Гемобластозы

Гемобластозы – заболевания кроветворной ткани опухолевой природы.

По международной классификации все гемобластозы подразделяют на три большие группы:

I. Острые лейкозы (лейкемии):

А. Острые миелолейкозы (ОМЛ): недифференцированный (М0), миелобластный без дифференцировки (М1), миелобластный с формированием некоторых гранул (М2), промиелоцитарный (М3), миеломонобластный (М4), моноцитарный (М5), эритролейкоз (М6), мегакариобластный (М7).

Б. Острые лимфолейкозы (ОЛЛ): В-ОЛЛ, Т-ОЛЛ, пре-В –ОЛЛ.

II. Хронические миелопролиферативные заболевания: хронические миелолейкоз (ХМЛ), эритремия (болезнь Вакеза), эссенциальная тромбоцитемия, миелоидная метаплазия.

III. Хронические лимфопролиферативные заболевания: хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), лимфомы (болезнь Ходжкина, Беркитта и др.).

Этиология и патогенез гемобластозов, как и всех других заболеваний опухолевой природы,рассматривается с позиций вирусного, радиационного или химического канцерогенеза. Предполагается, что опухолевый процесс начинается с появления в красном костном мозге или в лимфоидной ткани одной клетки мутанта, которая приобретает способность к неограниченному безудержному делению и либо полностью (при острых лейкозах), либо частично (при хронических пролиферативных заболеваниях) утрачивает способность к дифференцировке. В результате, вначале появляется сначала один клон опухолевых функционально неполноценных клеток, затем в процессе опухолевой прогрессии могут появиться новые мутанты и новые клоны клеток с более злокачественными свойствами.

В процессе роста опухоли происходит подавление нормальных ростков кроветворения, появляются лейкемические инфильтраты (аналог метастазов) в различных органах. В ряде случаев, например при ХМЛ, в опухолевых клетках утрачивается способность к апоптозу, в результате чего вместо короткой жизни, свойственной нормальным лейкоцитам, опухолевые функционально неполноценные клетки становятся почти «бессмертными».

Острые лейкозы независимо от морфологического варианта имеют много общих проявлений. Общее количество лейкоцитов в периферической крови при острых лейкозах может быть разным – нормальным, пониженным, умеренно повышенным и чрезмерно повышенным, в связи с чем различают алейкемические, сублейкемические и лейкемические варианты.

Главным признаком острого лейкоза является преобладание в периферической крови бластных клеток (50 – 90 %) и дефицит всех других форменных элементов – эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов. Исключение составляют только алейкемические варианты, при которых на фоне лейкопении, анемии, тромбоцитопении бластные клетки в периферической крови практически отсутствуют, но их огромное количество находится в костном мозге. Бластные клетки, полностью потеряв способность к дифференцировке, не дозревают до конечной стадии, поэтому в лейкоцитарной формуле можно видеть так называемый «лейкемический провал» - отсутствие промежуточных клеток (например, между миелобластами и сегментоядерными лейкоцитами, или между лимфобластами и зрелыми лимфоцитами). Зрелые клетки являются продуктами сохранившихся нормальных ростков крови.

В костном мозге и лимфоидных органах выявляются признаки опухолевой гиперплазии, анаплазии и метаплазии. Лейкозные бластные клетки, создавая значительную массу, вытесняют нормальные клетки, а с помощью гуморальных факторов угнетают пролиферацию, дифференцировку и ускоряют их апоптоз. Нарастающая масса бластных клеток по принципу обратной связи тормозит деление стволовых и полипотентных клеток предшественников гемопоэза. Развивается анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения (вплоть до агранулоцитоза), лимфопения. При ОМЛ опухолевые бластные клетки обнаруживаются в лимфоидных органах (миелоидная метаплазия лимфоидной ткани), при ОЛЛ, наоборот, опухолевые лимфобласты преобладают в костном мозге (лимфоидная метаплазия костного мозга). Появляются очаги опухолевого кроветворения (лейкемические инфильтраты) в печени, селезенке, лимфоузлах, в легких, в почках, сердце, в желудочно-кишечном тракте, в эндокринных железах, в стенках сосудов, в головном мозгу, в коже (лейкемиды) и в других местах. При лейкоцитозе более 100 ´ 10⁹/л может развиться лейкостаз в легких и мозге.

Клинические проявления острых лейкозов в развернутой стадии сводятся к сочетанию гипоксического синдрома из-за развивающейся анемии, геморрагического синдрома, обусловленного как дефицитом тромбоцитов так и повреждением сосудов лейкемическими инфильтратами и иммуннодепрессивного синдрома. Резкое снижение в крови гранулоцитов и агранулоцитов приводит к ослаблению и клеточного и гуморального иммунитета и присоединению инфекционного осложнения (чаще бактериальной и грибковой природы). Развитие ответа острой фазы и появление больших количеств ФНО может привести к развитию кахексии. У больных умеренно увеличены лимфоузлы (безболезненные), печень и селезенка, возникают боли в костях (оссалгии) и могут появиться признаки недостаточности функции того органа, где появились лейкемические инфильтраты (например, неврологические симптомы, гастроэнтерологические и др).

