Основные этиологические формы панкреатитов 2 страница

Y. Hori et al. [266] исследовали эффект вакуолизирующего токсина HP на секрецию ферментов в изолированных ацинусах крысы. Авторы выяви-

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 37

ли дозозависимое снижение секреции амилазы при введении вакуолизи-рующего токсина HP.

В двух исследованиях [266, 279] изучались эффекты изолированных компонентов бактерии, аммиака и вакуолизирующего токсина HP на ПЖ. Было выявлено стимулирующее влияние HP на панкреатическую секре­цию. Известно, что HP ингибирует синтез и выброс желудочными D-клет-ками соматостатина [343, 374, 404], что сопровождается сокращением ан-тральной плотности D-клеток с возвратом их числа к норме после эради-кации HP [404]. Следствием HP-индуцированного ингибирования синтеза и выделения соматостатина является увеличение плотности G-клеток и синтеза гастрина в антральном отделе желудка. Результат всех указанных гормональных изменений — увеличение желудочной кислотной секреции без изменения чувствительности париетальных клеток к гастрину [200, 285, 359, 390].

Известно, что экзокринная панкреатическая секреция ингибируется со-матостатином [185, 251]. Паракринный эффект соматостатина в слизистой оболочке желудка, вряд ли, может влиять на панкреатическую секрецию. Однако, ацидификация двенадцатиперстной кишки может стимулировать панкреатическую секрецию посредством выделения секретина [249]. Кро­ме того, гастрин проявляет слабый ХК-подобный эффект на панкреатиче­скую секрецию [447]. В недавнем исследовании [184], выполненном на группе из 19 здоровых добровольцев (11 HP-позитивных), было определе­но, что и HP-позитивные, и HP-негативные субъекты имели нормальную циклическую межпищеварительную панкреатическую секрецию, скоорди­нированную с гастроинтестинальной моторикой. Межпищеварительное постпрандиальное выделение ПП и мотилина не соотносилось с наличием HP-инфекции, в то время как постпрандиальная и межпищеварительная секреция гастрина была выше у HP-позитивных больных. Межпищевари­тельная панкреатическая секреция амилазы, липазы и химотрипсина была достоверно выше у HP-позитивных лиц, в то время как постпрандиальная панкреатическая секреция ферментов имела лишь тенденцию к повыше­нию.

Гипергастринемия с ХК-подобными эффектами и альтернативное за-кисление двенадцатиперстной кишки [249] посредством гиперсекреции секретина могли способствовать межпищеварительной панкреатической гиперсекреции, в то время как оба фактора играли менее важную физио­логическую роль в постпрандиальной стимуляции ПЖ.

Исследование J. E. Dominguez-Munoz и P. Malfertheiner [184] также подтверждает предположение, что HP-инфекция у лиц с бессимптомным носительством связана с изменениями не только в физиологии желудоч­ной секреции, но также и в секреции ПЖ, и что эта связь между ПЖ и HP теоретически может иметь патофизиологическое значение при заболевани­ях pancreas.

Helicobacter pylori и ХП. Существуют различные гипотезы о взаимодей­ствии между HP и ПЖ у больных ХП. Первая — возможная роль HP в па­тогенезе и прогрессировании ХП, по крайней мере его идиопатических форм; вторая — влияние HP-инфекции на экзокринную панкреатическую секрецию у больных ХП с нарушением последней; третья — влияние само­го ХП на гастроинтестинальную физиологию и потенцирование колониза­ции HP слизистой оболочки желудка [331].

Предположительная роль HP в патогенезе ХП высказана после исследо­ваний, показавших повреждение HP печеночной ткани в эксперименталь­ных моделях на животных [214]. Недавние данные от J. G. Fox и соавт.

38 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

[215] также демонстрируют присутствие одной из разновидностей рода Helicobacter в желчи и тканях желчного пузыря больных хроническим хо­лециститом. Н. J. Monstein и соавт. идентифицировали HP в желчных кам­нях у больных хроническим калькулезным холециститом [350], который, как мы сообщали ранее, является одной из причин развития билиарноза-висимого ХП. В недавнем отечественном исследовании HP был выявлен в конкрементах желчного пузыря у 18,8 % больных [57].

