Основные этиологические формы панкреатитов 4 страница

Не так давно был описан случай панкреатита, вызванный введением небольшой дозы кодеина. Однако авторы публикации считают, что разви­тие острого панкреатита в данном случае не должно расцениваться как возможное побочное действие этого препарата, поскольку данный пациент ранее перенес холецистэктомию [255]. Имеется описание случая развития панкреатита у ребенка на фоне лечения пенициллином [424].

Описано развитие повторных эпизодов развития ОП у 23-летнего муж­чины предположительно неизвестной этиологии. При повторном, более подробном, сборе анамнеза стало известно, что все три эпизода ОП про-

58 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

изошли после употребления препарата пиритинол. Контролируемое введе­ние дозы препарата вызвало у больного четвертый эпизод ОП. Кожные пробы с препаратом были отрицательными, однако было обнаружено, что пиритинол активировал CD4- и CD8-лимфоциты, что позволило авторам сделать вывод о возможном иммунозависимом механизме развития ОП на фоне приема этого препарата [454].

В литературе имеются данные о возникновении ОП на фоне приема статинов: аторвастатина [109, 345], флувастатина [271, 486], ловастатина [82, 398, 519], симвастатина [166, 326, 342, 405] и правастатина [89]. Следу­ет отметить, что в этих исследованиях длительность лечения была различ­на: так, в исследованиях G. Belaiche и соавт., Т. Lons и соавт. [109, 326] от­мечено развитие ОП в течение первых суток от начала терапии, в то время как в других исследованиях пациенты использовали статины в течение многих месяцев и даже лет перед развитием клинической картины пан­креатита [354, 513]. Только в четырех исследованиях отмечено рецидиви-рование ОП на фоне повторного приема того же самого препарата, кото­рый вызвал ОП при предшествующем приеме [89, 398, 405, 486].

Кроме того, в двух опубликованных к настоящему моменту исследова­ниях показана ассоциация между комбинированной терапией салицилата-

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 59

ми и аторвастатином и острым панкреатитом [109, 133]. Однако существу­ют указания, что у части больных, получающих данную схему терапии, возможной причиной ОП является гиперлипидемия, микрохолелитиаз или другие факторы [345].

Существуют данные о развитии панкреатита на фоне приема макролид-ных антибиотиков — эритромицина [205, 246, 257], кларитромицина [325, 407] и рокситромицина [172, 410, 449]. Панкреотоксичность глюкокорти-коидов все еще остается спорной, несмотря на несколько известных сооб­щений [179, 208, 410]. Существует даже специально введенный, но пока еще не общепринятый термин — «стероидный панкреатит», поскольку бы­ло доказано, что глюкокортикоиды способны моделировать внешнесекре-торную активность ПЖ, способствуя одновременно гиперкоагуляции, уве­личению вязкости сока ПЖ [13].

Отмечено развитие ХП на фоне приема пропофола. Авторами отмечено повышение сывороточных уровней амилазы и липазы на фоне длительного приема препарата с редукцией их уровней после его отмены [399].

Существуют указания на возможность развития хронического кальци-фицирующего панкреатита при передозировке эргокальциферола [49].

2.2.5. Идиопатический панкреатит

Под идиопатическим ХП понимают клинические, морфологические и гис­тологические признаки, характеризующие ХП, без возможности иденти­фикации этиологического фактора на момент исследования. Чаще он на­блюдается у мужчин; соотношение частоты у мужчин и женщин составляет 7:1 [88].

Таким образом, при наличии повторных атак панкреатита без какой-либо видимой причины текущий эпизод классифицируется как идиопати­ческий ХП (ОП), составляющий от 10 до 30 % от всех панкреатитов [124, 315, 487].

Согласно классификации TIGAR-0 выделяются ранний идиопатиче­ский ХП, поздний идиопатический ХП, тропический ХП и неклассифици-руемые случаи идиопатического ХП [142].

Выделить ранний (ювенильный) идиопатический ХП, развивающийся в возрасте 15—25 лет, и поздний (сенильный) идиопатический ХП, дебюти­рующей в возрасте 55—65 лет, предложили P. Layer и соавт. еще в 1994 г. [315]. Разделение авторами идиопатического ХП на две возрастные группы осуществлялось в результате строжайшего отбора пациентов с исключени­ем больных, употребляющих алкоголь вне зависимости от его количества, и пациентов с подозрением на какую-либо другую причину развития ХП. Используя эти строгие критерии, P. Layer и соавт. получили достаточно гомогенные группы пациентов с идиопатическим ХП, которые позволили идентифицировать варианты с ранней и поздней манифестацией заболе­вания.

