Патогенез. Механизмы развития ноцицептивной боли под­робно освещены в главе 15

Механизмы развития ноцицептивной боли под­робно освещены в главе 15. Важным является то, что этот вид боли возникает при воздействии по­вреждающих факторов (механических, термиче­ских, химических) или воспалительных процессов на болевые рецепторы, при этом пути проведения нервных импульсов от ноцицепторов до коры го­ловного мозга остаются физиологически нормаль­ными, неизмененными.

Нейропатическая боль имеет принципиально другое происхождение. Она возникает при повреж­дении путей передачи нервных импульсов, кото­рое может произойти на всем их протяжении — от рецепторов до нейронов коры головного мозга, в результате чего нарушается работа самой нервной системы. Возникает патологическая боль, которая уже не осуществляет защитную функцию для ор­ганизма, наоборот, при этом могут возникать тя­желые извращенные болевые ощущения в ответ на слабые болевые и неболевые стимулы, изнуряющиеГлава 16. Нейропатический болевой синдром в онкологии

человека. При повреждении нервного волокна про­исходит активация №⁺-каналов на его поверхно­сти, биоэлектрические импульсы могут возникать на всем его протяжении, что вызывает боль в со­ответствующей этому нерву зоне (Штрибель X. В., 2005; Attal N., Bouhassira D., 1999). Вследствие этого происходят функциональные изменения в нервных клетках — в соответствующих этим афферентам пер­вичных нейронах. Во-первых, в нейронах возникает спонтанная эктопическая активность. Во-вторых, резко повышается чувствительность болевых рецеп­торов на периферии (сенситизация ноцицепторов) в результате воздействия особых веществ — нейро-трансмиттеров — на афференты и нейроны. Эти медиаторы (глутамат, субстанция Р, кальцитонин-ген-родственный пептид) вырабатываются в окон­чаниях нервных волокон при избыточной болевой импульсации. В-третьих, возникают патологиче­ские взаимодействия между нервными волокнами. Импульсы, идущие от нейрона с поврежденной мие-линовой оболочкой, могут попадать на соседний нейрон, либо появляются перекрестные послераз-ряды между нейронами (Hansson Р. Т., Fields Н. L., Hill R. С, Marchettini R., 2001).

Одна из самых важных причин возникновения нейропатического болевого синдрома (НБС) — не­адекватное повышение возбудимости нейронов (сенситизация). Оно возникает в результате стой­кой деполяризации постсинаптической мембраны нейронов ионами Са²⁺. Параллельно происходит прорастание отростков от неболевых (например, тактильных) нервных волокон к нейронам, про­водящим болевые импульсы («спраутинг»), что приводит к извращению восприятия. Неболевые импульсы начинают распознаваться как болевые, что увеличивает поток патологической «болевой» информации к нейронам заднего рога, вызывая их дальнейшее патологическое перевозбуждение. Сре­ди центральных механизмов образования НБС вы­деляют так называемый феномен «взвинчивания» («\уМ-ир»-эффект), при котором ответ перевоз­бужденных нейронов на каждый последующий бо­левой импульс повышается, даже при прежней силе импульса (ВейнА. М., 2001; Данилов А. Б., 2004; Кукушкин М. Л., Хитров Н. К., 2004; Hansson Р. Т., Fields Н. L., Hill R. G., Marchettini R, 2001).

Кроме боль-проводящей ноцицептивной сис­темы в организме существует эндогенная антино-цицептивная система, защищающая организм от избыточной боли, которая обеспечивает подавле-

ние болевых ощущений. В настоящее время вы­деляют четыре основных ее звена: опиоидергиче-скую, серотонинергическую, норадренергическую и ГАМКергическую системы. Медиаторами опи-оидергической системы являются такие пептиды, как эндорфин, динорфин, (З-эндорфин, лей-эн-кефалин и др. (всего более 30). В лечебных целях используют опиоидные анальгетики, стимулиру­ющие нисходящее торможение путем связывания с опиоидными рецепторами и их активацией. Ме­диаторами серотонинергической, норадренерги-ческой и ГАМКергической систем соответственно являются серотонин, норадреналин и гамма-ами-номасляная кислота (ГАМК). Эти системы вклю­чаются в процессы передачи болевых импульсов на разных уровнях ноцицептивной системы — от рецепторов до коры головного мозга (ВейнА. М., 2001; Кукушкин М. Л., Хитров Н. К., 2004).