Приблизительно 10—30 % случаев панкреатитов могут быть определены как идиопатический ХП. Может ли данная бактериальная инфекция быть причиной по крайней мере части этих случаев, остается вопросом.

В одном из последних исследований, проведенном в Италии [178], было оценено наличие ДНК-последовательности HP при помощи полимеразной цепной реакции в панкреатическом соке 40 пациентов с алкогольным ХП, инфицированных HP. В то время как все биопсии из желудка были НР-позитивные, ни в одном из случаев не было выявлено ДНК-последова­тельности HP в панкреатическом секрете. Авторы заключили, что антибак­териальная активность панкреатического сока препятствует колонизации HP в ПЖ. Это исследование, однако, не изучало ДНК-последовательности других разновидностей рода Helicobacter и не дало определенного ответа на вопрос относительно того, может ли Helicobacter играть роль в патоге­незе ХП в целом.

Следует отметить, что G. Manes и соавт. у 40 больных ХП продемонст­рировали отсутствие различий внешнесекреторной функции pancreas при всех морфологических стадиях болезни (по данным ЭРХПГ) между инфи­цированными и неинфицированными HP пациентами. Только тяжесть за­болевания коррелировала с ухудшением функции pancreas у обследован­ных больных [332].

Интересны результаты исследований Л. А. Холоимовой и соавт., обсле­довавших 47 детей с хроническим дуоденитом и язвенной болезнью двена­дцатиперстной кишки, ассоциированными с HP. Авторами отмечается, что в 98 % случаев имели место ультразвуковые признаки ХП (неоднородность паренхимы, диффузное повышение эхогенности ПЖ, нечеткость и неров­ность контуров железы), а в 91 % случаев имелись признаки внешнесекре­торной недостаточности ПЖ (по данным микроскопии кала). При этом выраженность выявленных изменений морфологии и функции ПЖ не коррелировала со степенью воспалительных изменений слизистой оболоч­ки двенадцатиперстной кишки [75].

По результатам исследований Л. Н. Малямовой (2003), несмотря на частую встречаемость ультразвуковых признаков ХП у детей с воспали­тельными и эрозивно-язвенными поражениями, ассоциированными с HP (62,7—73,8 %), признаки внешнесекреторной недостаточности ПЖ (стеа-торея) встречались достаточно редко [48]. Полученные данные далеко не однозначны, поскольку, во-первых, не совсем ясно, что явилось причиной изменений ПЖ — непосредственно HP, либо воспалительно-некротиче­ский процесс в двенадцатиперстной кишке, либо же совокупное воздейст­вие этих и других факторов. Во-вторых, отсутствие признаков внешнесек­реторной недостаточности ПЖ у детей, в большинстве случаев с коротким анамнезом заболевания, мало о чем говорит, поскольку возникновению экзокринной недостаточности ПЖ чаще предшествует длительный анам­нез ХП.

Некоторые исследователи определили увеличение как базальной, так и стимулированной желудочной кислотной секреции у HP-позитивных па­циентов с ХП [397, 432], другие — гиперацидность в желудке посредством

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 39

суточного мониторирования рН у больных ХП с внешнесекреторной не­достаточностью ПЖ [123, 380]. Однако существуют данные и об уменьше­нии постпрандиальной секреции кислоты с гипергастринемией у больных ХП [409]. Следует отметить, что все эти исследования не учитывали эндо­скопические и гистологические особенности слизистой оболочки желудка, знание которых могло бы помочь в интерпретации противоречивых дан­ных. Изменения функции желудка, описанные у больных ХП, скорее мог­ли отражать присутствие HP-инфекции в его слизистой оболочке, чем из­менения, вызванные патологией ПЖ.