У больных идиопатическим ювенильным ХП кальцификация ПЖ, эк-зокринная и эндокринная недостаточность развиваются медленнее, чем у больных идиопатическим сенильным ХП, однако болевой абдоминальный синдром при ювенильной форме идиопатического ХП выражен сильнее. У больных идиопатическим сенильным ХП абдоминальный болевой синдром может отсутствовать в 50 % случаев. Обе формы кардинально отличаются от алкогольного ХП по значительно более медленным темпам кальцифи-кации ПЖ [315].

60 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

Недостаток диагностических критериев, медленное развитие кальцифи-кации и структурных изменений ПЖ порой не позволяют осуществлять раннюю диагностику ювенильного идиопатического ХП. По результатам одного из последних исследований [221], время между первым появлением признаков ХП и установлением диагноза идиопатического ХП составляет в среднем 5 лет.

Идиопатический сенильный хронический панкреатит был впервые опи­сан A. Ammann в 1976 г. и выделен в отдельную нозологическую форму на основании достаточно высокой частоты патологических изменений в под­желудочной железе и ее протоковой системе в пожилом возрасте (цит. по [225]). Однако необходимость выделения сенильного панкреатита в от­дельную нозологическую форму до сих пор не определена. Имеются дока­зательства снижения функции ПЖ у пожилых людей [493]. По крайней мере, в отдельных случаях экзокринная недостаточность ПЖ может быть объяснена старением [312], хотя необходимо проведение дополнительных исследований [102]. Общепризнанно, что многие пожилые люди страдают трофологической недостаточностью вследствие мальабсорбции. В то же время существуют данные, что экзокринная функция ПЖ, по всей види­мости, не изменяется с возрастом [244]. Интересен и тот факт, что частота случаев острого панкреатита возрастает в 200 раз среди лиц 65 лет и стар­ше [335].

В целом, группа идиопатического панкреатита отличается крайней кли­нической неоднородностью, в частности непонятны причины преимущест­венного заболевания идиопатическим ХП в детском, юношеском и пожи­лом возрасте. Каковы же возможные причины этого феномена? Ответ на этот вопрос получен за последние 10 лет, когда представленность так на­зываемого идиопатического ХП в структуре этиологических причин разви­тия ХП значительно уменьшилась. Это связано с фундаментальными от­крытиями в панкреатологии, генетике, а также с совершенствованием ди­агностических методик, позволяющих достоверно выявлять у больных идиопатическим ХП причины развития заболевания: билиарный микроли-тиаз, дисфункцию сфинктера Одди, наследственные заболевания и анома­лию развития ПЖ, а также с расшифровкой роли аутоиммунной патологии в патогенезе ХП.

Наиболее частой причиной панкреатита, выявляемой при детальном обследовании у больных с установленным исходным диагнозом идиопа­тического ХП, является микрохоледохолитиаз [99, 287]. Как правило, асимптоматические конкременты холедоха длительное время могут оста­ваться недиагностированными, пока не возникнет эпизод билиарной ко­лики, механической желтухи или ОП, что потребует детального обследо­вания.

В двух исследованиях больных идиопатическим ХП, проведенных в Си­этле (США) и Испании, было выявлено, что большинство пациентов (до 70 %) причиной развития ХП имели билиарный микролитиаз. Значитель­ная часть из этих больных ответили на консервативное (препараты урсоде-зоксихолевой кислоты) и оперативное лечение (холецистэктомия, эндоско­пическая папиллосфинктеротомия) сокращением частоты обострений ХП [319, 414].

По данным R. P. Venu и соавт. [495], после проведенных ЭРХПГ и манометрии сфинктера Одди у больных идиопатическим ХП в 38 % слу­чаев выявлена причина заболевания (рис. 2.9). В аналогичных исследова­ниях М. Kaw и G. J. Brodmerkel [287J, использовавших ЭРХПГ, маномет-рию сфинктера Одди и микроскопию желчи, причина ХП установлена у

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 61

79 % больных. Так, у 21 % больных предположительно идиопатическим ХП был выявлен папиллярный стеноз, в 5 % случаев — холедохолитиаз, мик­рокристаллы желчи обнаружены у 50 % больных, дисфункция сфинктера Одди у больных с сохраненным желч­ным пузырем и после холецистэкто­мии—в 31 и 47 % случаев соответст­венно.

