того, появились публи-

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 55

кации, свидетельствующие о наличие N911- и КПбС-мутаций гена катио-нического трипсиногена в развитии ХП, однако их значение и тип насле­дования еще не совсем ясны [199, 210, 278, 291, 317, 466, 467, 508].

Так, необычная мутация A16V была первоначально идентифицирована Н. Witt и соавт. (1999) у трех пациентов с идиопатическим ХП и у одного больного НП [508], а в отношении мутации N911 было определено, что у больных ХП с данной мутацией имеется высокий риск возможного опера­тивного лечения [199]. Впоследствии, на основании результатов исследова­ний, показавших отсутствие мутаций в гене PRSS1 у некоторых больных НП, было предположено, что, возможно, существует другой ген, либо ге­ны, определяющие этиопатогенез НП [115, 210].

Недавно было сообщено о семье с НП, имеющей новую мутацию PRSS1 — R122C (Arg-122 -> Cys), которая, естественно не может быть ди­агностирована при помощи традиционного скрининга, направленного на выявление более часто встречаемой мутации R122H [444]. Как было пока­зано авторами, мутант R122C, так же как и R122H, более устойчив к ауто-лизу, чем интактный тип, и быстрее самоактивируется при рН = 8. Однако механизм наследования на данный период времени пока не определен.

Как мы упоминали ранее, существует возможность развития первичного ХП на фоне врожденного дефицита оц-антитрипсина [344], однако вначале мы изложим несколько общих понятий о физиологии этого белка.

оц-Антитрипсин — это выделенный Н. Е. Schultze в 1955 г. сывороточ­ный сс_гглобулин с молекулярной массой 50 000—55 000, состоящий из 394 аминокислот с периодом полураспада 4—5 дней. Основная часть а,-анти-трипсина синтезируется в печени, в незначительных количествах — в мо­ноцитах, альвеолярных макрофагах, почках и тонкой кишке, а [-Антитрип­син ингибирует лизосомальную нейтрофильную эластазу, трипсин, химот-рипсин, коллагеназу, тканевый калликреин, фактор Хагемана и плазмино-ген.

а,-Антитрипсин кодируется геном, расположенным в длинном плече 14-й хромосомы. Тип наследования аутосомно-кодоминантный. Номенк­латура фенотипов сц-антитрипсина, как и других ингибиторов протеаз, ос­новывается на электрофоретической подвижности белка. Нормальный бе­лок обозначается буквой М, быстро перемещающийся — F, медленно пе­ремещающийся — Р и S, самый медленный — Z. Варианты со сходными электрофоретическими свойствами дополнительно классифицируются по географическим зонам, где они выделены. Существует более 75 различных аллелей гена, кодирующего сс_гантитрипсин. Это приводит к появлению фенотипов с различной степенью активности а,-антитрипсина — Pi-вари­антов.

Аллель М дает 50 % активности а,-антитрипсина в сыворотке крови, мутантные Р- и S-аллели — 12,5 и 30,0 % соответственно. Нормальный фе­ нотип обозначается PiMM, тогда и наблюдается наибольшая активность агантитрипсина. Наименьшая активность сц-антитрипсина наблюдается при ZZ- и Z-фенотипах — 15 и 10 % активности соответственно. Весьма редким является так называемый нулевой фенотип, связанный с развитием эмфиземы легких (табл. 2.6). Дефицит а,-антитрипсина ассоциируется с симптомами панкреатита и эмфиземы легких у взрослых и неонатальным гепатитом и циррозом печени у детей.

Распространенность наследственного дефицита а,-антитрипсина в Рос­сии составляет 3,5 % (MZ — 2,2 % и MS — 1,3 %).

В. Н. Novis и соавт. при исследовании 110 больных ХП в Южной Афри­ке установили, что низкий уровень а,-антитрипсина соответствовал фено-

56 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

типу MZ, к тому же предрасполагавшего к развитию воспалительного про­цесса в ПЖ при приемах алкоголя. Сходные данные были получены и дру­гими исследователями, склонными считать генетически детерминирован­ную недостаточность агантитрипсина фоном, предрасполагающим к раз­витию ХП по описанному выше механизму в условиях действия ряда раз­решающих факторов, важнейшим из которых является злоупотребление алкоголем [44].

