Основные компоненты, этапы и фазы гемостаза.

Глава 1. Структурно-функциональные особенности первичного гемостаза

1.1. Гемостаз – физиологическая реакция организма.

Гемостаз - физиологический процесс, включает ряд реакций, которые обеспечивают:

• быструю остановку кровотечения при повреждении сосудистой стенки,
• восстановление целостности кровеносных сосудов и
• утилизацию сгустков крови,
• сохранение крови в жидком состоянии в сосудистом русле.

Свертывание крови – составная часть гемостаза, служит одной из основных защитных реакций организма при угрозе кровопотери.

В реакциях гемостаза участвует три основные системы:

· сосудистая,

· свертывающая,

· противосвертывающая система.

Реактивность сосудистой системы определяется состоянием клеток и компонентов стенки сосуда. За функции свертывающей системы отвечают клетки крови, прежде всего тромбоциты (кровяные пластинки), и плазменные факторы свертывания. Противосвертывающая система объединяет регуляторы свертывания, к важнейшим из которых относят: ингибиторы активных факторов свертывания и их кофакторы; активаторы и ингибиторы фибринолиза (механизма лизиса сгустка фибрина); компоненты антикоагулянтной системы протеина С.

Патология гемостаза проявляется в тромбозах, прижизненном свертывании крови в сосудах, и в геморрагиях, кровоточивости. При ряде патологий, например синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания, наблюдают сочетание обеих видов нарушений гемостаза - микротромбоз и кровоточивость.

Основные компоненты, этапы и фазы гемостаза.

В процессе гемостаза выделяют два основных многоступенчатых этапа:

· первичный

· вторичный.

1.3.1. Основные типы повреждений эндотелия

Гемостаз начинается с повреждения эндотелия. Известны по крайней мере три типа повреждений эндотелия:

– механические: травма, катеризация, балонная ангиопластика, острая гипертензия;

– химические: гиперлипидемия, окисленные липопротеиды, продукты курения, свободные радикалы, токсические окислы;

– иммунологически е: специфические антитела против антигенов на поверхности клеток, эндотоксины, вирусы, цитокины - медиаторы воспаления.

I этап: Первичный гемостаз, называемый тромбоцитарно-сосудистым, - многостадийный процесс,начинается в первые секунды после повреждения сосуда с рефлекторного сужения сосуда и активации тромбоцитов.

Активация тромбоцитов начинается с фазы инициирования. На этой фазе происходит прикрепление, так называемая адгезия, тромбоцитов к компонентам поврежденного и активированного эндотелия, выстилающего внутреннюю поверхность сосуда, и субэндотелия, который обнажается при повреждении эндотелия.

За осуществление этой стадии отвечают конститутивные рецепторы мембраны тромбоцитов, с которыми взаимодействуют специфические лиганды - адгезивные молекулы, экспонируемые активированным эндотелием и субэндотелием.

На следующих стадиях первичного гемостаза тромбоциты распластываются на активированной поверхности сосуда, активируются и экспонируют индуцированные рецепторы.

Далее в фазе распространения тромбоциты агрегируют, иначе говоря, склеиваются, друг с другом. Активированные тромбоциты экспонируют на поверхность множество рецепторов и освобождают большое число факторов, обеспечивающих развитие процессов свертывания крови и сопряженных адаптивных процессов – воспаления и репарации сосудов и тканей. Фибриноген склеивает активированные тромбоциты в агрегаты.

В результате адгезии и агрегации тромбоцитов на поврежденном участке сосудистой стенки образуется рыхлый агрегат, так называемая “первичная тромбоцитарная гемостатическая пробка или тромб ”. Он, наряду с тромбоцитами, включает другие клетки крови, преимущественно, лейкоциты и обеспечивает остановку кровотечения только из мелких капилляров.

При агрегации тромбоцитов освобождаются вазоактивные амины (серотонин, адреналин) и метаболиты простагландинов, в том числе, вазоактивный - тромбоксан А₂, которые стимулируют сужение сосуда. Затем происходит стабилизация первичной тромбоцитарной пробки.