G. Manes и соавт. [332] недавно изучили 40 пациентов с алкогольным ХП в сравнении с 40 здоровыми лицами и 40 больными с алкогольным циррозом печени без ХП с целью оценки распространенности НР-инфек-ции и характеристики слизистой оболочки желудка. Группа с алкогольным циррозом печени была специально введена для оценки потенциального риска токсического эффекта алкоголя на слизистую оболочку желудка. Ав­торами было определено, что распространенность HP-инфекции у боль­ных ХП равна таковой у пациентов с алкогольным циррозом печени и у здоровых лиц (38 % при ХП, 30 % при циррозе печени и 28 % — у здоро­вых бессимптомных носителей). Авторы не нашли никаких различий ак­тивности и выраженности HP-ассоциированного гастрита. Наоборот, вы­раженность HP-негативного хронического гастрита в антральном отделе была достоверно выше у больных ХП по сравнению с группой больных циррозом печени и здоровыми HP-носителями. Это наблюдение приводит нас к гипотезе, что помимо алкоголя существуют другие факторы, вероят­но, связанные с ХП, и потенцирующие развитие хронического НР-нега-тивного гастрита у больных ХП.

В то же время, по данным Н. Б. Губергриц и И. Н. Остроуховой, часто­та обсемененности Helicobacter pylori у больных ХП составляет 86,5 %, причем у всех больных отмечены воспалительные или эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной зоны [14]. Конечно, существует вероят­ность, что данный факт связан с высокой инфицированностью HP в попу­ляции России и Украины [27].

В этой связи нам хотелось бы обратиться к результатам другого иссле­дования [362], в котором изучалась распространенность HP-инфекции у больных ХП с дуоденальными язвами и без таковых по сравнению с груп­пой контроля, включавшей больных дуоденальной язвой без ХП. В этом исследовании 27 % больных ХП имели язву двенадцатиперстной кишки. Распространенность антител против HP (IgG) составила 22 % у больных ХП без язвы и 60 % в группе больных с сочетанной язвой двенадцатипер­стной кишки и ХП. Для сравнения 86 % больных контрольной группы с дуоденальными язвами были инфицированы HP. Этот факт свидетельству­ет, что HP все-таки имеет какое-то значение в развитии дуоденальных язв у больных ХП, однако HP, скорее всего, это не единственная причина. Определенное патогенетическое значение здесь могут иметь нарушения микроциркуляции в слизистой оболочке желудка, изменения биохимии желчи и др.

Helicobacter pylori и ОП. Возможная роль HP в развитии ОП до сих пор не изучена. В целом HP вряд ли является непосредственной причиной ОП, даже при так называемом идиопатическом ОП, однако нельзя полностью исключить влияния HP на развитие болезни. Усиленная стимуляция ПЖ в результате гипергастринемии или дуоденальной ацидификации, так же как перемещение HP или его токсинов из гастродуоденальной слизистой обо­лочки в ПЖ, являются потенциальными механизмами, объясняющими

40 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

возможное влияние HP на развитие ОП [331]. Z. Warzecha и соавт. изучали эффект HP-инфекции слизистой оболочки желудка на модели ишемиче-ского ОП. При наличии HP-инфекции было отмечено существенное со­кращение притока крови и усиление ишемического повреждения в ПЖ после реперфузии. Плазменные уровни амилазы, липазы, так же как IL-ip и IL-10, были достоверно выше у инфицированных животных. Авторы ин­терпретировали эти данные как свидетельство негативного эффекта НР-инфекции в желудке на течение ОП. Это могло быть связано и с выделе­нием бактериями липополисахаридов, что приводило к активации лейко­цитов и усилению местной и общей воспалительной реакции [501].

С практической и клинической точек зрения, данные о взаимосвязи HP и панкреатита все еще недостаточны, чтобы подтвердить факт негативного влияния HP на течение заболеваний ПЖ. Однако нельзя не учитывать ре­зультаты клинических исследований, доказавших усугубление клиники ХП у больных, инфицированных HP, и определенный результат антихелико-бактерной терапии [13, 29, 362]. Так, по нашим данным, введение эради-кационной терапии в комплексную схему лечения обострения ХП у боль­ных, инфицированных HP, приводило к достоверно более быстрому купи­рованию болевого абдоминального синдрома и уменьшало средние сроки пребывания больного в стационаре. При динамическом наблюдении отме­чен противорецидивный эффект эрадикационной терапии в отношении целого ряда случаев ХП [29].

