Тромбоцитарных тромбов

Адгезивные белки и субстраты	Рецепторы	Лиганды адгезивных белков
Фактор фон Виллебранда	ГП Ib aIIbb3	Фактор VIII коллаген(I-VI типы) фибрин гликозаминогликаны
Коллаген	ГП VI a2b1	фактор фон Виллебранда фибриноген фибронектин тромбоспондин
Фибриноген/ Фибрин	aIIbb3 avb1 avb2 avb3	тромбин фактор XIII плазминоген t- PA фибронектин коллаген гепарин
Фибронектин	aIIbb3 a5b1	коллаген фибрин фактор XIII гепарин актин тромбоспондин

Вслед за адгезией тромбоцитов к поврежденному сосуду с помощью мостика - фактора фон Виллебранда, происходит прямое взаимодействие тромбоцитов с коллагеном субэндотелия сначала через рецептор ГП VI, а затем через интегрин a2b1, что обеспечивает устойчивую адгезию, активацию и агрегацию клеток (Рис. 5).

Коллаген взаимодействует с рецептором ГПVI тромбоцита, который фосфорилируется src семейством тирозинкиназ. Передача сигнала внутрь клетки ведет к активации фосфолипазы С (ФЛС)g, освобождению внутриклеточного посредника – внутриклеточного кальция ([ Са ²⁺ ]i), и агониста агрегации - АДФ. В результате активации рецептора ГП VI происходит конформационная перестройка второго рецептора коллагена - интегрина a2b1 (ГП Ia-IIa) в состояние высокого сродства к коллагену. Эта реакция обеспечивает стабилизацию адгезии, распластывание тромбоцитов, их активацию и последующее экспонирование на поверхность тромбоцита интегрина aIIbb3 (Рис 5). Интегрин aIIbb3 связывает фибриноген и через этот мостик рекрутирует еще не адгезированные, но активированные тромбоциты. Фибриноген служит агонистом интегрина aIIb/b3 и индуцирует активацию клеток по механизму снаружи-внутрь.

Таким образом, на начальной стадии адгезии тромбоцитов к субэндотелию имеет место связывание фон Виллебранда фактора с ГП Ib комплекса ГП Ib/IX/V на тромбоцитах, активация клеток. Коллаген субэндотелия предоставляет не только участок узнавания и прикрепления фон Виллебранда фактора к субэндотелию, но и активно взаимодействует со своими рецепторами на тромбоцитах - ГП VI и интегрином a2b1, и активирует адгезию и агрегацию клеток. На стадии распластывания происходит взаимодействие домена фон Виллебранда фактора, содержащего пептид RGD, с интегрином aIIbb3. В последнюю стадию включаются только активированные тромбоциты, так как только после активации клеток происходит экспонирование интегрина aIIbb3 на мембрану клетки и его связывание с адгезивными белками.

При адгезии тромбоцита через ГП Ib или aIIb/b3 к VWF, иммобилизованному на коллагене субэндотелия генерируются разные кальциевые сигналы, кооперативно регулирующие поведение тромбоцита. Одиночные кальциевые спайки, возникающие при активации ГПIb, вызывают обратимую активацию тромбоцита, экспонирование на поверхность интегрина aIIb/b3 и непрочное прикрепление клетки к субстрату. Последующие устойчивые кальциевые осцилляции, возникающие при активации aIIb/b3 адгезивными белками, обесп ечивают прочную адгезию.

Итак, за адгезией клеток следует стадия агрегации активированных тромбоцитов. Склеивание клеток осуществляет фибриноген, рецептором которого на тромбоцитах служит интегрин aIIbb3. Он образует мостики между клетками. На поверхности каждого активированного тромбоцита может находится от 40000 до 80000 копий рецептора - интегрина aIIbb3 и поэтому образуются очень большие агрегаты клеток в участке активации тромбоцитов. Но агрегаты не достаточно прочны.

В стабилизацию агрегатов вовлекаются другие адгезивные белки: тромбоспондин и фибронектин (Рис 5).

Тромбоспондин-1 освобождается из гранул тромбоцитов. Подобно фактору фон Виллебранда тромбоспондин является модульным гликопротеидом. Молекула его состоит из трех мономеров. В структуре тромбоспондина идентифицированы домены, отвечающие за связывание фибриногена, коллагена, гепарина, фибронектина и клеток посредством реактивного пептида RGD. Основная функция тромбоспондина в гемостазе - стабилизировать связывание клеток с фибриногеном. Тромбоспондин превращает обратимые комплексы в необратимые. Его рецепторы на тромбоцитах- ГП IV(СD36) и интегрин aIIbb3 (ГП IIb/IIIа).Тромбоспондин связывается с фибриногеном и с рецептором на тромбоцитах.

Фибронектин – основной компонент соединительнотканного матрикса, имеет мультидоменную структуру. Его домены отвечают за связывание с коллагеном, фибрином, фактором XIII свертывания крови,гепарином, актином, тромбоспондином и другими лигандами (Таблица 3). Фибронектин относится к третьему типу белков, связывающих клетки, поскольку выполняет роль и структурного матрикса и белка, связывающего клетки с матриксом. Синтезируются два варианта фибронектина: в мегакариоцитах, предшественниках тромбоцитов, плазменный фибронектин, лишенный последовательности типа III и свободно циркулирующий в кровотоке; в фибробластах синтезируется фибронектин, содержащий блок типа III, связывающий клетки. Фибронектин легко полимеризуется и образует сеть нерастворимых фибрилл матрикса.

Таким образом, в адгезии и агрегации тромбоцитов участвуют адгезивные белки, имеющие рецепторы-интегрины на клетках и множество лигандов, обеспечивающих связывание клеток с компонентами внеклеточного матрикса стенки сосуда и белками крови. Адгезия тромбоцитов к поврежденному участку сосуда обеспечивается лигандами, взаимодействующими с активированным и экспонированным интегрином aIIb/b3: самим фон Виллебранда фактором, фибриногеном, а также фибронектином, тромбоспондином и другими лигандами, необходимыми для обеспечения стабильных тромбоцитарных агрегатов.

Дата добавления: 2015-09-06