Частота холедохолитиаза у больных идиопатическим ХП способствовала появлению и укреплению точки зре­ния, что у таких пациентов даже при отсутствии конкрементов в желчном пузыре по данным комплексного об­следования возможно проведение вари­анта пробного лечения посредством хо­лецистэктомии, т. е. лапароскопиче­ская холецистэктомия использовалась как диагностический критерий. Данная тактика вряд ли может быть оправдан­на, особенно в группе с сенильным идиопатическим ХП, где зачастую име­ется коморбидный фон (сердечно-сосу­дистая патология, неврологические за­болевания и многое другое), и подоб­ная «эмпирическая терапия» имеет очень высокий операционный риск. Однако, существуют свидетельства, что

у многих больных идиопатическим ХП после проведенной лапароскопиче­ской холецистэктомии по поводу хронического бескаменного холецистита отмечено прекращение рецидивирующего течения ХП. В ряде случаев ин-траоперационно был обнаружен холедохолитиаз, который не удавалось ди­агностировать при помощи множества предоперационных обследований [99]. При этом сохраняющиеся после холецистэктомии рецидивы панкреа­тита рассматриваются как следствие гипертензии сфинктера Одди [203], либо других причин, в частности опухолей фатерова сосочка и терминаль­ного отдела холедоха, аномалий развития (киста холедоха, pancreas divisum и др.) [99].

Так, J. Sahel и соавт. отметили, что одной из причин идиопатического панкреатита была pancreas divisum, которая выявлялась у 21 % больных [420], что было достоверно выше, чем частота данной аномалии среди всех лиц, перенесших ЭРХПГ (5 %). Аналогичные данные представил J. М. Richter, свидетельствуя, что в 19 % случаев идиопатический ХП был обу­словлен расщепленной ПЖ, в то время как pancreas divisum наблюдалась только у 5 % лиц без панкреатита, обследованных при помощи ЭРХПГ [413]. Эти наблюдения позволяют заключить, что pancreas divisum может быть одной из причин, объясняющих развитие панкреатита в группе боль­ных идиопатическим ХП. В то же время по данным М. Kaw и G. J. Brod-merkel [287] pancreas divisum выявлена только у 6 % больных идиопатиче­ским ХП.

Не так давно появились данные, что у 20—40 % пациентов с ранним

62 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

началом идиопатического ХП могут присутствовать мутации SPINK1 [393, 509]. Роль мутаций гена ПИТ в качестве первопричины панкреатита у больных идиопатическим ХП были подтверждены в дальнейших исследо­ваниях [393, 509].

В то же время, согласно данным исследований, проведенных в Италии Е. Gaia и соавт. (2002), N34S мутации в PSTI-гене были выявлены только у 3,9 % больных идиопатическим ХП, причем авторами было отмечено, что данная мутация не имеет никакой связи со временем манифестации забо­левания и клиническим течением ХП [222]. P. Salacone и соавт. сообщают о выявлении N34S мутации среди больных идиопатическим ХП с частотой 4,1 % [423].

Проводились исследования, посвященные изучению возможности раз­вития идиопатического ХП в результате мутаций PRSSl-гена. В одном из исследований, включавшем 221 пациента с идиопатическим ХП (отсутст­вие семейного анамнеза), было выявлено только три случая мутаций: один - с R122H и два - с A16V [148].

Генетический фон также был исследован у больных идиопатическим ювенильным ХП, заболеванием, которое весьма похоже в клиническом плане на НП [480]. Ш22Н-мутация была обнаружена у одного пациен­та идиопатическим ювенильным ХП, так же как и мутация A16V. Ре­зультаты этих исследований показывают, что в ряде случаев скринин-говое обследование больных идиопатическим ХП может выявить на­следственный характер заболевания, связанный с мутациями гена ка-тионического трипсиногена, протекающие латентно у родственников больного.

Существуют данные, что у части больных идиопатическим ХП возмож­ны другие этиологические факторы — гиперкальциемия, возникающая у 90 % больных гиперпаратиреоидизмом, и гипертриглицеридемия. Среди определенных факторов развития ХП предполагается наличие воздействия на ПЖ различных препаратов, преимущественно гомеопатических и нели-цензированных средств. Также возможно применение запрещенных и нар­котических веществ, используемых зачастую наркоманами в токсических дозах, воздействие которых на ПЖ еще не изучено. Среди больных ХП, злоупотребляющих алкоголем, часто встречаются пациенты, категорически отрицающие употребление алкоголем, и очередной эпизод обострения за­болевания может быть расценен как идиопатический ХП. При системных заболеваниях соединительной ткани нередко встречается ишемия в микро­сосудистом русле, в том числе и в паренхиме ПЖ, что может клинически проявиться атакой панкреатита.

Мы считаем, что при обследовании больного идиопатическим ХП после исключения всех возможных причин развития заболевания необходимо выполнять генетическое исследование. В литературе бытует мнение, что большинство пациентов желают знать свой генетический статус относи­тельно этой болезни [143].