В заключение следует отметить, что к настоящему моменту теоретиче­ски обоснована взаимосвязь HP-инфекции с заболеваниями ПЖ. Единич­ные эпидемиологические исследования не позволяют к настоящему мо­менту однозначно оценить масштаб данной взаимосвязи в различных ре­гионах мира. Результаты проведенных в России клинических исследова­ний, показавшие ранние и поздние эффекты тройной антихеликобактер-ной терапии у больных ХП, весьма обнадеживают, но требуют дальнейших исследований в этой области, пролонгированного мониторинга за обследо­ванными больными [38].

2.2.3. Наследственный панкреатит

2.2.3.1. Наследственный панкреатит

с аутосомно-доминантным типом наследования

Наследственный панкреатит (НП) с аутосомно-доминантным типом на­следования впервые был описан М. V. Comfort и A. G. Streinberg в 1952 г. [159]. В дальнейшем было определено, что НП представляет собой патоло­гию, с одинаковой частотой встречающуюся у лиц обоего пола [44, 387] и не имеющую расовой вариабельности. Он наиболее распространен в Се­верной Европе, его частота составляет 1—3 % из всех случаев ХП, однако данные о встречаемости НП постоянно увеличиваются в связи с усовер­шенствованием методов диагностики [388]. Так, частота НП за последние три десятилетия возросла более чем в 4 раза; по последним данным, его доля составляет около 5 % из всех этиологических форм панкреатитов [505].

С середины 1990-х годов несколько независимых групп начали исполь­зование революционных технологий молекулярной генетики для генетиче­ских исследований в области НП. Итоговым результатом явилось обнару­жение D. Whitcomb и L. Bodic в 1996 г. мутации в 3-м экзоне гена катио-

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 41

нического трипсиногена (PRSSl-гене) длинного.плеча 7-й хромосомы (7q35) [316, 504, 505]. Было установлено, что транзиция гуанина на аденин с изменением кодонов (CGC -> САС) приводит к замене аргинина на гис­тидин в положении 117 (Rl 17H) аминокислотной последовательности фер­мента (рис. 2.1). Вторая мутация в PRSSl-гене была впоследствии обнару­жена во 2-м экзоне —N211 [234]. Эти две мутации (R117H и N211) к на­стоящему времени идентифицированы в семействах с НП во многих стра­нах, включая Францию [210], Германию [464], Великобританию [168], Японию [365, 367] и США [234, 505].

Таким образом, к 1996 г. наследственным панкреатитом (inherited pan­creatitis, hereditary pancreatitis) стало принято называть патологию ПЖ, на­следуемую по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью (80 %), морфологическим субстратом которой является воспаление ПЖ; клинически характеризующуюся повторными эпизодами ОП в виде боле­вого абдоминального и диспепсического синдромов, постепенно увеличи­вающейся частотой и выраженностью рецидивов, нарастанием степени функциональной (экзокринной и/или эндокринной) недостаточности, отя­гощенным семейным анамнезом, высоким риском рака ПЖ [44, 264, 286, 393].

Несмотря на то что НП впервые описан в 1952 г., этиология и патоге­нез НП до конца не изучены. С 1996 г., безусловно, доминирующей стала теория патогенеза, связывающая развитие НП с наследованием мутации гена катионического трипсиногена R117H. Эта мутация становится причи­ной устойчивости трипсиногена к гидролизу, неконтролируемой каскад­ной самоактивации трипсина с последующей активацией трипсином дру­гих панкреатических проферментов и аутолизом ткани ПЖ.

