РИНГ в документах международных организаций (МКРЗ, BEIR и нкдар)

Подходя к концу исследования важности проблемы РИНГ для радиационной медицины и радиационной безопасности, мы не можем не разобрать отражение данного феномена в документах международных организаций — МКРЗ, BEIR и НКДАР.

В разделе 2.4 были рассмотрены так называемые «устоявшиеся обыденно-научные представления о РИНГ», а вернее — некие штампы, которые разделяются рядом зарубежных исследователей и, особенно, многими радиобиологами России и стран СНГ.

Полезно воспроизвести данные штампы и здесь, когда наше исследование их корректности закончено. Будем надеяться, что теперь к ним надо прилагать «как считалось ранее». Примеры подобной идеологии можно было найти на последних научных съездах и конференциях [РН5, РМ7, РР2,].

Итак, «считалось»:

· Что РИНГ индуцируется при любых дозах радиации независимо от природы излучения (с низкой и высокой ЛПЭ).

· Что не имеется четкой зависимости «доза — эффект» при индукции РИНГ.

· Что при малых дозах облучения эффект РИНГ иной раз бывает наиболее выражен в количественном смысле.

· Что РИНГ — ключевой механизм радиационного канцерогенеза при малых дозах радиации, в том числе и радиации с низкой ЛПЭ (рентгеновское и g-излучение).

Теперь, после нашего исследования дозовых зависимостей и особенностей феномена РИНГ in vitro, in vivo и in utero, необходимо заявить, что все данные положения, сколько бы авторов их ни повторяло в обзорах и дискуссионных частях своих экспериментальных публикаций, некорректны с научных позиций (если не брать облучения in utero). В экспериментальных дисциплинах имеются свои критерии достоверности, и основное среди них — наличие достаточного количества повторов и опубликованных фактов. Бессмысленно и даже прямо неверно утверждать о чем-то, если многочисленные опыты, проводившиеся в течение 20-ти лет по всему миру, так и не дали корректных и однозначно трактуемых экспериментальных подтверждений. Ведь, как мы видели выше, для клеток и организмов без заведомых дефектов фактов, укладывающихся в приведенные выше положения, не имеется.

Все пять кажущихся «исключений» (пальцы одной руки), когда РИНГ индуцировалась бы малыми дозами радиации с низкой ЛПЭ, представляют собой нестабильные, аномальные или дефектные объекты.

Равным образом, мы не находим достаточного количества данных, которые бы свидетельствовали об отсутствии дозовой зависимости для РИНГ. На рис. 2.4.1 и 2.6.1 были приведены только некоторые примеры отчетливых дозовых зависимостей для указанного феномена в широком диапазоне доз, причем по различным конечным показателям — хромосомной нестабильности, репродуктивной гибели, апоптозу и генным мутациям. Почти единственные публикации, где дозовые зависимости отсутствуют или практически отсутствуют, посвящены как раз исследованию тех «кажущихся исключений» — аномальных и радиочувствительных объектов (см. выше рис. 2.9.1 и 2.9.2). Есть еще известная работа Дж. Б. Литтла с соавторами (J.B. Little) за 1997 г., где не было обнаружено отчетливой дозовой зависимости в диапазоне 4–12 Гр [AL23]. Но в данном случае в качестве критерия РИНГ были взяты генные мутации по локусу HPRT [AL23]. А вот когда изучали клоногенную выживаемость [AG9], частоту микроядер и аберраций хромосом [AS18] (см. выше рис. 2.9.5), то дозовая зависимость для РИНГ у тех же клеток CHO вполне выявлялась и для малых («исключение» [AS18]), и для больших [AG9] доз.

Вот, пожалуй, и все сведения об отсутствии дозовой зависимости для РИНГ. Вернувшись к нашей сводке данных по РИНГ in vitro (табл. 2.6.1), мы увидим массу публикаций, где такие зависимости оказались зарегистрированными.

Если кто не верит автору представленной монографии, то мы отсылаем его к обширным таблицам по РИНГ in vitro в различных вариантах документа НКДАР по немишенным эффектам радиации (2004–2009 гг.) [AU17, AU18]. Там тоже есть множество специальных отметок о наличии дозовых зависимостей (27 отметок); правда, без подробностей. Любопытно, что в нашей таблице подобного рода (см. выше табл. 2.6.1) мы указали работу, где дозовая зависимость отсутствовала [AL23], а НКДАР — нет (подробно о соответствующем документе НКДАР — ниже).

