Активация тромбоцитов тромбином

Тромбин – трипсиноподобная сериновая протеиназа (КФ 3.4.21.5)- превращает фибриноген крови в фибрин (см главу 2). В очень низких наномолярных концентрациях (которые на несколько порядков ниже тех, что необходимы для расщепления фибриногена) тромбин активирует тромбоциты через специфические рецепторы, называемые «рецепторами, активируемыми протеазами» (РАR). Взаимодействие тромбина с подтипом1 рецепторов – РАR1, стимулирует агрегацию тромбоцитов, вызывает мультимеризацию ГПIba рецепторов, что повышает эффективность расщепления PAR1. ГП Iba служит кофактором PAR1.

Взаимодействие агониста с рецептором на мембране клетки через определенный ГТФ-связанный G_q белок ведет к активации фермента фосфолипазы С_β (ФЛС). Фосфолипаза С_β гидролизует фосфоинозитиды мембраны до двух вторичных посредников: водорастворимого инозитол(1,3,4)трифосфата (ИФ₃), вымывающегося в цитозоль и липофильного 1,2-диацилглицерина (ДАГ), который остается в мембране.

Перестройка мембраны превращает ее в активный матрикс для связывания факторов свертывания крови, образования комплексов кофакторов и проферментов и их активации. На поверхность тромбоцитов мобилизуются Р-селектин и CD40лиганд, обеспечивающие стабилизацию агрегатов и их связывание с лейкоцитами и активированным эндотелием.

1.4.3.3. Синтез простагландинов

При повышении концентрации внутриклеточного кальция происходит активация еще одного мембранного фермента-фосфолипазы А₂ (ФЛА₂). ФЛА₂ освобождает из мембранных фосфолипидов (преимущественно фосфатидилхолина) арахидоновую кислоту (20-ти углеродная эйкозотетраеновую кислоту) (Рис10, 11). Фермент- циклооксигеназа (COX1), превращает арахидоновую кислоту в циклические эндоперекиси. Затем из эндоперекисей (простагландины ПГG₂ и ПГH₂) образуется целое семейство простагландинов. В тромбоцитах под действием фермента - тромбоксансинтазы из простогландина H₂ (PG H₂ или ПГН₂) образуется тромбоксан А₂ (TxА₂), а под действием липоксигеназы образуются лейкотриены, вовлекаемые в процессы свертывания крови и воспаления. Тромбоксан А₂ – мощный индуктор агрегации тромбоцитов и сильный вазоконстриктор. ТхА₂ связывается со своим семидоменным рецептором ТР, сопряженным с ГТФ-связанным G_q белком, запускает сигнализацию и освобождает кальций из плотной тубулярной системы. ТхА₂ быстро гидролизуется до тромбоксана В₂, лишенного активности.

Простациклин (PGI₂) (высокоактивный метаболит арахидоновой кислоты)- основной природный индуктор ингибирования агрегации, обусловленной рецептор-опосредованной активацией аденилатциклазы, повышением цАМФ и откачкой кальция из цитоплазмы в депо.

Известным ингибитором циклооксигеназы является ацетилсалициловая кислота (аспирин), которая в очень низких концентрациях блокирует только образование тромбоксана А₂ , не влияя на продукцию простациклина. В высоких концентрациях аспирин блокирует обе, зависимые от циклооксигеназы, реакции образования тромбоксана А₂ и простациклина.

Кроме цАМФ в контроле агрегации тромбоцитов участвует цГМФ. Повышение цГМФ наблюдается при действии на тромбоциты оксида азота, освобождаемого клетками эндотелия (также как фактора релаксации, происходящего из эндотелия). При действии на тромбоциты слабых индукторов агрегации, таких как низкие концентрации АДФ, адреналин, происходит обратимая агрегация, при которой за стадией агрегации следует дезагрегация, связанная с активацией аденилатциклазы, повышением цАМФ и поступлением кальция в депо.

Дата добавления: 2015-09-06