Формирование гемостатической пробки невозможно без участия адгезивных белков: фон Виллебранда фактора, коллагена, фибриногена, фибронектина, тромбоспондина и других, которые вовлекаются в фазу инициирования или в фазу распространения первичного гемостаза.

II этап: Вторичный гемостаз, собственно свертывание крови, начинается на поверхности активированных тромбоцитов, моноцитов, поврежденного сосуда и завершается образованием вторичной гемостатической пробки - сгустка фибрина, основы тромба.

Процесс свертывания крови – сложный механизм, включающий систему положительных и отрицательных обратных связей.

Вторичный гемостаз, как и первичный, имеет, по крайней мере, две фазы, каждая из которых состоит из ряда стадий.

Фаза 1 - инициирования свертывания крови, и

Фаза 2 - распространения свертывания крови, приводят, в конечном счете, к образованию протеолитического фермента – тромбина в количестве, достаточном для свертывания фибриногена крови в фибрин.

Далее происходит включение клеток крови в сгусток фибрина и лизис фибрина - фибринолиз.

Механизм свертывания регулируется системой отрицательных обратных связей, обеспечивающих локализацию тромба в участке повреждения и нейтрализацию активных факторов свертывания крови.

Остановка кровотечения после повреждения небольшихкровеносных сосудах происходит в следующих временных рамках:

· рефлекторное сужение сосуда - в течение нескольких секунд,

· формирование тромбоцитарной пробки - в течение 3-5 минут,

· формирование сгустка фибрина - в течение 10-30 минут,

· процесс заживления сосудистого повреждения (раны) с участием системы фибринолиза происходит в течение нескольких дней или недель.

1.3.2. Эндотелий и субэндотелий: структура и свойства

Эндотелий - внутренняя поверхность сосуда, представляет собой непрерывный монослой из более 60 триллионов клеток, который покоится на субэндотелии. Этот монослой весит около 1кг (у человека среднего веса) и занимает площадь, равную 4000-7000м². Эндотелиальные клетки одного человека, вытянутые непрерывной цепью могут более 4 раз опоясать земной шар.

Клетки эндотелия не пассивный барьер между кровью и тканями. Эта высокоспециализированная ткань контролирует многие физиологические и патофизиологические процессы, в том числе гемостаз, тонус сосудов, миграцию клеток и обмен питательных веществ, проницаемость сосуда, ангиогенез, воспаление, пролиферацию, атерогенез и тромбоз.

Гемостатический баланс поддерживается синтезом протромботических и антитромботических компонентов системы свертывания крови (Таблица1).

Таблица 1

СИНТЕЗ ЭНДОТЕЛИЕМ ПРОТРОМБОТИЧЕСКИХ И АНТИТРОМБОТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ

	ПРОТРОМБОТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
Категория	Термин	Свойства
Адгезивные белки	VWF(фон Виллебранда фактор) Р и Е-селектины ICAM-1, ICAM-2 VCAM	Контакт (активация) с клетками и компонентами внеклеточного матрикса
Трансмембранные белки-рецепторы типа I	CD40 (член суперсемейства рецепторов TNF)	Связывание CD40L активированных тромбоцитов и клеток иммунной системы и и инициация экспрессии ТФ
Факторы свертывания крови	Тканевой фактор (ТФ)	Связывание Фактора VII/VIIa и инициация свертывания крови
Ингибитор фибринолиза	PAI-1	Ингибитор активаторов плазминогена- tPA и uPA
Активаторы тромбоцитов	PAF	Активация тромбоцитов
Рецепторы, активируемые протеиназами	PAR	Связывание факторов свертывания (ТФ/VIIa/Xa, тромбина и активация клеток

	АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
Ингибиторы агрегации тромбоцитов	PGI2 NO AДФаза(CD39)	Ингибиторы активации и агрегации тромбоцитов
Ингибиторы факторов свертывания крови и кофакторы	TFPI   HS (гепаран сульфат)   Протеин S	Ингибитор Факторов Xa и VIIa;   Кофактор антитромбинов; Кофактор АРС и TFPI
Рецепторы	ТМ(тромбомодулин)   EPCR(эндотелиальный рецептор протеина С).   Протеин S	Рецептор тромбина и его кофактор в активации протеина С в АРС Рецептор протеина С и АРС. Кофактор АРС в инактивации Va и VIIIa
Активаторы фибринолиза	tPA и uPA	Активаторы плазминогена