Прогноз и тактика лечения острого лейкоза во многом зависит от морфологического варианта заболевания. Поскольку в периферической крови все бластные клетки практически не распознаваемы по морфологическим признакам, в современной гематологической практике для дифференциальной диагностики острых лейкозов применяют гистохимические методы исследования, иммунное фенотипирование и генетические цитологические исследования, выявляющие аномалии хромосом.

Например, при ОМЛ – М0 форме все гистохимические реакции отрицательные, а иммунофенотип характеризуется маркерами CD 13,- 33, -34. При М1 и М2 формах ОМЛ гистохимические исследования выявляют положительные реакции на миелопероксидазу и на липиды с суданом черным, маркеры – CD 13, - 33; обнаруживается транслокация участка хромосомы с 8-й пары на 21-ю – t(8;21). При М3-форме реакции и иммунофенотип такие же, но генетический маркер – t (15;17). При М4-форме положительны реакции на миелопероксидазу и неспецифическую эстеразу, иммунофенотип – CD13, -14, -33, 11в, а хромосомная аномалия выявляет инверсию в 16 паре. Наличие вышеназванных хромосомных маркеров улучшает прогноз заболевания. При М6- форме ОМЛ положительна PAS-реакция в диффузной форме (реакция на полисахариды), иммунофенотип – CD13, -33, а генетическим маркером является делеция 5-й и 7-й хромосом (5q - 7q), что серьезно ухудшает прогноз.

При ОЛЛ гистохимические реакции на миелопероксидазу и липиды отрицательные, а полисахариды (PAS-реакция) выявляются в бластных клетках в гранулярной форме, у 95% больных ОЛЛ обнаруживается терминальная деоксинуклеотидилтрансфераза (TdT) и только у 15% больных ОМЛ. У больных с Т-ОЛЛ иммунофенотип – CD3, -5, -7, а у больных с Пре-В-ОЛЛ (составляющих 75% от всех ОЛЛ) – CD10, -19. У 5% детей и 30% взрослых при Пре-В-ОЛЛ выявляется так называемая «филадельфийская хромосома» – t (9; 22) - это химерный ген «abl/bcr», управляющий синтезом аномальных протеинкиназ. Острый лимфобластный лейкоз – это наиболее часто встречающаяся форма лейкемии у детей и достаточно успешно лечится. Однако наличие филадельфийской хромосомы при ОЛЛ резко ухудшает прогноз.

Хронические миелопролиферативные заболевания можно рассмотреть на примере наиболее часто встречающихся заболеваний – хронического миелолейкоза и эритремии.

Хронический миелолейкоз известен в двух формах – с филадельфийской хромосомой (95% больных) и без нее. В отличие от острых лейкозов развивается в течение нескольких лет и проходит несколько стадий. Одни гематологи выделяют 3 стадии: хроническую (от 3-х до 7-ми лет), стадию прогрессирующей акселерации (1 – 1,5 года) и финальную стадию бластных кризов (3 – 6 месяцев).

Долгое время считалось, что острые лейкозы не могут переходить в хронические формы (возможны только ремиссии при успешной терапии), а хронические миелолейкозы не могут переходить в острые. Последнее утверждение в последние годы опровергнуто. И в настоящее время в развитии ХМЛ выделяют хроническую стадию (при успешном лечении до 7 лет) и стадию бластной трансформации, при которой 2/3 случаев ХМЛ переходит в ОМЛ и 1/3 – в ОЛЛ. Это доказано с помощью современных иммунофенотипических и генетических маркеров. Объяснить данный феномен можно только тем, что повидимому опухолевой клон клеток возник из стволовых полипотентных клеток и на стадии опухолевой прогрессии из-за генетической нестабильности в одних случаях появляется клетка мутант миелоидного типа, а в других случаях – лимфоидного типа.

При хронических лейкозах (в отличие от острых) опухолевые клетки не только безудержно размножаются, но и дифференцируются до зрелых клеток. Поэтому в лейкоцитарной формуле наблюдается лейкемоидный сдвиг: в периферической крови обнаруживаются миелобласты (в хронической стадии их мало), промиелоциты, миелоциты, метамиелоциты, палочкоядерные и сегментоядерные гранулоциты (т.е. лейкемического провала нет). Морфологическим субстратом ХМЛ чаще являются нейтрофилы, но в крови увеличивается количество эозинофилов и базофилов (озиноэфильно-базофильная ассоциация). Иногда встречаются базофильные или эозинофильные варианты ХМЛ. В опухолевых клетках выключен механизм апоптоза, поэтому при ХМЛ общее число лейкоцитов в крови всегда очень высокое (выше 100 ´ 10⁹/л). Количество тромбоцитов на ранних этапах заболевания может быть повышено (реактивный тромбоцитоз), но постепенно развивается тромбоцитопения. У всех больных выражена анемия, тяжесть которой нарастает к финалу, а также лимфопения, моноцитопения.