Необходимым условием формирования НБ яв­ляется нарушение взаимодействия ноцицептивных (проводящих боль) и антиноцицептивных (тормо­зящих проведение болевых импульсов) систем с последующей утратой части антиноцицептивных механизмов, т.е. возникает «дефицит торможения». При этом происходит гибель тормозных вставоч­ных нейронов, снижение концентрации такого важного медиатора антиноцицептивной системы, как ГАМК и уменьшение плотности его рецепто­ров в заднем роге спинного мозга. В результате по­давляется проведение тормозящих боль сигналов, поступающих в нейроны заднего рога, — боль усу­губляется. Длительная чрезмерная болевая импуль-сация приводит к истощению опиоидных рецепто­ров в структурах ЦНС, следствием чего является снижение эффекта опиоидных анальгетиков и их неэффективность при НБС (Осипова Н. А., Но­виков Г. А., Прохоров Б. М., 1998; Осипова Н. А., АбузароваГ. Р., Петрова В. В., 2004; Attal N., 2000; Woolf С, Mannion R., 2001).

В этих условиях важное значение приобретают неопиоидные тормозные механизмы, поиск пу­тей их фармакологической активации (Rowboth-am М. С, 2005).

Клиника

Вследствие сложности организации самой нерв­ной системы и многообразия вышеописанных патофизиологических процессов НБ имеет доста­точно богатую клиническую симптоматику. Она246

Часть I. Общая онкология

сопровождается специфическими сенсорными расстройствами и может проявляться симптомами как усиления болевых ощущений, так и выпаде­ния или ослабления болевой чувствительности, а также ее извращением. Описаны следующие виды сенсорных расстройств (ВейнА. М, 2001; Кукуш­кин М. Л., Хитров Н. К., 2004).

Гипоалгезия — проявляется локальным сниже­нием болевой чувствительности, онемением.

Гиперпатия — проявляется в виде неадекватно длительного и сильного болевого ответа на неболе­вые и слабые болевые раздражители.

Парестезия — неприятные и болезненные сен­сорные ощущения (покалывание, щекотание), ко­торые больные могут описывать как чувство не­приятного онемения.

Дизестезия — неприятные сенсорные ощуще­ния, возникающие спонтанно или в ответ на ка­кие-либо стимулы.

Гиперестезия — повышенная чувствительность к неболевым раздражителям.

Гипералгезия — повышенная чувствительность к обычным болевым раздражителям.

Аллодиния — извращенная сенсорная реакция в виде болевого ответа на неболевые стимулы (меха­нические, температурные и т.п.).

Примером аллодинии могут служить постто-ракотомический или постмастэктомический син­дромы, когда спустя даже длительное время после оперативного вмешательства у больных отмечают­ся приступы резкой болезненности или невыноси­мого жжения в области послеоперационной раны, провоцируемые простым прикосновением, тогда как сильное надавливание в этой зоне не вызывает подобной болевой реакции.

Боль при НБС может возникать спонтанно, без какой-либо видимой причины, имеет прострелива­ющий, «как удар электротоком», или жгучий харак­тер, может усиливаться при психоэмоциональных переживаниях, но ночью (во время сна) ослабевать. Такой бывает фантомная боль, боль при травмати­ческом повреждении периферического нерва (на­пример, постинъекционная невралгия седалищно­го нерва, тригеминальная невралгия).

Клиника НБ отличается от ноцицептивной ха­рактером и интенсивностью (табл. 16.1). Она чаще носит жгучий, колющий, простреливающий ха­рактер и сопровождается вышеперечисленными сенсорными расстройствами (Rowbotham М. С, 2005).

Таблица 16.1 Сравнение ноцицептивной и нейропатической боли

Ноцицептивная боль	Нейропатическая боль
Имеется болевой стимул	Болевой стимул часто от­сутствует
Возникает в ноцирецепторах	Возникает вследствие по­вреждения нервной системы
Пути проведения болевого сигнала интактны	Пути проведения болевого сигнала изменены
Реагирует на традиционные анальгетики	Часто плохо реагирует на традиционные анальгетики
По характеру боль обычно: — пульсирующая — ноющая — постоянная	По характеру боль обычно: — жгучая — стреляющая — режущая

Существует ряд специальных опросников и те­стов для выявления степени тяжести нейропатии (LANSS — Bennett, 2001; NPQ — Kraus S. J., Back-onja, 2003), которыми пользуются в своей работе не­врологи и узкий круг специалистов по терапии этого вида боли. Для повседневной практики и выявления наличия НБ существует предложенная французски­ми исследователями упрощенная шкала-опросник, состоящая из 4 пунктов. Авторами опросника DN-4 являются Didier Bouhassira и Nadine Attal. Впервые DN-4 был опубликован в журнале Pain в 2005 г. (Bo­uhassira D., Attal N., Haiel Alchaar et al, 2005).

Опросник DN-4

Пожалуйста, заполните этот опросник, отметив галочкой один ответ для каждого пункта в приве­денных ниже 4 вопросах.

