К.Мелло, А.Файр. Механизм интерференции РНК (НП 2006)

Теория гена несомненно отталкивается от представлений Г.Менделя об открытых им дискретных наследственных задатках, которые позже В.Л.Иоганнсен отождествил с генами (см. с.). Напомним, что ни Мендель, ни Иоганнсен, ни Бэтсон не очень задумывались о материальной природе генов. Первый шаг в конкретизации представлений о гене был сделан при разработке хромосомноой теории наследственности Т.Х.Морганом и его школой.

Морган сформулировал первый вариант теории гена. Согласно этой теории гены, находящиеся в хромосомах, представляют собой элементарные, да­лее не делимые единицы генетического материала. Ген выступает «един в трех лицах», будучи единицей мутации (т.е. он изменя­ется как целое, переходя в новое аллельное состояние), единицей рекомбина­ции (т.е. кроссинговер не происходит внутри гена), единицей функции (т.е. ген контролирует некоторую функцию, которую не может осуществлять ни­какая меньшая генетическая единица). При этом «единица функции» подразумевала некоторую формально-генетическую процедуру для ее операционального определения, а именно функциональный тест на аллелизм между рецессивны­ми мутациями как критерий их принадлежности к одному гену, предложен­ный Морганом (1924). Его используют в генетике до сих пор.

Не последнюю роль в дальнейшем увеличении разреша­ющей способности генетического анализа сыграло открытие Мёллером индуционнного мутагенеза (Müller, 1927). Исследователям стали доступны большие коллекции мутантов, что сказа­лось на дальнейшем развитии теории гена. Уже в 1929 г. А. С. Серебровский (1892-1948) начинает публиковать работы, посвященные строению гена sс-ас (scute-achaete) у D. mе1апоgаster. Со своими молодыми коллегами при помощи рентгеновских лучей он получал мутации в этом локусе и исследовал их про­явление в скрещиваниях мутантов друг с другом. Результатом этой работы стало открытие так называемого ступенчатого аллелизма и последующее формулирование А. С. Серебровским и Н. П. Дубининым (1907-1998) центро­вой теории гена. Ген перестал быть единицей мутации. Сложные отношения аллелизма в гене sс-ас показали, что функциональный тест на аллелизм отно­сителен, как и рекомбинационный. Дело в том, что в 1934 г. Мёллер, работав­ший тогда в СССР, и А. А. Прокофьева-Бельговская показали рекомбинацию в пределах sс-ас.

Фак­ты внутригенной рекомбинации у дрозофилы были подтверждены в 1940-1950-е гг. в США в работах М. Грина, К. Оливера, Э. Льюиса. При этом кажущееся противоречие между результатами функционального теста на ал­лелизм: мутанты в скрещивании дают мутантный гибрид и рекомбинация между исследуемыми мутациями породило маловразумительную теорию «псевдоаллелизма».

Гены—это ДНК

Дрозофила оказалась не самым удобным объектом для изучения проб­лемы гена. Начиная с 1930-1940-х гг. в генетических исследованиях стали ис­пользоваться микроорганизмы, высокие темпы размножения которых и при­менение метода селективных сред позволили повысить разрешающую спо­собность генетического анализа. Первыми объектами были грибы—дрожжи и хлебная плесень Neurospora crassa. С нейроспорой начал экспериментиро­вать молодой сотрудник Моргана К. К. Линдегрен. Первые скрещивания дрожжей рода Saccharomyces провели в 1937 г. датские исследователи О. Винге и О. Лаустсен. В конце 1940-начале 1950-х гг. наличие внутригенной рекомби­нации было неоднократно подтверждено у грибов. Сложная структура гена становилось очевидной.