Итак, для индукции РИНГ радиацией с низкой ЛПЭ в строго контролируемых опытах с однозначно интерпретируемыми результатами (т.е., in vitro), отображенных в более чем сотне работ, был обнаружен, как мы видели из раздела 2.6, отчетливый порог, равный 0,5 Гр.

Какие же могут быть утверждения, что «РИНГ индуцируется при любых дозах радиации независимо от природы излучения»?

Для индукции РИНГ радиацией с низкой ЛПЭ для клеток без явных дефектов выявлены десятки дозовых зависимостей (см. рис. 2.4.1 и 2.6.1, а также табл. 2.6.1), что подтверждается и сводкой данных в документе НКДАР [AU17, AU18].

Какие, вновь, могут быть утверждения, что «не имеется четкой зависимости «доза — эффект» при индукции РИНГ»?

Мы уже не говорим здесь о парадоксальном мнении, что «при малых дозах облучения эффект РИНГ иной раз бывает наиболее выражен в количественном смысле». Это мнение в косвенной форме можно найти даже в учебном пособии для ВУЗов, при рассмотрении там связи между РИНГ и «эффектом свидетеля» [РК37] (с. 373). Но никогда и никто не выявил большего эффекта РИНГ для низких доз по сравнению с высокими ни по какому критерию; не выявил даже для таких аномальных исключений, как лимфобластоидные клетки TK6 [AS16] (см. выше рис. 2.9.1) или иммортализованные кератиноциты человека [AM39, AM46, AS23] (см. выше рис. 2.9.2).

Впрочем, никто из зарубежных авторов никогда и не говорил столь вещи. Единственное, что может навести на такую мысль, так это их следующие утверждения.

Профессор К. Мазерсилл в ряде ее обзоров конца 1990-х — начала 2000-х гг. (с соавторами) [AM36, AM40, AM41, AM43] отмечала:

«... эффект [РИНГ] гораздо более существенен как фактор риска при низких, чем при более высоких дозах».

Заметьте: «как фактор риска». То есть, имеет место некое предположение о косвенных следствиях. Но это, как нами говорится, вероятно, уже в десятый раз, по сравнению с положением о максимальности эффекта при минимальных дозах — «две большие разницы».

Дж. Б. Литтл в обзоре 2007 г. [РЛ1], разбирая РИНГ при воздействии, подчеркнем, α-частиц, указывал (неудачный перевод — редакции «Радиационной биологии. Радиоэкологии»):

«Когда средняя доза была ниже 2–4 сГр, при которой α-частица проходила менее чем через 20% клеток, кривая доза — эффект становится нелинейной, свидетельствуя о пропорционально большем эффекте на единицу дозы при очень малых воздействиях».

«На единицу дозы», да еще для α-частиц; это, вновь, если сравнить с указанным выше парадоксальным утверждением — «две большие разницы».

Поэтому никаких столь знаменитых «сверхэффектов сверхмалых доз» для РИНГ не имеется.

Поэтому — никаких «эффектов типа генетической нестабильности, обнаруживаемых как правило именно в диапазоне малых доз» [РМ15], вновь, не имеется.

Наконец, последнее приведенное выше предположение о РИНГ как о «механизме радиационного канцерогенеза при малых дозах радиации». Ясно, что, поскольку РИНГ при малых дозах радиации с низкой ЛПЭ, скорее всего, отсутствует, то и подобный механизм канцерогенеза, понятно, отсутствует.

Оказалось, однако, что относительно указанного механизма для канцерогенеза и при высоких дозах облучения с РИНГ далеко не все ясно. Об этом нам свидетельствуют, в частности, выводы международных организаций.

* * *

В настоящее время применительно к эффектам малых доз мы располагаем уже не раз упоминавшимися и цитированными документами основных международных организаций в области радиационных воздействий. Это:

· Доклад МКРЗ-99 (проекты и публикации от 2004–2006 гг.) под названием «Экстраполяция в область малых доз рисков радиационного канцерогенеза» (разные варианты включают 150–200 страниц) [AI7].