СОБЕСЕДОВАНИЕ С ПАЦИЕНТОМ

Вопрос 1. Соответствует ли боль, которую ис­пытывает пациент, одному или нескольким из сле­дующих определений?

		Да	Нет
	Ощущение жжения
	Болезненное ощущение холода
	Ощущение как от удара током

Вопрос 2. Сопровождается ли боль одним или несколькими из следующих симптомов в области ее локализации?

		Да	Нет
	Пощипывание, ощущение пол­зания «мурашек»

Глава 16. Нейропатический болевой синдром в онкологии

		Да	Нет
	Покалывание
	Онемение
	Зуд

ОСМОТР ПАЦИЕНТА

Вопрос 3. Локализована ли боль в той же обла­сти, где осмотр выявляет один или оба следующих симптома?

		Да	Нет
	Пониженная чувствительность к прикосновению
	Пониженная чувствительность к покалыванию

Вопрос 4. Можно ли вызвать или усилить боль в области ее локализации?

		Да	Нет
	Проведя в этой области ки­сточкой

Необходимо дать ответы на все 10 вопросов. Каж­дый ответ «да» — / балл, «нет» — 0 баллов. При на­боре 4 баллов и более можно говорить о наличии нейро-патического расстройства у исследуемого пациента.

Эта шкала-опросник является простым и до­ступным инструментом для скрининга при поста­новке диагноза БС.

Так или иначе, с использованием опросника или без него, собрав тщательный анамнез и осмотрев пациента, грамотный клиницист всегда может по­нять, с каким видом боли он имеет дело.

Классификация

Нейропатическая боль может быть вызвана рядом различных состояний, описанных в табл. 16.2.

Таблица 16.2

Классификация нейропатической боли

Этиология НБ	Примеры
Обменная (метаболи­ческая)	Болезненная диабетическая нейро-патия
Ишемическая	Постинсультная боль
Наследственно обу­словленная	Наследственный амилоидоз
Компрессионная	Онкологические боли Грыжа межпозвонкового диска
Травматическая	Фантомная боль в конечностях Послеоперационная НБ Комплексный регионарный БС

Окончание табл. 16.2

Этиология НБ	Примеры
Токсическая	Алкоголь Наркотики Химиотерапия
Инфекционная	Постгерпетическая невралгия ВИЧ-ассоциированная нейропатия
Иммунная	Рассеянный склероз

Существуют и другие классификации НБС, которые используются неврологами и патофизио­логами (ВейнА. М., 2001; Nicholson В., 2000; Row-botham D., 2000). Для нас более важным является выяснение причин этого вида боли у онкологиче­ских пациентов.

Лечение

Выбор противоболевой терапии зависит прежде все­го от стадии опухолевого процесса. У курабельных онкологических больных с БС должны применять­ся соответствующие методы этиологической про­тивоопухолевой терапии для устранения непосред­ственного источника боли. У пациентов с IV стади­ей, кому специфическое лечение уже не показано, противоболевое лечение входит в комплекс мер паллиативной помощи. При этом лечение обычной ноцицептивной боли проводится путем фармакоте­рапии с использованием анальгетических средств разной силы действия в зависимости от интенсив­ности ХБС (Осипова Н. А., Новиков Г. А., Про­хоров Б. М., 1998; Осипова Н. А., Абузарова Г. Р., Петрова В. В., 2004). Лечение НБС, устойчивого к традиционным анальгетическим средствам, пред­ставляет гораздо более сложную задачу.

Для лечения НБС используют фармакотерапию, нелекарственные методы воздействия (например, чрескожную электронейростимуляцию (ЧЭНС), иглорефлексотерапию), блокады местными ане­стетиками, деструктивные воздействия на зону вхождения корешков спинного мозга, в том числе высокочастотный нейролизис.

Следует сразу оговориться, что у онкологиче­ских больных ЧЭНС, иглорефлексотерапия, не­врал ьные блокады могут с успехом применяться на ранних стадиях ХБС для усиления действия базовых анальгетиков. Эти меры имеют, как правило, вре­менный эффект и достаточно быстро утрачивают свои анальгетические свойства. Основным методом терапии НБС является комплексная фармакотерапия, и только в случае ее безрезультатности следу­ет подключать инвазивные методики (WHO, 1990). Проводниковые блокады могут применяться разово для снятия прорывов острой боли, но многократное применение этого метода опасно из-за возможной травмы периферических нервов, что само по себе может стать причиной неврологического расстрой­ства. При длительной терапии возможны побочные эффекты системного применения анестетиков (ги-потензия, брадикардия и др.). Кроме того, к ним достаточно быстро развивается толерантность.