В костном мозге – признаки опухолевой гиперплазии миелоидной ткани, в лимфоидных органах – признаки миелоидной метаплазии, в печени и других органах – лейкемические инфильтраты. Поскольку процесс длительный, то лимфоузлы, селезенка, печень увеличиваются до больших размеров. Также характерны лейкемиды в коже, оссалгии, на фоне тромбоцитопении – геморрагический синдром. Гипоксический синдром нарастает параллельно тяжести анемии.

Важным следствием процесса является ослабление клеточного и гуморального иммунитета и развитие инфекционных заболеваний (лейкоцитов -гранулоцитов в крови очень много, но это опухолевые функционально неполноценные клетки, а моноцитов и лимфоцитов очень мало). Развивается и ответ острой фазы со временем приводящий к развитию кахексии. Больной может погибнуть задолго до финальной стадии из-за развившегося осложнения. Во всех случаях прогноз заболевания неблагоприятный.

Истинная полицитемия (эритремия, болезнь Вакеза) отличается от ХМЛ более длительным и доброкачественным течением с характерными тремя стадиями: 1) плеторическая, сопровождающаяся значительным увеличением массы крови (полицитемическая гиперволемия), продолжающаяся несколько лет, 2) стадия миелоидной метаплазии селезенки и 3) анемическая. Различают главные и малые критерии заболевания (в 1 стадии). К главным критериям относятся: резкое увеличение массы эритроцитов в крови (число эритроцитов, Нb и Нt резко повышены), спленомегалия и нормальное насыщение крови кислородом. Малые критерии: тромбоцитоз (более 400´10⁹/л), лейкоцитоз (более 12´10⁹/л) – гранулоцитоз, базофилия, увеличение в лейкоцитах щелочной фосфатазы, увеличение в крови кобаламина и транскобаламина.

Главными клиническими проявлениями заболевания являются: эритроцианоз, зуд кожи и жгучие боли в кончиках пальцев с их отеком (возможно, связанные с повышенным выделением гистамина из базофилов крови), увеличение ОЦК, АД, гипертрофия миокарда, увеличение селезенки (сначала в результате рабочей гипертрофии, затем вследствие метаплазии). Часто развивается подагра, нефропатия, фиброз печени, калькулезный холецистит. Из-за высокого риска развития тромбоза (высокая вязкость крови, тромбоцитоз) наиболее частой причиной гибели больных являются инфаркты, инсульты и другие осложнения. Если больной доживает до финала, то эритроцитоз сменяется анемией, т.к. либо развивается миелофиброз, либо эритремия переходит в хронический миелолейкоз.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) относится к хроническим лимфопролиферативным заболеваниям, является неизлечимой патологией лиц пожилого возраста. Выделяют пять стадий его развития:

0 - характеризуется только лимфоцитозом более 15´10⁹/л (если случайно в этой стадии больному ставят диагноз ХЛЛ, то он может прожить более 14 лет),

1 – к лимфоцитозу присоединяется лимфаденопатия (с этого момента продолжительность жизни может составить около 8 лет),

2 – присоединяется спленомегалия (проживет около 6 лет),

3 – развивается анемия,

4 – появляется тромбоцитопения (больному остается жить не более 19 месяцев).

Общее количество лейкоцитов в крови в финальных стадиях заболевания в большинстве случаев около 50–100 ´ 10⁹/л (возможны исключения). 60 – 80 % клеток периферической крови представлена лимфоцитами, небольшим количеством пролимфоцитов. В мазках крови встречаются характерные тельца (тени) Боткина-Гумпрехта – это размазанные на стекле во время приготовления мазка лимфобласты (остатки их ядер). Всех других клеток крови мало (эритроцитов, тромбоцитов, гранулоцитов, моноцитов).

В костном мозге преобладают лимфоидные клетки (метаплазия). Характерно значительное увеличение лимфатических узлов, селезенки, наличие лейкемических инфильтратов в других органах. В 50% случаев больные с ХЛЛ погибают от инфекции из-за резко сниженного иммунитета: лимфоцитов в крови много, но они функционально неполноценные и не дифференцируются в плазматические клетки (т.е. нарушен синтез антител), не обеспечивают хелперные функции и механизмы клеточного иммунитета. Из-за метаплазии костного мозга имеется дефицит гранулоцитов и моноцитов. У некоторых больных на фоне опухолевой прогрессии могут появиться «запретные клоны» лимфоцитов, вызывающие тяжелые аутоиммунные заболевания, в том числе аутоиммунную гемолитическую анемию и тромбоцитопению (причиной смерти могут стать массивный гемолиз или кровотечения).

Дата добавления: 2015-08-18