· Доклад BEIR-VII «Риски низкоуровневого облучения» Комитета по биологическим эффектам ионизирующей радиации АН США, который (2005–2006 гг.) в электронном виде занимает 733 страницы [AB10]. Рассмотрены, как утверждается, только эффекты малых доз (до 100 мГр) излучения с низкой ЛПЭ.

· Сообщение НКДАР по немишенным и отсроченным эффектам радиации (“Non-targeted and delayed effects of exposure to ionizing radiation”), посвященное РИНГ, «эффекту свидетеля» и кластогенному действию излучения. Известно три версии драфта за 2004–2006 гг. [AU17] и окончательный вариант за 2009 г. [AU18].

Все указанные документы имеются у автора настоящей монографии в электронном виде. Поэтому анализ любых моментов, во-первых, достаточно легок (просто по поиску в текстовых электронных версиях) и, во-вторых, корректен и исчерпывающ (находится все, что есть на необходимые темы, в отличие от визуального поиска по тексту, когда можно что-то пропустить).

Эти сообщения и доклады международных организаций были проанализированы на предмет рассуждений о РИНГ. Оказалось, что в целом конечные утверждения и выводы весьма взвешены, осторожны и корректны. Вы не найдете там никаких «заклинаний» типа представленных в данном разделе выше, несмотря на то, что в составлении документов принимали участие авторы, в своих публикациях подобных заклинаний отчасти и придерживающиеся. Среди последних утверждений — доказанность РИНГ при малых дозах редкоионизирующей радиации и понятие о РИНГ как о главном механизме радиационного канцерогенеза при низком уровне доз. Мы уже представляли в разделе 2.4.3 и в соответствующей табл. 2.4.1 перечень таких зарубежных авторов.

Тем не менее, в случае, так сказать, ответственного и коллегиального труда, эти сомнительные моменты в столь авторитетные документы не вставлены. И даже — наоборот (ниже).

Сообщение МКРЗ-99 [AI7]. В данном документе МКРЗ, понятно, априори придерживаются ЛБК. Относительно же РИНГ, адаптивного ответа и «эффекта свидетеля» сказано, конечно, что эти молекулярно-клеточные феномены могут приводить «к неясностям в оценках рисков». Но, тем не менее, «только прямые, непосредственные эпидемиологические исследования в области малых доз и низкоуровневого облучения способны заведомо учитывать вклады даже [этих] указанных феноменов» и, таким образом, наиболее корректны.

В специальном разделе авторы МКРЗ-99 [AI7] подробно разбирают теоретические вопросы феноменологии и некоторых предполагаемых молекулярных механизмов РИНГ, в том числе теломерную нестабильность. Не обойдено вниманием и исследование 2003 г. Л. Дугана и Дж. Бедфорда (L.C. Dugan, J.S. Bedford) в котором для нормальных фибробластов не было выявлено никакой РИНГ даже для больших доз излучения с различной ЛПЭ [AD28] (мы разбирали эту работу в разделах 2.6.2, 2.6.3 и 2.7.3). Авторы сообщения МКРЗ считают, что все дело в «особенностях генотипа», который, де, и отражается на способности клеток отвечать на радиацию индукцией РИНГ. Не сказано, правда, что это за такой «нестабильный» генотип и не является ли его антипод, как думаем мы, просто нормальным генотипом.

Далее в Сообщении МКРЗ-99 задаются вопросом, что, применительно к радиационной защите, феномен РИНГ должен быть доказан не только in vitro, но и in vivo, причем в последнем случае — в связи с индукцией радиогенных раков. И вот тут-то все оказывается сложно и неоднозначно. С приведением соответствующих ссылок в МКРЗ-99 отмечается, что трансмиссивная РИНГ для людей так и не продемонстрирована, и что на мышиных моделях механизмы индукции облучением лейкозов/лимфом имеют природу, отличную от РИНГ.

Затем подчеркивается, что, хотя при развитии опухолей параллельно происходит развитие нестабильности генома, обеспечивающее неопластическую прогрессию, такая опухолевая нестабильность отнюдь не аналогична РИНГ. Тем не менее, продолжают в МКРЗ-99, любая дестабилизация генома под воздействием того или иного фактора (в том числе и радиации) может приводить к учащению мутагенеза, а гипотетический канцерогенный эффект РИНГ связан как раз с увеличением частоты неспецифических мутаций, но не с тем, что облучение непосредственно поражает гены онкогенеза.