Эта революция в представлениях о структуре и функции гена заверши­лась с привлечением в генетику бактерий и бактериофагов, исследование ко­торых позволило конкретизировать основные генетические процессы на мо­лекулярном уровне. Еще в 1928 г. бактериолог Ф. Гриффите (1877-1941) от­крыл трансформацию пневмококков. Он показал, что свойство патогенности Diplococcus рпеитоniае может быть передано невирулентным штаммам пнев­мококков, если их ввести мышам вместе с убитыми нагреванием клетками патогенного штамма. В 1944 г. О. Эвери, К. Мак-Леод и М. Мак-Карти иденти­фицировали трансформирующий агент как ДНК. До этого подавляющее бо­льшинство исследователей связывали наследственность с белками. Вскоре были открыты еще два процесса, ведущие к обмену генетическим материа­лом у бактерий. В 1946 г. Дж. Ледерберг и Э. Тейтум (Нобелевская премия за 1958 г.) открыли у кишечной палочки Escherichia coli своеобразный половой процесс—конъюгацию, а в 1951 г. ученик Ледерберга Н. Зиндер открыл трансдукцию—перенос генов при помощи бактериофага между различными штам­мами бактерии Salmonella typhimurium. Вскоре было получено еще одно прямое доказательство роли ДНК в наследственности. А. Херши и М. Чейз в 1952 г. показали, что при инфекции бактерии бактериофаг впрыскивает в клетку только свою ДНК, которой достаточно для развития полноценных фаговых частиц следующего поколения.

Концепция «ДНК-овой наследственности» стала логическим продолже­нием хромосомной теории, которой как будто противоречили данные о цитоплазматической наследственности, открытой в 1908-1909 гг. К. Корренсом и Э. Бауром. Некоторые гены, контролирующие пестролистность у высших растении, передавались в скрещиваниях не с ядром, а с цитоплазмой, в част­ности, с пластидами. В дальнейшем были открыты гены в митохондриях. От наследования митохондрий зависела, например, передача цитоплазматической мужской стерильности у кукурузы как это показали М. Родc в США и М. И. Хаджинов в СССР в 1930 г, и у других растений. В начале 1960-х гг. в пластидах (А. Рич и Р. Сэджер с сотрудниками), митохондриях (М. и С. Насс, 1963 г.) и некоторых других самовоспроизводящихся клеточных органеллах была найдена ДНК, отвечавшая за пластидную и митохондриальную (т. е. за органелльную) наследственность. ДНК оказалась универсальным носителем генетической информации.

Другое важное событие, ставшее основой для формирования молеку­лярной генетики, произошло в 1943 г. Дж. Бидл и Э. Тейтум (Нобелевская премия за 1958 г.), основываясь на результатах исследования биохимических мутации у нейроспоры, пришли к выводу, что гены контролируют активность ферментов, и выдвинули свой знаменитый постулат: «Один ген - один фер­мент». Этот лапидарный научный лозунг разделил сообщество биологов на тех, кто старался его доказать, и тех, кто старался его опровергнуть. В итоге стало ясно, что есть ферменты, активность которых зависит более, чем от од­ного гена, а есть гены, которые вообще не кодируют белков, например, гены транспортных или рибосомных РНК. В любом случае оказалось, что каждая биологически активная молекула белка или РНК закодирована в генетиче­ском материале.

Благодаря исследованиям трансформации бактерий и развития бактериофагов стало очевидно, что гены - это ДНК. Руководствуясь именно этой посылкой к расшифровке ее структуры приступили в послевоенный период в нескольких лабораториях. Э. Чаргафф, в 1949-1951 гг. работавший в США в Колумбий­ском университете, показал, что количество азотистых оснований в ДНК - аденина (А), тимина (Т), гуанина (Г), цитозина (Ц) следует строгой закономер­ности. Количество А=Т, а Г=Ц. Это правило Чаргаффа. Кроме того, соотно­шение (А+Т) / (Г+Ц) специфично для каждого вида. Ученик специалиста по бактериофагам С. Лурии Дж. Уотсон, приехавший из США в лабораторию Дж. Кендрью в Англии, и физик Ф. Крик, работавший в Кевендишской лабо­ратории, исходя из данных Чаргаффа и опираясь на данные рентгеноструктурного анализа, полученные в лаборатории Р. Франклин и М. Уилкинса (Ко­ролевский колледж в Лондоне), в 1953 г. опубликовали структурную модель ДНК. За это открытие в 1962 г. Уотсон, Крик и Уилкинс получили Нобелев­скую премию. Р. Франклин скончалась от рака в 1958 г. В возрасте 37-и лет. В своей работе Уотсон и Крик предложили также схему полуконсерва­тивной репликации ДНК, которую в 1957 г. доказали М. Мезельсон и Ф. Сталь. Почти в то же время (1956-1957 гг.) А. Корнберг выделил из E. coli первую ДНК-полимеразу, фермент, способный синтезировать ДНК, а С. Очао синтезировал РНК в пробирке (Нобелевская премия за 1959 г.). В да­льнейшем оказалось, что ДНК-полиме- раза Корнберга не является истинной репликазой, а отвечает за репарацию молекул ДНК. Тем не менее, это было начало исследования энзимологии репликации. По современным данным число ДНК полимераз и других белков, участвующих в воспроизведении ге­нетического материала, также как и белков репарации, достигает нескольких десятков даже у бактерий. Доказательства генетической роли и расшифров­ка структуры ДНК предоставили возможность простого объяснения приро­ды генов как участков ДНК с различной последовательностью нуклеотидов, кодирующих первичную структуру отдельных молекул белков, а также рибо­нуклеиновых кислот. В этих последовательностях есть знаки начала и конца считывания гена.