В условиях здоровой ПЖ фракция трипсиногена аутоактивируется в трипсин (рис. 2.2). Выявленная транзиция принципиально меняет всю систему регуляции интрапанкреатической активации зимогенов. Известно,

42 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

что синтезируемый в ацинусах трипсиноген способен аутоактивизировать-ся трипсином, и этот процесс протекает в незначительных количествах в ткани ПЖ, обеспечивая образование так называемого «запального» трип­сина в панкреатическом секрете, вызывающего инициацию процессов пи­щеварения в двенадцатиперстной кишке при самых начальных этапах по­ступления панкреатического секрета в просвет последней. Помимо аутоак-тивации трипсиногена, трипсин, являясь эндопептидазой, способен акти­визировать и все остальные панкреатические проферменты, переводя их в активные энзимы. В норме все проферменты активируются трипсином только в двенадцатиперстной кишке после того, как там под действием другой эндопептидазы — энтерокиназы кишечной каемки энтероцитов — произойдет активация достаточного количества трипсиногена.

Таким образом, трипсиноген в физиологических условиях способен в незначительных количествах аутоактивироваться в ткани ПЖ и в основной

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 43

своей массе — энтеро-киназой в кишечнике, запуская в дальней­шем каскад активации остальных панкреати­ческих ферментов.

Существуют мно­гочисленные дубли­рующие механизмы, препятствующие преждевременной ак­тивации трипсиногена и других проэнзимов в тканях ПЖ и ауто-лизу последней. К ним относятся [421]:

1) образование
ферментов ПЖ в био­
химически неактив­
ных формах;

2) разделение в
пространстве процес­
сов образования и ак­
тивации ферментов в
двенадцатиперстной
кишке под действием
энтерокиназы;

3) локализация
ферментов в зимоген-
ных гранулах ацино-
цитов, предотвращаю­
щих выход последних
в цитоплазму;

4) низкая концен­
трация в цитоплазме ациноцитов ионов кальция, обеспечивающая ста­
бильность трипсина в активной форме;

5) секреция панкреатического ингибитора трипсина (ПИТ);

6) способность ферментов ПЖ к аутолизу;

7) продукция а,-антитрипсина и (3₂-микроглобулина в печени, связы­
вающих активированные панкреатические ферменты в крови или перито-
неальной жидкости.

Молекула трипсина состоит из 2 субъединиц, соединенных полипептид­ной цепью, в положении 117 которой как раз и находится аргинин (рис. 2.3). Между субъединицами находится активный центр фермента, ко­торый способен узнавать аргинин и лизин и осуществлять в месте локали­зации этих аминокислот лизис полипептидной последовательности суб­страта. Именно поэтому трипсин и трипсиноподобные ферменты (мезо-трипсин и энзим Y) способны инактивировать интрапанкреатические трипсиноген и трипсин, разрушая в положении аргинин-117 полипептид­ную цепь последних и обеспечивая до 80 % их инактивации [422].

Одним из основных механизмов, препятствующих в норме поврежде­нию ПЖ, является панкреатический секреторный ингибитор трипсина (ПИТ) (рис. 2.4). ПИТ представляет собой специфический субстрат для

44 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

трипсина, необратимо
связывающий серии
фермента с лизином
своего активного цен­
тра и тем самым бло­
кирующий порядка
20 % общего пула ак­
тивированного трип­
сина в ткани ПЖ. Ко­
личество синтезируе­
мого ПИТ по отноше­
нию к трипсиногену
составляет приблизи­
тельно 1:20. Когда
уровень активности
трипсина низкий,

ПИТ, за счет ингиби-рования трипсина, предотвращает его по­следующую аутоакти-вацию и активацию других проэнзимов, однако количество трипсиногена значи­тельно больше, чем