Таким образом, несмотря на тот факт, что связь недостаточности а,-ан­титрипсина и ХП описана еще в 70-х годах прошлого века, некоторые ав­торы считают, что малое количество наблюдений не позволяет с уверенно­стью говорить об этиологической роли дефицита а,-антитрипсина в разви­тии ХП [344].

Подводя итог вышеизложенного материала относительно наследствен­ной этиологии панкреатитов, можно заключить, что в ряде исследований, проведенных в группах больных с алкогольным и идиопатическим пан­креатитом, были выявлены различные мутации SPINK1, PRSS1 и CFTR, являющиеся непосредственной причиной заболевания при идиопатиче-ском ХП, и фактором, предрасполагающим к развитию ХП у лиц, злоупот­ребляющих алкоголем. В отношении последней группы до сих пор не оп­ределено, какой из компонентов является ведущим механизмом — наслед­ственный или токсический (этанол). Одно, по крайней мере, известно: ХП тяжелее протекает у лиц, имеющих неблагоприятный наследственный фон и злоупотребляющих алкоголем одновременно. Детальных крупномасштаб­ных исследований, посвященных тонким аспектам анализа в данных кате­гориях больных, к настоящему моменту не проведено, но, видимо, их сле­дует ожидать уже в ближайшем будущем.

2.2.4. Лекарственный панкреатит

Лекарственный панкреатит встречается приблизительно в 1,4—2,0 % от всех случаев ХП [89, 340], значительно чаще в группах риска —у детей и ВИЧ-инфицированных больных [507]. В случае лекарственного панкреати­та чаще говорят об остром панкреатите, хотя существуют публикации, сви­детельствующие о возникновении ХП на фоне длительного приема меди­каментов [49, 65].

Лекарственные вещества, которые могут вызывать ОП, можно разде­лить на 2 группы: первая группа включает те препараты, которые вызыва­ют рецидивирующие приступы ОП после повторного приема конкретного фармакологического агента, например азатиоприн, пентамидин и вальп-роевая кислота. Вторая группа включает случаи панкреатита, возникающие

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 57

при длительном приеме препарата, например ацетаминофен и эстрогены. Следует отметить, что механизм развития панкреатита на фоне приема эс­трогенов заключается в потенцировании ими гиперглицеридемии (табл. 2.7).

Следует отметить, что широкомасштабных исследований в отношении панкреотоксичности лекарственных средств у человека, как это имеет место при лекарственных поражениях печени, на данный момент не су­ществует. Большинство литературных данных, посвященных этому во­просу, являются описанием единичных случаев развития панкреатита на фоне приема какого-либо препарата. Эти данные трудно поддаются ана­лизу, поскольку не всегда бывает известно, имелось ли предшествующее поражение ПЖ, протекающее субклинически, а также не всегда прово­дится комплексное исследование больного для исключения других воз­можных причин развития панкреатита. Тем не менее, развитие панкреа­тита на фоне приема различных препаратов описано в большинстве мо­нографий и учебниках по гастроэнтерологии и внутренним болезням, что позволило нам предоставить читателю современный взгляд на эту про­блему.

В табл. 2.8 и 2.9 представлены зарубежные и отечественные данные о фармакологических агентах, вызывающих острый и хронический пан­креатит.

Степень тяжести острого панкреатита в основном умеренная или сред­няя, летальные случаи были зарегистрированы после приема азатиоприна, фуросемида и гидрохлортиазида [310]. Механизм развития панкреатита ча­ще всего связан с непосредственным токсическим влиянием фармакологи­ческого агента на ацинарные клетки и способностью ряда препаратов (фу­росемид) повышать вязкость секрета ПЖ [236, 320, 507].

Дата добавления: 2015-10-21