Основываясь на таких или близких к ним положениях, С. Бензер подроб­но исследовал тонкую структуру генов rIIА и rIIВ у бактериофага Т4, парази­тирующего на Е. соli. В начале 1960-х гг. Бензер показал, что в гене любая точ­ка может мутировать путем замены, вставки или выпадения пары нуклеоти­дов, могут происходить и более существенные изменения, например, делеции части или целого гена. Рекомбинация может разделять даже соседние пары нуклеотидов. Тем не менее, все аллельные рецессивные мутации можно отне­сти к одному и тому же гену на основании моргановского функционального теста. При этом рекомбинационный и функциональный критерии аллелизма страдают некоторой долей неопределенности из-за возможности внутриген­ной рекомбинации и сложных аллельных отношений (межаллельной комп­лементации) в некоторых генах, а именно, в генах, кодирующих белки, состо­ящие из идентичных субъединиц. Это явление межаллельной комплемента­ции было подробно исследовано у грибов в 50-60-е гг. XX в.

Ситуацию спасает существование мутаций по любому гену, которые принципиально не способны к межаллельной комплементации и могут слу­жить универсальными (для данного гена) тестерами для определения алле­лизма. Термины, предложенные Бензером для обозначения единицы мута­ции (мутон) и рекомбинации (рекон), представляют теперь чисто исторический интерес, поскольку речь идет об отдельных или соседних парах нуклео­тидов. Не получил распространения и термин «цистрон», вместо термина «ген», поскольку он не добавил ничего нового к представлениям о гене как о единице функции по сравнению с моргановским определением.

Структура и функция гена: молекулярная парадигма

Вскоре выяснилось, что и как кодируют гены. Первые соображения о природе генетического кода высказал в 1954-1956 гг. американский физик русского происхождения Г. Гамов. Самым разумным предположением, высказанным в доэкспериментальный период обсуждения кода, было соображение о том, что код, скорее всего триплетен, т.е. одной аминокислоте в белке соответствует сочетание из трех пар нуклеотидов в ДНК. В 1961 г. Крик и его коллеги опубликовали блестящее экспериментальное исследова­ние природы генетического кода. Это был в чистом виде генетический ана­лиз, основанный на получении мутаций-вставок и выпадений пар нуклеоти­дов, а также их совмещения в одном гене путем рекомбинации с использова­нием разработанной Бензером системы rII фага Т4. Стало ясно, что код дей­ствительно триплетный, считывается с фиксированной точки в пределах гена, триплеты не отделены запятыми друг от друга. Скорее всего, код вы­рожденный, или избыточный и, как показали дальнейшие работы, код уни­версальный или точнее квазиуниверсальный. Это достижение было знаменательным еще и в связи с тем, что оно показало огромные возможности генетического анализа, даже в изучении сугубо молекулярных характеристик живых систем (определении свойств генетического кода). В то же время эта работа показала пределы возможностей генетического анализа, так как, определив свойства кода, расшифровать его только генетическими методами нельзя. Требовался переход на другой уровень организации материи. Очередь была за биохимиками.

Уже в 1950-е гг. биохимики и цитологи пришли к представлению о том, что синтез белка в эукариотической клетке происходит в цитоплазме и зави­сит от РНК. А. Н. Белозерский и А. С. Спирин в 1956 г. предположили, а Е. Волкин и Е. Астрачан в 1957 г. доказали существование специального клас­са РНК - информационной, или мессенджер-РНК (иРНК, или мРНК), перено­сящей информацию от ДНК к месту белкового синтеза на рибосомах. Это было сделано с использованием системы «фаг Т2-бактерия Е. coli, в которой после инфекции появлялась РНК, соответствующая по нуклеотидному соста­ву ДНК бактериофага. Таким образом, информация, кодирующая структуру белков, переносится с ДНК на мРНК и затем считывается на рибосомах в ходе синтеза белков.

