Особенности активации протромбина.

Активация протромбина в тромбин – ключевая реакция системы свертывания крови, имеет как ряд сходных черт, так и особенностей, отличающих этот процесс от активации проферментов других сериновых протеиназ.

Протромбиназный комплекс (факторы Ха, Va, Са2+ и фосфолипиды мембран) превращает протромбин в тромбин. В стехиометрическом комплексе - фактор Xa и кофактор- Va происходят конформационные изменения в активном центре фермента, облегчая взаимодействие фактора Xа с субстратом-протромбином.

Протромбин, связываясь с фактором Va и Xa, также претерпевает изменения, обеспечивающие эффективное взаимодействие между ферментом-фактором Xa и субстратом. Скорость реакции возрастает более чем на 5 порядков.

Отличительная особенность превращения протромбина в тромбин - это необходимость отщепления половины молекулы протромбина в процессе формирования тромбина, тогда как активация других факторов свертывания ведет к освобождению только активационных пептидов.

Кроме того при образовании тромбина происходят значительные изменения пространственной структуры молекулы фермента. В отличие от других факторов протромбинового комплекса, тромбин не имеет в структуре Гла домена (связующего его с мембраной) и освобождается после активации. В структуре тромбина формируется новый центр связывания с рецепторами мембраны клетки.

В протромбине выделяют три домена: N-концевой фрагмент 1, фрагмент 2 и каталитический домен- претромбина 2, предшественника тромбина (Рис 21). 1 отвечает за связывание ионов кальция и фосфолипидов. 2 обеспечивает связывание профермента с кофактором фактора Xa - фактором Va.

Фактор Xa протромбиназного комплекса осуществляет ограниченный протеолиз протромбина в несколько стадий (Рис 21).

На первой стадии фактор Xa протромбиназы расщепляет одну пептидную связь Arg320-Ile321 в структуре каталитического домена протромбина - претромбине 2. Образуется первый промежуточный продукт- мейзотромбин. Мейзотромбин остается связанным с поверхностью и обладает очень низкой ферментативной активностью, достаточной для активации протеина С. Однако мейзотромбин не проявляет прокоагулянтную активность тромбина и не инактивируется антитромбином III. Вместе с тем мейзотромбин проявляет вазоконстрикторную активность.

На следующей стадии фактор Xa в гидролизует еще одну связь (Arg271-Tre272) в структуре мейзотромбина, освобождая тромбин.

Тромбин состоит из двух цепей (А-легкой и В –тяжелой) соединенных дисульфидной связью. В структуре тяжелой цепи локализован каталитический центр и участки связывания субстратов.

Тромбин - первый фермент в каскаде свертывания, который освобождается в окружающую среду. В структурах всех других ферментов - активных форм факторов свертывания крови, после активации сохраняются участки связывания профермента с поверхностью клетки.

Дата добавления: 2015-09-06