Фармакотерапия НБ в онкологии. У онкологи­ческих больных НБ чаще всего имеет сочетанный характер и возникает как компонент ноцицептивно-го (висцерального или соматического) БС. Поэтому онкологические больные, как правило, получают наркотические и не наркотические анальгетики, ко­торые только частично ослабляют проявления ней-ропатии, поскольку не способны воздействовать на его причины (Rowbotham М. С, 2005). Таким об­разом, комплекс противоболевой терапии у этих пациентов, в первую очередь, должен состоять из средств, блокирующих ноцицептивную боль, а при наличии нейропатического компонента в него необ­ходимо включать специальные средства (табл. 16.3).

Таблица 16.3

Средства лечения ноцицептивной и нейропатической боли

Средства, подавляющие ноцицептивную боль	Средства, подавляющие нейропатическую боль
Неопиоидные анальгетики (ингибиторы простаглан-диногенеза): — НПВП — Парацетамол — Метамизол натрия (анальгин)	Антинейропатические средства Антиконвульсанты (карбама-зепин, габапентин, дифенин и др.) Антидепрессант ы: - трициклические (амитрип-тилин, имипрамин и др.); — селективные ингибиторы захвата серотонина и нора-дреналина (дулоксетин, вен-лафаксин) Антагонисты NMDA-рецепто-ров (кетамин, тизанидин, ламо-триджин, флупиртин) Блокаторы медленных Са^2*-ка­налов (верапамил)
Опиоидные анальгетики (см. табл. 16.4)	Опиоидные анальгетики (см. табл. 16.4)
Местные анестетики (ли-докаин, прокаин, маркаин и др.)	Местные анестетики (мексиле-тин, лидокаин, прокаин, мар­каин и др.)
Агонисты а2-адренорецеп-торов (клофелин)	Агонисты о2-адренорецепторов (клофелин)

Одним из специальных средств лечения НБ яв­ляются трициклические антидепрессанты. Их меха­низм действия в плане устранения боли полностью не изучен, но есть сведения об их способности вы­зывать центральную блокаду захвата моноаминов, периферическую блокаду Са²⁺-каналов и адрено-рецепторов. Трициклические антидепрессанты, согласно мировым стандартам, еще недавно счи­тались препаратами 1 -й линии в терапии НБ (Дани­лов А. Б., 2004; Hansson Р. Т., Fields Н. L., Hill R. G., Marchettini R., 2001; Seren H. Sindrup, Marit Otto etal., 2005). Однако применение амитриптилина в эффективной для этой цели дозе (75—100 мг/сут) для онкологических больных мало приемлемо по ряду причин. Препарат подвергается биотранс­формации в печени с образованием активных ме­таболитов, которые выводятся почками в течение нескольких дней, тогда как функция паренхима­тозных органов у онкологических больных нередко нарушена, что ограничивает его применение. По­бочные эффекты препарата связаны с блокадой м-холинорецепторов: сухость во рту, задержка моче­испускания и кишечной перистальтики, усиленное потоотделение (РЛС, 2005). Эти же симптомы на­блюдаются при раковой интоксикации и лечении опиоидами, которые усугубляются при подклю­чении амитриптилина, дополнительно ухудшая качество жизни больного. Кроме того, препарат кардиотоксичен, противопоказан при глаукоме, гиперплазии предстательной железы, пилоросте-нозе и др. Поэтому применение амитриптилина у онкологических больных, как правило, возмож­но только в ограниченных дозах (10—50 мг/сут).

В настоящее время созданы и начали приме­няться для терапии НБ новые селективные анти­депрессанты, не имеющие м-холинергических эф­фектов. Это — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН). Наиболее известные из них — дулоксетин (сим-балта) и венлафаксин (велафакс, эффектин). Ду­локсетин был первым препаратом, одобренным FDA именно для лечения НБ при диабете и как антидепрессант у взрослых. Поскольку дулоксетин достаточно селективен и не блокирует м-холинер-гические рецепторы, профиль переносимости у него значительно лучше, чем у амитриптилина. Основными побочными эффектами могут быть го­ловокружение, сонливость, тошнота, рвота, иногда сухость во рту и снижение аппетита. Опыт приме­нения этого лекарственного средства у нас неве-Глава 16. Нейропатический болевой синдром в онкологии

лик (6 пациентов), но первое впечатление хорошее. Симбалта назначается по 60 мг 1—2 раза в сутки. Для уменьшения проявлений побочных эффектов целесообразно назначение приема препарата на ночь. Собственного опыта применения венлафак-сина для терапии НБС у нас пока нет (РЛС, 2005; Woolf С, Mannion R., 2001).