Основные антикоагулянтные свойства эндотелия, обеспечивающие его тромборезистентность (устойчивость к тромбообразованию), проявляются в следующих реакциях:

· синтез ингибиторов агрегации, так называемых антиагрегантов – веществ, препятствующих агрегации тромбоцитов: простациклина (PGI₂), оксида азота (NO), АДФазы (CD39)– фермента, расщепляющего АДФ, индуктора агрегации тромбоцитов;

· • синтез ингибиторов свётывания:

o синтез ингибитора пути тканевого фактора (TFPI) - блокатора активных форм факторов свертывания крови - Xa и VIIа, связанного с тканевым фактором;

o синтез антикоагулянтов, препятствующих свертыванию крови: гепарансульфата и других гликозаминогликанов (ГАГ) – необходимых кофакторов серпинов (ингибиторов сериновых протеиназ), в частности, антитромбина Ш – основного ингибитора тромбина и фактора Xa;

· синтез тромбомодулина (ТМ) – рецептора тромбина. В комплексе с ТМ тромбин теряет свертывающую активность и приобретает способность активировать антикоагулянтную систему протеина С. Иммобилизованный на ТМ тромбин превращает белок плазмы крови - протеин С, в протеолитический фермент – активированный протеин С (APC). APC расщепляет активные кофакторы Vа и VIIIа свертывания крови, необходимые для эффективного образования тромбина;

o cинтез протеина S - кофактора APC и TFPI;

o синтез эндотелиального рецептора протеина С (EPCR), который связывает протеин С и в несколько раз повышает скорость его превращения в активную форму – АРС. EPCR принимает участие в осуществлении связи между свертыванием и воспалением;

· синтез активаторов фибринолиза: тканевого активатора плазминогена (t-PA) и активатора плазминогена урокиназного типа (урокиназа или u-PA), которые превращают плазминоген в фермент - плазмин, лизирующий сгустки фибрина.

Прокоагулянтные свойства эндотелия проявляются в следующих реакциях:

• синтез адгезивных белков: фон Виллебранда фактора (VWF) - промотора адгезии и активации тромбоцитов, селектинов: P (тромбоцитарного) и Е (эндотелиального); молекул суперсемейства иммуноглобулинов – ICAM-1, ICAM-2, (ICAM-внутриклеточная адгезивная молекула),VCAM-1 (сосудистых клеток адгезивная молекула), связывающих лейкоциты крови;
• Факторов свёртывания
• трансмембранного белка CD40 (тип I трансмембранных рецепторов, член суперсемейства рецепторов TNF);

· синтез тканевого фактора – рецептора факторов VII/VIIa свертывания крови и инициатора свертывания крови;

· синтез фактора активации тромбоцитов (PAF) - мощного медиатора воспаления и индуктора агрегации тромбоцитов;

· синтез ингибитора активаторов плазминогена (tPA и uPA) - PAI-1, ингибитора фибринолиза;

· синтез вазоконстрикторов – эндотелинов.

.

В активации гемостаза активно участвуют адгезивные белки как эндотелия, так и субэндотелия, которые имеют рецепторы на тромбоцитах и связываются с целым рядом белков крови, внеклеточного матрикса и гликозаминогликанами (см. ниже).

При повреждении сосуда активируется эндотелий, на его поверхности экспонируются адгезивные и прокоагулянтные белки, обнажаются субэндотелиальные структуры, прежде всего - коллаген. Способность субэндотелия адгезировать клетки определяется количеством и функциями входящих в него компонентов.

Белков субэндотелия, связывающих клетки крови, можно выделить три основных типа:

структурные – коллагены (типа I и III), непосредственно взаимодействующие с рецепторами плазматической мембраны клеток;

растворимые связывающие белки – фон Виллебранда фактор, фибриноген, витронектин – содержащие участки связывания и клеток и субстрата;

комбинированные связывающие белки - фибронектин, который выполняет функции и структурного матрикса и белка, обеспечивающего поперечное связывание клеток с коллагеном и другими компонентами матрикса и клетками.

Дата добавления: 2015-09-06