В Сообщении МКРЗ-99 затрагивается вопрос и о РИНГ при малых дозах (или при низкоуровневом облучении). Сказано, причем на этот раз без всяких ссылок, что для феномена РИНГ характерно насыщение при малых дозах — при порядка 100–500 мГр (“The fact that it appears to saturate at fairly low doses (of the order of 100–500 mGy)”) [AI7]. Более же ничего про конкретные величины доз индукции РИНГ во всем документе МКРЗ-99 (сотни страниц) не обнаружено.

Что ж, если убрать первое значение (100 мГр) вкупе с коротким тире, то и мы согласны, что при 500 мГр имеет место «порог-насыщение» (конечно, если идти «сверху» — от больших доз, где РИНГ отчетливо выявляется). И заметим в очередной раз, что даже у авторов МКРЗ несколько странное понятие о малых дозах радиации — они почему-то включают в этот диапазон дозы вплоть до 500 мГр. (Впрочем, в МКРЗ-99 с вопросом о границе малых доз вообще путаница; данный момент был подробно разобран нами в разделах 1.5.6 и 1.6 выше.)

Если сказать коротко, то в своем Сообщении 99 МКРЗ не дает нам никакого конкретного ответа на вопрос о том, насколько важен феномен РИНГ для радиационной безопасности. Упоминается, что обнаружение модных ныне молекулярно-клеточных эффектов, типа РИНГ и «эффекта свидетеля», «поднимает проблему их важности применительно к рискам малых доз». Но какова же есть эта «важность», мы так и не узнали. В констатирующих частях МКРЗ-99 отмечается просто, что роль РИНГ в радиационно-индуцированных раках все еще является «предметом исследования». Правда, формирующаяся после облучения нестабильность может обеспечить развитие (прогрессию) рака через дестабилизацию теломер.

Таким образом, мы не находим в документе МКРЗ по ракам при малых дозах радиации никаких твердых выводов (со ссылками) ни об индукции РИНГ при малых дозах радиации, ни даже о связи данного феномена с радиационным канцерогенезом вообще, независимо от дозы облучения. Ничего конкретного; все выводы осторожны и неоднозначны.

BEIR-VII [AB10]. В данном обширном докладе комитета АН США вопросу РИНГ посвящено много материала. Есть даже две специальных главы, в одной из которых рассматривается феномен как таковой, а в другой — связь РИНГ с радиационным канцерогенезом.

Главная цель BEIR-VII, как декларируется, состоит в наилучшей оценке риска для людей при воздействии редкоионизирующей радиации в малых дозах. Для достижения этой цели BEIR проанализировал применительно к эффектам малых доз как эпидемиологические данные, так и исследования в области молекулярно-клеточной биологии, среди которых — РИНГ, адаптивный ответ, гормезис и пр.

Вновь, как и в МКРЗ-99, мы находим подробный разбор теоретических, фундаментальных моментов исследования РИНГ и сопутствующих проблем.

В настоящей монографии мы углублялись не во все фундаментальные вопросы эффекта РИНГ, например, не рассматривали гипотетическую роль в процессах нестабильности белка TP53, а также ряда факторов трансдукции сигнала. Подобные построения, подтвержденные только отчасти на отдельных объектах, весьма трудны для четкой интерпретации в терминах конечного эффекта, «вреда» или «пользы». Наша цель имела более прикладной характер: она связана с ответом на вопрос о том, насколько же в действительности важна РИНГ для стохастических эффектов в области малых доз радиации, для радиационной безопасности и для техногенного облучения. Обзоров и публикаций о роли различных белковых и генетических факторов в РИНГ желающие могут найти ныне достаточное количество, в том числе и на русском языке.

В BEIR-VII сказано, что наличие таких молекулярных феноменов, как РИНГ и адаптивный ответ, в принципе, может вносить теоретический вклад в оценки радиогенных рисков. Однако даже на клеточном уровне имеется множество «неясностей и некоторых несообразностей» (“uncertainties and some inconsistencies”) при экспрессии данных феноменов. И вся доказанная роль генетической нестабильности в канцерогенезе ныне сводится к нестабильности теломер (что отмечалось и в МКРЗ-99).