Традиционно применяемыми препаратами остаются опиоидные анальгетики, которые хоро­шо устраняют ноцицептивную боль и поэтому, как правило, являются компонентом терапии НБС. Особый интерес представляет нетипичный опиоид трамадол и его комбинация с парацетамолом залди-ар. Неопиоидный компонент анальгетического эф­фекта трамадола (блокада обратного захвата нора-дреналина и серотонина в нервных синапсах) обе­спечивает активацию антиноцицептивных систем (серотонинергической и адренергической) и по­давление нейропатической симптоматики. Однако терапия трамадолом эффективна только при уме­ренной боли, а при ее усилении следует назначать сильнодействующие опиоиды. В России имеются основные опиоидные препараты в неинвазивной (безинъекционной) форме введения для длитель­ной терапии боли. К ним относятся отечественный опиоид просидол в защечных таблетках, морфина сульфат в таблетках пролонгированного действия (МСТ-континус), бупренорфин в виде трансдер-мальной терапевтической системы транстек (подъ­язычные таблетки пока отсутствуют) и ТТС фен­танила дюрогезик. Их преимущества и недостатки представлены в табл. 16.4.

Местные анестетики, такие как лидокаин в виде пластырей и 5% крема, могут применяться для ле­чения НБ. ТТС лидокаина версатис представляет собой пластины 10x14 см, которые можно накле­ивать на неповрежденную кожу в области проек­ции боли (например, в зоне аллодинии) на 12 ч в сутки, в последующие 12 ч необходим перерыв для восстановления нормального состояния кожи. Одновременно допускается применение не бо­лее 3 пластин препарата. Крем с 5% лидокаином эмла может кратковременно применяться только для анестезии кожи или слизистых оболочек, так как при обильном и длительном нанесении может привести к неконтролируемому всасыванию ли­докаина с последующими побочными эффектами. Недостатком этих препаратов является их крат­ковременный эффект и возможность применения при локальных болевых расстройствах. Системное

введение лидокаина способно временно ослабить симптомы НБС, но при длительном применении препарат может вызывать серьезные побочные эф­фекты (синусовая брадикардия, поперечная бло­када сердца, коллапс, судороги, возбуждение или угнетение ЦНС и др.). Местные анестетики могут использоваться как временная мера при резком обострении НБС.

Специфическим и антинейропатическим дей­ствием обладают антагонисты NMDA рецепторов (Осипова Н. А., Новиков Г. А., Прохоров Б. М., 1998; Кукушкин М. Л., Хитров Н. К., 2004; Hans­son Р. Т., Fields Н. L., Hill R. G., Marchettini R., 2001; Woolf С, Mannion R., 2001). Представителем этой группы является кетамин. В России терапия ХБС кетамином даже в онкологической практике крайне ограничена. Кетамин разрешен для приме­нения только в условиях отделений анестезиоло­гии и реанимации. К группе непрямых блокаторов NМDA-рецепторов относится катадолон (флупир-тин). Применение этого препарата, по мнению ряда исследователей, может предотвратить хронизацию боли и в дальнейшем уменьшить проявления ней-ропатии (WorzR., 2000). Катадолон назначается первоначально в дозе 200 мг на ночь, с дальнейшим приемом по 100 мг трижды в сутки. При недоста­точной эффективности возможно увеличение его суточной дозы до 600 мг.

Препараты из группы антиконвульсантов при­знаны наиболее патогенетически обоснованными средствами лечения НБС (Данилов А. Б., 2004; Штрибель X. В., 2005; Attal N., 2000; Hansson Р. Т., Fields Н. L., Hill R. G., Marchettini R., 2001; Woolf C, Mannion R., 2001). Длительное время основным препаратом для терапии НБ был антиконвульсант старого поколения — карбамазепин. Механизм его действия связан с угнетением спонтанной эк­топической активности поврежденных нервных волокон посредством блокады вольтажзависимых 1Ча⁺-каналов в периферических нейронах (Осипо­ва Н. А., Новиков Г. А., Прохоров Б. М., 1998).

Аналогичными свойствами обладают дифенин, вальпроаты. Все эти препараты имеют опасные для онкологического пациента побочные эффекты: вы­сокий риск развития лейкопении и тромбоцитопе-нии, кардио- и гепатотоксичность, интерстициаль-ный нефрит, эндокринные расстройства (Вейн А. М., 2001; Hansson Р. Т., Fields Н. L., Hill R. G., Marchettini R., 2001), которые могут усугубляться на фоне лучевой или химиотерапии.