Тропический панкреатит остается одним из главных вариантов ХП в не­которых странах (Индонезия, Южная Индия, тропическая Африка, Латин­ская Америка). Тропический панкреатит не связан с приемом алкоголя и встречается у детей и молодых людей (чаще до 20 лет) обоих полов [43]. До последнего времени развитие тропического ХП связывали с особенностя­ми рациона больных в этом регионе, в частности с низким потреблением жиров (приблизительно 30 г в день) и белков (около 50 г в день); особен­ное значение придавали недоеданию матерей в период беременности [49, 389, 430].

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 63

Существует мнение, что недостаток микроэлементов (селена и меди) и наличие в пище токсинов (например, гликозидов кассавы и корней манио­ка) являются дополнительными этиологическими факторами развития тро­пического панкреатита [13, 430]. Известно, что в 100 г кассавы, употреб­ляемой наиболее бедным контингентом многих афро-азиатских стран, со­держится 65 мг токсичных гликозидов, реагирующих с соляной кислотой желудочного сока с образованием гидроциановой кислоты. Фермент родо-наза действует на гидроциановую кислоту, приводя к образованию в при­сутствии адекватных количеств метионина и цистина трицианатов, кото­рые ингибируют большое количество ферментов, в том числе супероксид-дисмутазу — важный компонент антиоксидантной системы организма [395]. Таким образом, патогенез тропического ХП можно частично объяс­нить дефицитом антиоксидантов при наличии вторичной дисфункции эн­догенной антиоксидантной системы на фоне большого содержания циано-генов в пище (рис. 2.10).

В настоящее время описаны две клинические формы тропического ХП. Клиническими проявлениями тропического кальцифицирующего ХП явля­ются рецидивирующий болевой абдоминальный синдром с быстрым при­соединением внешнесекреторной недостаточности на фоне выраженной кальцификации ПЖ. В дальнейшем присоединяется сахарный диабет. Фиброкалькулезный панкреатический диабет манифестируется развитием инкреторной недостаточности, сахарный диабет у этих больных служит первым и главным признаком заболевания [417].

На сегодняшний день представления об этиопатогенезе тропического ХП изменились. Исследователи все чаще склоняются к наследственной природе заболевания, продолжая поиски возможных внешних и других причин [417], результаты некоторых из них мы рассмотрим ниже. Однако к настоящему моменту этиологическая принадлежность группы тропиче­ских панкреатитов до конца не ясна, и мы в соответствии с классификаци-

64 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

ей TIGAR-O будем рассматривать тропический панкреатит в группе идио-патических панкреатитов.

В целом, мутации гена ПИТ находят с частотой до 50 % случаев у паци­ентов с тропическим кальцифицирующим ХП [141, 416]. Недавно было показано, что мутация N34S увеличивает вероятность развития фиброкаль-кулезного панкреатогенного диабета у лиц в индийском регионе, хотя не известно, является ли эта мутация непосредственной причиной развития ХП [256].

Наиболее объемными исследованиями, опубликованными в последнее время и посвященными исследованию наличия №48-мутаций у больных тропическим ХП, можно считать исследования A. Schneider и соавт., про­веденные в Бангладеш. Авторами были обследованы 22 пациента с фиб-рокалькулезным панкреатическим диабетом и 15 больных тропическим кальцифицирующим ХП. Ю48-мутация была выявлена в 55 % случаев при фиброкалькулезном панкреатическом диабете, что было достоверно чаще (р < 0,00 001), чем в контрольной группе из здоровых лиц (1,3 %), и у 20 % больных тропическим кальцифицирующим ХП, что также дос­товерно превышало уровень контрольных значений (р = 0,04). Уровень прочих мутаций гена ПИТ (P55S, Y54H) у больных тропическим пан­креатитом достоверно не отличался в сравнении с контрольной группой. Полученные результаты позволили авторам сделать заключение, что мута­ция N34S SPINK1 увеличивает риск развития фиброкалькулезного пан­креатического диабета и тропического кальцифицирующего панкреатита [435].

По данным исследований Е. Bhatia, проведенных в северной Индии, было обследовано 66 больных тропическим кальцифицирующим ХП, в том числе 49 больных с развившимся сахарным диабетом и 92 добровольца контрольной группы. У 44 % больных тропическим панкреатитом выявле­ны №48-мутации, причем у 14 % больных тропическим ХП мутация была гомозиготной. Напротив, в контрольной группе Ю48-мутация выявлена только у 2,2 % лиц, причем во всех случаях контроля мутации были гете­розиготными. Авторами было определено, что тяжесть панкреатита и на­личие диабета достоверно не различались в группах больных тропическим ХП с N34S мутацией либо без нее [118].

Дата добавления: 2015-10-21