ПИТ. Поэтому в период интенсивной активации трипсиногена ПИТ не может выполнять свою защитную роль. В этих обстоятельствах трипсин и трипсиноподобные ферменты, как было сказано ранее, возвращаются в цепь гидролиза, объединяющую две шаровидные области трипсина в R117, что вызывает длительную инактивацию трипсина и остановку каскада [207]. При мутации R117 и замене аргинина на гистидин в положении 117 трипсин и трипсиноподобные ферменты оказываются неспособными ли-зировать молекулы трипсиногена и трипсина, делая единственно возмож­ным механизмом инактивации — ПИТ. У больных НП ПИТ продолжает функционировать в обычном режиме, однако мощности блокирующего эффекта ПИТ оказывается явно недостаточно и при воздействии какого-либо провоцирующего фактора (например, алкоголя) может произойти чрезмерная активация трипсиногена в трипсин, который не может быть инактивирован. Продолжается каскадная неконтролируемая активация панкреатических ферментов и аутодеструкция ПЖ, что в клиническом плане проявляется симптомокомплексом обострения ХП [44]. При этом для развития обострения НП достаточно, чтобы около 50 % молекул трип­синогена и трипсина были устойчивы к гидролизу [147]. Следует отметить, что при обследовании 21 пациента с хроническим алкогольным панкреати­том не было выявлено ни одного случая наличия мутаций R122H (R117H) или N291 (N211) [465].

Механизм, посредством которого мутация N211 приводит к развитию НП, не совсем ясен. Предполагается, что мутация N211 способствует ауто-активации трипсиногена, нарушая взаимодействие с ПИТ [234], либо пре­пятствует инактивации трипсина, изменяя доступность начального участка гидролиза трипсина [143].

Высказывается предположение, что обе общих мутации, R117H и N211, не являются непосредственной причиной НП, а просто служат маркерами

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 45

множества связанных панкреатогенных дефектов, хотя авторами и призна­ется тот факт, что несоответствующее предотвращение дезактивации трип­сина в пределах ПЖ ответственно за развитие НП в большинстве случаев [143]. В то же время при обследовании более чем 800 пациентов с ХП без семейного анамнеза было выявлено, что мутации N291 и R122H встреча­ются очень редко [290].

Начиная с открытия мутации гена катионического трипсиногена, была предложена новая номенклатурная система для человеческих мутаций ге­нома. Согласно последней была произведена замена терминов вышеука­занных мутаций с R117H на R122H и с N211 на N291 [91].

В исследованиях S. Т. Amann и L. К. Gates (2001) изучались экспрессия и пенетрация гена НП у монозиготных близнецов. Полученные данные свидетельствуют о том, что факторы окружающей среды вносят значимый вклад в степень пенетрации НП и, соответственно, в выраженность сим­птоматики и возраст начала заболевания. Становится понятно, что изуче­ние механизма пенетрации в будущем поможет предотвращать фенотипи-ческое выражение НП у людей с генетической предрасположенностью [87].

В Великобритании (Ньюкасл) наблюдаются пациенты, принадлежащие к 13 семействам с НП. Данные относительно 9 из этих семейств были ра­нее опубликованы [168]. R122H (R117H) мутация была идентифицирована в 3 семействах, а мутация N291 (N211) демонстрировалась в 5. В кон­трольной группе не выявлено ни одной из вышеуказанных мутаций в лю­бом из пяти экзонов гена PRSS1. Авторами было произведено сравнение различных характеристик между группами с различными мутациями. Средний возраст манифестации НП был более высоким в R122H группе (8,4 против 6,5 года, р = 0,007), большее количество пациентов с R122H-MyTa4Heft характеризовалось развернутой клинической картиной к 20-летнему возрасту (89 % против 64 %). Большее количество пациентов с R122H мутацией требовало хирургического вмешательства (8 из 12 против 4 из 17, р = 0,029), причем оперативное пособие в этой группе было вы­полнено в более раннем возрасте. Отмечена также тенденция у большин­ства пациентов с мутацией R122H к развитию экзокринной недостаточно­сти ПЖ, однако тяжесть диабета и возраст его манифестации в обеих группах достоверно не различались. В обеих группах алкоголь одинаково провоцировал обострение заболевания. Эти наблюдения были также отме­чены при первоначальном описании мутации N211 в 1997 г. [234] и также были отмечены в European Registry of Hereditary Pancreatitis and Pancreatic Cancer (EUROPAC) [267]. Данные о том, что у пациентов с мутацией R122H заболевание манифестирует в более раннем возрасте и чаще возни­кает необходимость в хирургическом лечении, встречаются и в других ис­точниках [436].