Роль второго важнейшего участника в реализации генетической информа­ции, транспортных РНК (тРНК), была определена еще до их открытия. В 1955 г. Ф. Крик в статье, которая тогда не была опубликована, постулировал существо­вание полинуклеотида-адаптера, который несет аминокислоты и образует водо­родные связи с кодирующей полинуклеотидной матрицей. Адаптерная гипотеза была доказана в работе Ф. Шапвиля и других в 1962 г. Расшифровка кодонов in vitro в бесклеточных сис­темах синтеза белка началась с работы М. Ниренберга и Дж. Матей, доложенной в 1961 г. на Московском биохимическом конгрессе. Добавив в бесклеточную систему белкового синтеза полиуридиловую РНК, авторы получили на выходе полипептид – полифенилаланин. Дальнейшая расшифровка всех 64-х возможных триплетов, составлен­ных путем комбинирования четырех нуклеотидов в мРНК, была завершена в 1964-1965 гг. За эти исследования М. Ниренберг и Г. Корана в 1968 г. были удостоены Нобелевской премии. Третьим стал Р. Холи, расшифровавший первичную структуру первой тРНК (аланиновой тРНК дрожжей). Так сложилась молекулярная парадигма в представлениях о структуре и функции генов.

В 1961 г. на Московском международном биохимическом конгрессе произошло и другое важное событие - Ф. Жакоб и Ж. Моно представили схему регуляции действия генов у бактерий на уровне транс­крипции-синтеза мРНК (Нобелевская премия за 1965 г.). Это была схема оперонной регуляции, ставшая затем классической и положенная в основу изуче­ния регуляции действия гена у всех организмов.

Окончательная конкретизация представлений о строении генетического материала связана с разработкой методов установления первичной структу­ры нуклеиновых кислот. Решающую роль в этом процессе сыграло открытие ферментов-эндонуклеаз рестрикции, или рестриктаз. Все началось с открытия С. Лурия, Г. Бертани и Дж. Уэйглом в первой половине 1950-х гг. явления рестрикции-модификации бактериофагов. В 1962 г. В. Арбер (Нобе­левская премия 1978 г. совместно с Д. Натансом и X. Смитом) показал, что в клетках бактерий Е. соli существуют ферменты, модифицирующие (в основ­ном метилирующие) основания ДНК и, тем самым, предохраняющие ее от разрушения собственными рестриктазами. Не модифицированная ДНК рас­щепляется рестриктазами, узнающими специфические последовательности, состоящие примерно из 5 пар нуклеотидов. В начале 1970-х гг. Смит подтвер­дил открытие Арбера для бактерии Наеторhylus inf1иепсае, а Натанс использо­вал рестриктазы для анализа структуры ДНК обезьяньего вируса SV40. Так было положено начало физическому (рестрикционному) картированию мо­лекул ДНК, в котором маркерами служили сайты рестрикции для различ­ных эндонуклеаз рестрикции, благо разнообразие рестриктаз разной специ­фичности оказалось огромным.

Использование рестриктаз легло в основу метода определения первичной структуры (секвенирования) ДНК, разработанного в середине 1970-х гг. А. Максамом и У. Гилбертом, которые использовали разработки А. Д. Мирзабекова и Е. Д. Свердлова, сделанные в Институте молекулярной биологии АН СССР. В 1973 г. Ф. Сенгер предложил иной метод секвенирования ДНК, основанный на остановке репликации ДНК на каждом из четырех нуклеотидов. В 1980 г. Ф. Сенгер и У. Гилберт вместе с П. Бергом были удостоены Нобелевской премии по химии. Это была вторая Нобелевская премия по химии Сенгера. Первую он получил в 1958 г. за метод секвенирования белков.