Таблица 16.4

Краткая характеристика имеющихся в России опиоидных анальгетиков в неинвазивных формах

для терапии ХБС

Препарат/максимальная суточная доза	Преимущества	Ограничения к применению
Трамадол (400 мг) Трамал Таблетки-ретард 100, 150, 200 мг Свечи 100 мг Капсулы 50 мг Капли 100 мг в 1 мл	Разные неинвазивные формы (возможность индивидуального выбора). Не угнетает дыхание и кровообращение, функцию ЖКТ. Не относится к наркотическим анальгетикам (сильнодействующее)	Средний анальгетический потенциал и про­должительность действия (6 ч). Пригоден только для терапии боли умерен­ной интенсивности
Дигидрокодеин (240 мг) ДГК-континус Таблетки-ретард 60, 90, 120 мг	Аналгезия 8—12 ч	Пригоден для терапии умеренной боли. Неприемлем при дисфагии
Просидол (240 мг) Буккальные таблетки 20 мг	Быстрое начало действия (10—20 мин). Универсальная неинвазивная лекарственная форма	Предназначен для терапии умеренной боли. Непродолжительный анальгетический эф­фект (4—6 ч)
Бупренорфин (3,2 мг)	Сильный анальгетик. Низкий наркогенный потенциал. Реже, чем истинные опиаты, вызывает рас­стройства функции ЖКТ (спазм сфинктера Одди, запор)	Невозможность терапии высокими дозами из-за «потолкового эффекта» (максимальная доза 3,2 мг/сут). Противопоказан при печеночной недо­статочности (выделяется преимущественно с желчью)
Нопан, сангезик и др. Сублингвальные таблетки 0,2 мг	Универсальная неинвазивная форма. Аналгезия 6—8 ч	Предел дозы 16 таб./сут
ТТС бупренорфина Транстек 35; 52,5; 70 мкг/кг	Удобная неинвазивная форма. Длительная адгезия (72 ч)	Не следует применять при гипертермии, гипергидрозе. Предел дозы 2 пластыря по 70 мкг/ч. Возможен контактный дерматит. Длительный подбор эффективной дозы
Морфина сульфат МСТ-континус Таблетки-ретард 10, 30, 60, 100 мг	Сильный анальгетик. Аналгезия 8—12 ч. Нет «потолка» анальгетической дозы. Управляемая аналгезия, возможность быстро­го подбора анальгетической дозы	Неприемлем при дисфагии
Фентанил ТТС фентанила Дюрогезик 25, 50, 75 мкг/ч	Мощный анальгетик. Удобная неинвазивная лекарственная форма. Длительная аналгезия (72 ч)	Не следует применять при гипертермии, ги­пергидрозе. Возможен контактный дерматит. Длительный подбор эффективной дозы

Среди антиконвульсантов наиболее эффектив­ными современными препаратами для лечения НБ являются габапентин (нейронтин, тебантин) и пре-габалин (лирика), которые приводятся в качестве препаратов 1-й линии терапии НБ в Европейских рекомендациях по терапии нейропатической боли (Attal N., Cruccu G., Yaanpaa M. et al., 2006). Их пре­имущества по сравнению с антиконвульсантами предыдущего поколения в более высокой эффек­тивности при меньших побочных эффектах. Эф­фективность лирики и нейронтина подтверждена международными рандомизированными исследо­ваниями, в том числе при лечении НБ у онкологи­ческих больных, принимающих опиаты (морфин).

Нейронтин известен как противоэпилептиче-ский препарат с 1993 г., а для терапии НБ в невро­логии начал применяться с 1997 г. По своей струк­туре нейронтин аналогичен ГАМК — тормозному медиатору ЦНС. Действие препарата направлено на разные уровни нейрональной передачи. Нейронтин способствует увеличению синтеза и высвобождения ГАМК, одновременно тормозя синтез и транспорт глутамата, а также подавляет кальциевые потоки, стабилизируя постсинаптическую мембрану (Да­нилов А. Б., 2004; РЛС, 2005; Штрибель X. В., 2005). Такое разноплановое воздействие одного препара­та на различные звенья механизма формирования нейропатии позволяет отнести его к специальнымГлава 16. Нейропатический болевой синдром в онкологии

антинейропатическим средствам. Не подвергается метаболизму в печени, выводится почками. Кли­ренс нейронтина из плазмы снижается улиц пожи­лого возраста и у больных с нарушением функции почек. Фармакокинетика не меняется при повтор­ном применении.

Лечение нейронтином начинают с 300 мг 1 раз в сутки на ночь, увеличивая дозу в течение 3 дней до 900 мг/сут, которую назначают в три равных при­ема. После этого дозу при необходимости можно повышать на 300 мг в сутки до максимально реко­мендуемой — 1800 мг/сут (предельно допустимая доза — 3600 мг/сут). Основные побочные эффекты нейронтина (сонливость, головокружение, атак­сия, тошнота и/или рвота) дозозависимы. При со­четании с высокими дозами опиоидных анальгети­ков возможны миоклонии, в этих случаях следует снизить дозу антиконвульсанта.