В то же время, по результатам исследований V. Keim и соавт., прово­дивших обследование членов 30 семей больных ХП неясной этиологии (всего 550 человек), получены несколько другие данные. Так, в 6 семьях (25 человек) были выявлены мутации N291, а в 21 семье (76 человек) — му­тации R122H, при этом большинство обследованных больных имели бес­симптомное, либо умеренно выраженное течение — 26 и 42 % обследован­ных лиц соответственно. Тяжесть ХП и время манифестации клинической симптоматики заболевания не зависели от вида конкретной мутации [289]. P. Matew и соавт. показали, что в пределах семейства с НП болезнь разви­вается у лиц, имеющих более низкие уровни витамина Е и селена в сыво­ротке крови, и высокий уровень активности супероксидмутазы [337].

46 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

НП характеризуется ранним началом, часто поздним установлением ди­агноза, образованием кальцификатов, развитием экзокринной и эндокрин­ной недостаточности, частым образованием псевдокист, развитием тром­бозов воротной, селезеночной и нижней полой вен, геморрагии. Через 8— 10 лет у 20 % больных присоединяется сахарный диабет, у 15—20 % — вы­раженная стеаторея [329, 383]. Однако есть данные, опубликованные в 2003 г., показывающие, что темпы прогрессирования ХП, в том числе кальцификация, фиброз ПЖ и эндокринная недостаточность, быстрее и чаще развиваются у лиц с алкогольным ХП без наличия мутаций гена ка-тионического трипсиногена, чем у больных НП [291] (рис. 2.5).

Выявленная зависимость может быть объяснена следующими положе­ниями. Начальные признаки ХП более тщательно регистрируются у детей и подростков, страдающих НП, чем у больных алкогольным ХП, которые регулярно выпадают из поля зрения врачей, продолжая злоупотреблять ал­коголем, и обращаются за медицинской помощью от случая к случаю только по поводу рецидивирующей абдоминальной боли. Зачастую впер­вые признаки алкогольного ХП регистрируются только при первичном об­ращении в стационар, что не всегда характеризует время начала болезни. Кроме того, прогрессирование заболевания с развитием эндокринной не­достаточности может быть ускорено, поскольку более чем 50 % пациентов с алкогольным ХП продолжают злоупотреблять алкоголем после установ­ления диагноза. Известно, что главным образом эндокринная ткань ПЖ чувствительна к воздействию алкоголя и при длительном периоде воздер­жания от приема алкоголя происходит некоторое восстановление секре­торной способности ПЖ в отношении инсулина [245, 309]. Наконец, боль­шинство лиц, злоупотребляющих алкоголем, являются курильщиками, что, как нами было показано ранее, также оказывает негативное воздействие на ПЖ, потенцируя развитие и прогрессирование ХП [272, 321]. С учетом со­вокупности проанализированных данных становится понятно, почему ав-

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 47

торами отмечена подобная зависимость, и алкогольный ХП, действитель­но, может протекать тяжелее, чем НП.

При гистологическом исследовании наблюдаются патологические изме­нения, типичные и для других этиологических форм ХП [286, 448]. Типич­ными являются расширение панкреатических протоков, на фоне невыра­женного фиброза отмечается атрофия ацинарных клеток, на поздней ста­дии заболевания возможна потеря островков Лангерганса (рис. 2.6, 2.7), в подавляющем большинстве случаев выявляются панкреатолитиаз и каль-цификация ПЖ [159, 505] (рис. 2.8).

Заподозрить наследственную форму панкреатита позволяют отсутствие этиологических факторов и случаи панкреатита в семье у родственников больного. Действительно, у больных ХП без семейного анамнеза мутации N291 и R122H встречаются крайне редко [290]. Это является принципиаль­ным для установления диагноза так называемого идиопатического ХП у пациентов без надежного семейного анамнеза [167], о чем будет сказано ниже.

Дата добавления: 2015-10-21