В 1983 г. К. Маллис (Нобелевская премия по химии за 1993 г.) открыл по-лимеразную цепную реакцию—широко применяемый ныне метод ПЦР, по­зволяющий амплифицировать (избирательно синтезировать) любой участок генома, если известна хотя бы часть его нуклеотидной последовательности. Методы ферментативного анализа нуклеиновых кислот в 1970 г. дополнило открытие Г. Теминым и Д. Балтимором (Нобелевская премия в 1975 г.) РНК-зависимой ДНК-полимеразы, известной как обратная транскриптаза, или ревертаза. Этот фермент способен делать копии ДНК на геноме некото­рых вирусов, чей генетический материал представляет РНК. К их числу отно­сится вирус иммунодефицита человека (СПИД). Использование этого фер­мента позволяет синтезировать ДНК-копии любых мРНК in vitro.

На этих методах выросли так называемые геномные проекты, направлен­ные на установление полной нуклеотидной последовательности ДНК разных ви­дов, из которых наиболее известен «Геном человека», практически завершенный к началу XXI столетия. На базе этих исследований на рубеже веков родилась новая наука— геномика.

Еще раньше в результате разработки проблемы гена родилась еще одна наука, производная от генетики – генная инженерия, основанная в огромной степени на технике рекомбинантной ДНК. П. Берг был одним из первых исследователей, разрабатывавших в 1960-х гг. технику рекомбинантной ДНК и осознавших значение этого мето­да, широко используемого ныне в генной инженерии, для получения и клони­рования генов. Рождение генной, или генетической, инженерии произошло в начале 1970-х гг. В 1974 г. по инициативе П. Берга в Асиломаре (США) про­шла конференция, на которой впервые были высказаны опасения о возмож­ных негативных для человечества последствиях экспериментов по клонированию генов болезнетворных бактерий, вирусов и генов человека. Хотя эти опасения оказались сильно преувеличенными, они были первым предупреждением о грядущих морально-этических проблемах, с которыми ученые столкнулись после того, как в 1997 г. И. Уилмут доказал возможность клонирования млекопитающих.

Сравнительная молекулярная биология гена.

Молекулярную парадигму в представлениях о гене лучше всего иллюстрирует Центральная догма молекулярной биологии, сформулированная Ф.Криком первоначально в 1958 г в форме триады ДНК → РНК → Белок (Crick, 1958). Позже (Crick, 1970) Центральная догма приобрела более привычную сегодня форму треугольника, объединяющего все те же основные макромолекулы – носители свойств живых систем (Рис.). В наши дни это – воплощение матричного принципа в биологии, предложенного первоначально Н.К.Кольцовым в 1928 г (см.: Кольцов, 1936) для объяснения воспроизведения хромосом. Именно, матричный принцип, а не перенос генетической информации, как его часто трактуют, предлагая многочисленные исключения и дополнения. С понятием «информация» из области кибернетики, подразумевающей наличие прямых и обратных связей в системе, нужно обращаться осторжнее. В то же время рассмотрение Центральной догмы как воплощения матричного принципа позволяет отбросить попытки ее модификаций за одним исключением. Это исключение, или дополнение – рассмотрение пространственных, или конформационных матриц белковой природы, возникшее в результате открытия белков-прионов (см. далее). Это дополнение не отменяет Центральную догму. Напротив, оно позволяет формулировать новую, более широкую парадигму в молекулярной биологии, основанную на матричном принципе. Ее генезис легко видеть как последовательное расширение генетической парадигмы: Менделизм → хромосомная теория → ДНК как генетический материал → матричный принцип.

Методы генной инженерии и прямые определения первичной структуры молекул ДНК позволили перейти от косвенных, генетических, критериев («Blackboard arguments of genetics», как назвал их С. Бреннер) при изучении генетического материала к прямому физическому исследованию генов, их структуры и функций. Сформировалась область исследования, которую Дж. Уотсон назвал «молекулярной биологией гена».

В результате торжества молекулярной парадигмы структура гена стала представляться универсальной для всех живых существ, также как универса­льным считался и генетический код. Представления об универсальном строе­нии гена и генетического материала в конце 1960-х гг. лучше всего характери­зует высказывание, приписываемое Ж. Моно: «То, что справедливо для ки­шечной палочки, справедливо и для слона. (What is true for E. coli, is true for E. lephant)».