Лирика (прегабалин) является еще более мощ­ным антиконвульсантом последнего поколения с механизмом действия, аналогичным нейронтину (габапентину). Полученные in vivo результаты спе­циальных исследований достоверно показывают, что степень связывания лирики со специфическим белком на поверхности кальциевых каналов ней­ронов (а₂-8-субъединицей кальциевого канала) в 10 раз сильнее, чем у нейронтина. Отличительной чертой лирики является более высокая биодоступ­ность — 90% (у нейронтина — 60%), с линейными параметрами фармакокинетики, что дает клиниче­ски значимое противоболевое действие уже к 3-м суткам от начала терапии. Таким образом, дли­тельность подбора терапевтической дозы лирики в 2—3 раза меньше, чем у нейронтина. Препарат не метаболизируется в организме, при нарушении функции печени коррекции дозы не требуется. Следует учитывать, что плазменный клиренс ли­рики снижается при нарушении функции почек и у пациентов старшей возрастной группы.

Препарат зарегистрирован в России в капсулах по 25, 50, 75, 150, 200 и 300 мг. Для терапии НБ, как правило, используют дозировки 75, 150 и 300 мг. Начинать терапию необходимо с дозы по 75 мг 2 раза в сутки. Через 3 дня дозу следует повысить до 300 мг (по 150 мг 2 раза в сутки), а при необходи­мости возможно дальнейшее повышение дозы до 600 мг в сутки через 7 дней от начала терапии. От­личительной чертой лирики является его мощное антинейропатическое действие, эффективность у пациентов с длительным анамнезом НБ (более

года) и при безуспешной фармакотерапии другими антиконвульсантами, в том числе нейронтином.

Наиболее частые побочные эффекты лирики — сонливость, головокружение, атаксия, сухость во рту — как правило, уменьшаются или полностью нивелируются после стабилизации дозы (через 2— 7 дней). Эти нежелательные явления отмечались на начальном этапе у 5,6—21,7% больных, получав­ших лирику, и только 2,3-3,1 % из них отказались от дальнейшего приема, что говорит о высокой эффективности препарата и слабой степени про­явления побочных свойств. Пациентам со снижен­ной функцией почек препарат назначают из рас­чета клиренса мочевины по схеме, представленной в инструкции.

Опыт МНИОИ им. П. А. Герцена по примене­нию нейронтина и лирики, превышающий 150 на­блюдений, представлен в специальной литературе (Абузарова Г. Р., Осипова Н. А., 2005). На основании собственного опыта по сочетанному применению нейронтина с опиоидами у онкологических боль­ных можно дать некоторые рекомендации практи­кующим онкологам, терапевтам, занимающимся фармакотерапией ХБС.

Поскольку, как уже говорилось выше, НБС в онкологии имеет преимущественно сочетанный характер, антинейропатические средства целе­сообразно сочетать с приемом центральных и периферических анальгетиков. Но при этом, учи­тывая большую фармакологическую нагрузку на онкологических больных, необходимо увеличить время титрования дозы нейронтина. Ступенчатое повышение дозы у ослабленных пациентов следует проводить каждые 2—3 дня с целью уменьшить по­бочные эффекты. У особенно ослабленных боль­ных с дефицитом массы тела лечение можно начать с дозы 150 мг ('/₄ таб.), повышая ее также по 150 мг в сутки до достижения терапевтического эффекта.

Как правило, комбинация нейронтина с НПВП, препаратами на основе метамизола, парацетамола и трамадола (залдиар) переносится хорошо. При сочетании нейронтина с наркотическими аналь­гетиками следует соблюдать осторожность и по­вышать постепенно дозы обоих препаратов. Эф­фективная доза нейронтина в этой комбинации не­сколько ниже, чем при монотерапии, и составляет 600—1200 мг. Высокие дозы опиоидов в сочетании с нейронтином могут вызвать судорожные явления по типу миоклонии. При их возникновении следу­ет снизить дозу нейронтина на один порядок. 252

Часть I. Общая онкология

Пример 1. Терапия умеренного соматического БС с нейропатическим компонентом, вызванного мно­жественными метастазами рака предстательной железы в кости позвоночника с компрессией на уровне

Препарат, разовая доза

Время приема, ч

Трамал, 100 мг (2 капе.)

X

X

Нейронтин, 300 мг (капе.)

X

X

Диклофенак, 50 мг (свечи)

X

Амитриптилин, 10 мг (табл.)

X

Пример 2. Терапия умеренно выраженного висцерального БС в сочетании с НБ средней тяжести. Рак шейки матки с прорастанием стенки мочевого пузыря, сдавлением конгломератом метастатически изме­ненных подвздошных лимфатических узлов ветвей бедренного нерва.