Дальнейшее развитие теории гена оказалось связанным именно с выяв­лением различий между таксономически удаленными друг от друга организ­мами. Прежде всего, выяснили, что оперонная организация и регу­ляция действия генов характерна только для бактерий, но отнюдь не для эукариот. Бактериальный оперон, как показали Ф. Жакоб и Ж. Моно, объе­диняет несколько генов, регулируемых как единица транскрипции. Гены эукариот не объединяются в опероны, и каждый из них, как правило, регули­руется отдельно, служит матрицей для отдельной молекулы иРНК и кодиру­ет один полипептид.

В 1977 г. Ф. Шарп и Р. Роберте (Нобелевская премия за 1993 г.) обнаружи­ли, что ДНК генов аденовируса 2 значительно длиннее, чем соответствующие им иРНК. Так было открыто мозаичное или интрон-экзонное строение генов, характерное для эукариот. Как оказалось, в ДНК гена и в его первичном транс­крипте чередуются участки, представленные в молекуле зрелой иРНК (экзоны) и участки, в ней не представленные (интроны), которые удаляются при со­зревании первичного транскрипта. Этот процесс получил название сплайсинга. Термин заимствован из морского дела и означает сращивание канатов без узлов.

Сравнительная молекулярная биолгия гена позволила выявить основные тенденции в эволюционных преобразованиях генетического материала (см….НАПИСАТЬ В ЭВОЛЮЦИЮ).

В этот же период еще два открытия поколебали устоявшиеся представ­ления об универсальности структуры и функции гена: обнаружение перекры­вающихся генов у некоторых вирусов и установление вариаций генетическо­го кода. Некоторые кодоны такого квазиуниверсального кода имеют разное значение не только у разных организмов, но и в разных компартментах эукариотической клетки - ядре и митохондриях.

Заколебалось и казавшееся незыблемым представление о постоянстве линейного расположения генов в хромосомах. Еще в 1950 г. Б. Мак-Клинток на основании исследований генетической нестабильности у кукурузы высказала предположение о существовании так называемых контролирую­щих, или мобильных, генетических элементов. В конце 1960-х гг. М. Грин при­влек аналогичную гипотезу для объяснения нестабильности гена W у дрозо­филы. Эти необычные гипотезы нашли окончательное подтверждение толь­ко в 1970-е гг., когда у бактерий были открыты, клонированы и исследованы транспозоны—последовательности ДНК, способные перемещаться по геному и переносить «классические» гены в новые места локализации. В 1983 г. Б. Мак-Клинток получила за свое открытие Нобелевскую премию.

Ген оказался изменчив в онтогенезе. В конце 1970-х гг. С. Тонегава обнару­жил, что участки ДНК, кодирующие вариабельные и константные участки им­муноглобулинов мыши, у взрослого животного расположенные в виде непре­рывной последовательности, в их эмбрионах или половых клетках пространст­венно разделены (Нобелевская премия 1987 г.). В тот же период А. Херсковиц, Дж. Хикс и Дж. Стразерн показали, что закономерное переключение ти­пов спаривания в жизненном цикле у гомоталличных дрожжей-сахаромицетов также сопряжено с перестройками генетического материала. То, что ранее считалось мутациями – превращения типов спаривания (а ↔ α) у этих дрожжей, оказалось результатом транспозиции «запасного» генетического материала из т.н. кассет в локус типа спаривания.

Перемещение акцентов в изучении гена на молекулярный уровень, и, особенно, возникновение геномики, породило много проблем, лишь косвенно связанных с генетикой, например, открытые рамки считывания, определяе­мые прямым секвенированием геномов, когда очевидно, что в данном участ­ке что-то закодировано, но неизвестно, что именно; нуклеотидные последова­тельности, относительно которых неясно, кодируют ли они что-нибудь; кон­сенсусы, или усредненные по структуре последовательности регуляторных, мигрирующих, теломерных, автономно-реплицирующихся и других элемен­тов генома. Попытки точного соподчинения «молекулярных» и классических генетических проблем и понятий вряд ли будут успешными. Это связано с тем, что орга­низм или клетка представляют собой многоуровневую систему, в которой структуры и законы функционирования низшего (молекулярного) уровня не тождественны таковым на высшем (биологическом) уровне и очень часто не наблюдается однозначного соответствия между механизмами (которые молекулярные) и генетической феноменологией, которая проявляет себя на организменном уровне. Тем самым возникает биологический принцип неопределенности, связанный именно с многоуровневостью организации биологических систем.

Теория мутационного процесса и относительная стабильность генов

Дата добавления: 2015-07-20