Препарат, разовая доза

Время приема, ч

Транстек ТТС, 52,5 мкг/ч

X

X

Нейронтин, 600 мг (табл.)

X

X

X

Пример 3. Терапия тяжелого соматического и нейропатического БС, обусловленного множественными метастазами рака легкого в кости позвоночника, компрессией нервных структур на уровне І_₄—Ц, патоло­гическим переломом VIII ребра.

Препарат, разовая доза

Время приема, ч

Морфина сульфат, 30 мг

X

X

Нейронтин, 600 мг (табл.)

X

X

X

Диклофенак, 100 мг (свечи)

X

Реланиум, 10 мг

X

Пример 4. Терапия тяжелого соматического, висцерального и нейропатического БС, обусловленного внутрикожными метастазами рака молочной железы, прорастанием метастазов подмышечных лимфати­ческих узлов в ветви плечевого сплетения, тяжелым лимфостазом верхней конечности, специфическим поражением плевры и сдавлением органов средостения метастатическими лимфатическими узлами, об­ширной зоной некроза с распадом опухолевых тканей в месте первичного очага.

Препарат, разовая доза

Время приема, ч

Дюрогезик, 50 мкг/ч

1 пластырь на 72 ч

Нейронтин, 600 мг (табл.)

1/2

1/2

Диклофенак, 100 мг (свечи)

X

Симбалта, 60 мг

X

Пример 5. Пример терапии тяжелого соматического и нейропатического БС, обусловленного множе­ственными метастазами рака предстательной железы в легкие, в кости позвоночника, компрессией ветвей плечевого сплетения.

Препарат, разовая доза

Время приема, ч

б

Морфина сульфат, 60 мг

X

X

Лирика, 150 мг (капе.)

X

X

Ксефокам рапид, 8 мг

Омез, 20 мг

X

X

X

Глава 16. Нейропатический болевой синдром в онкологии

Сочетание нейронтина с трициклическим анти­депрессантом амитриптилином возможно при не­достаточной эффективности антиконвульсанта, но с постепенным осторожным повышением дозы с 10 (12,5) до 25-30-50 мг.

Применение селективного антидепрессанта ду-локсетина (симбалта) следует начинать с дозы 60 мг в сутки в вечернее время, чтобы возможный побоч­ный эффект (тошнота) прошел менее заметно. По данным нашего первого предварительного опыта, достаточная доза составляет 60 мг, хотя возможно ее увеличение вдвое.

В качестве примера приводим несколько успеш­но использованных нами лечебных схем с приме­нением комплекса антинейропатических средств и традиционных анальгетиков (с. 252).

Набор препаратов в каждой схеме терапии за­висит от характера и интенсивности ХБС, инди­видуальной чувствительности и переносимости назначаемых препаратов, возраста, физического и психического состояния пациента. При выбо­ре опиоидов следует ориентироваться на данные табл. 16.3, а также на Методические указания МЗ CP и РФ 2005 г. (Осипова Н. А., Абузарова Г. Р., Пет­рова В. В., 2004).

В заключение следует отметить, что несмотря на достигнутые успехи в разработке антинейропатиче­ских средств, в настоящее время ведутся активные исследования в этой перспективной области, и уже скоро мы, вероятно, сможем использовать новые

высокоэффективные лекарственные препараты различных фармакологических групп.

Это препараты, непосредственно предназначен­ные для лечения НБ: Prialt (зиконотид — синте­тическая форма пептида яда улитки), Sativex (экс­тракт конопли), ramictal (ламотриджин) фирмы GlaxoSmithKline (последний уже применяется для лечения НБ и эпилепсии) и некоторые другие.

Применение патогенетической фармакотерапии НБ у онкологических больных позволяет достичь лучших результатов, повысить качество их жизни, отсрочить время назначения опиоидных анальге­тиков либо значительно уменьшить их дозы. При назначении специальных антинейропатических препаратов следует соблюдать основные принци­пы лекарственной терапии хронических болевых синдромов, провозглашенные ВОЗ (WHO, 1990):

1. Немедленное начало терапии при первых при­знаках болевых ощущений, даже незначительных.

2. Прием анальгетиков не «по требованию» (т.е. при возникновении боли), а «по часам» (с опе­режением начала боли).

3. Выбор оптимального для данного пациента анальгетика (или нескольких анальгетиков).

4. Подробная информация пациентов о назначае­мых средствах обезболивания и схеме их приема (последняя выдается пациенту на руки в пись­менном виде).

5. Предоставление пациенту и его родственникам возможности связи с врачом для консультации.

Дата добавления: 2015-08-05