В BEIR-VII не раз повторяются утверждения [AB10]:

«Нет данных, демонстрирующих однозначные доказательства участия нестабильности генома в радиационном канцерогенезе, хотя связанные с теломерами процессы могут являться основой некоторых туморогенных фенотипов». (“The data did not reveal consistent evidence for the involvement of induced genomic instability in radiation tumorigenesis, although telomere-associated processes may account for some tumorigenic phenotypes”.)

А также:

«Информация об адаптивном ответе, нестабильности генома и «эффекте свидетеля» является недостаточной для того, чтобы быть включенной в эпидемиологические данные с целью изменения оценки риска радиогенных раков». (“Knowledge on adaptive responses, genomic instability, and bystander signaling among cells that may act to alter radiation cancer risk was judged to be insufficient to be incorporated in a meaningful way into the modeling of epidemiologic data”.)

Все моменты, которые хоть как-то можно отнести к упоминанию о дозах индукции РИНГ, в BEIR-VII (2006 г.) исчерпываются декларацией, что, дескать, «необходимо получить данные, которые могли бы свидетельствовать о роли этого феномена для области малых доз (до 100 мГр)».

Впечатляет не раз повторяющаяся в документе фраза:

«Пока молекулярные механизмы, отвечающие за нестабильность генома, а также ее связь с канцерогенезом, не ясны, экстраполяция дозовых зависимостей для РИНГ в область радиационного канцерогенеза при малых дозах (менее 100 мГр) неправомочна». (“Until molecular mechanisms responsible for genomic instability and its relationship to carcinogenesis are understood, extrapolation of dose-response data for genomic instability to radiation- induced cancers in the low dose range <100 mGy is not warranted”.)

Следовательно, если исходить из столь авторитетного источника, как BEIR-VII даже 2006 г., никаких данных для РИНГ при малых дозах радиации пока не получено. И нет никаких данных о ее связи с канцерогенезом в этом диапазоне доз.

Более того, в BEIR-VII есть специальные отметки о том, что никаких данных для РИНГ при малых дозах излучения с низкой ЛПЭ пока никем не получено. Авторы данного документа попытались в некой обширной таблице свести все известные им сведения, которые могли бы свидетельствовать о правомерности ЛБК даже для малых доз радиации. Туда вошли аберрации хромосом, разрывы ДНК и прочее, и прочее. Некоторые включенные BEIR работы являются определенной натяжкой, поскольку в них исследовались не повреждающие, а адаптивные эффекты (в том числе адаптивный ответ по «онкогенной трансформации» — ниже цитата). Но здесь мы не станем разбирать отдельные тенденциозности даже в BEIR-VII. Скажем только, что после своей таблицы по якобы доказательствам ЛБК для малых доз применительно к молекулярным и клеточным эффектам[129], BEIR в 2006 г. [AB10] представил следующие рассуждения (выделено мною. — А.К.):

«Результаты опытов по определению аберраций хромосом, онкогенной трансформации или мутациям, индуцированных при относительно малых дозах (или малых фракциях дозы), показывают, что дозовая зависимость в диапазоне 20–200 мГр является в целом линейной и не изменяется значимо ни адаптивным ответом, ни «эффектом свидетеля». Для этого диапазона доз отсутствуют данные по РИНГ». (“Results of experiments that quantified chromosomal aberrations, malignant transformation, or mutations induced by relatively low total doses or low doses per fraction suggest that the dose-response relationship over a range of 20-200 mGy is generally linear and not affected significantly by either an adaptive or a bystander effect. No data are available in this dose range for radiation-induced genomic instability”.)

Такие слова дорог'ого стоят. За такие слова от 2006 г. можно простить BEIR некоторые натяжки, преувеличения и «притягивание за уши» разных адаптивных эффектов малых доз в область повреждающих. В одной фразе — сразу вся информация о значимости и РИНГ, и «эффекта свидетеля» для малых доз излучения с низкой ЛПЭ (порядка 0,1–0,2 Гр). Сразу, так сказать, «капут» от комитета АН США. Конечно, все не так крайне, как указано в BEIR-VII. Как следует из нашего исследования, РИНГ действительно не показана для малых доз, но только применительно к клеткам без явных дефектов и вне in utero.

Сходным образом, в результате подробного разбора теоретических и экспериментальных моментов, касающихся гипотетической связи между РИНГ и радиационным канцерогенезом, в BEIR-VII есть следующее резюме [AB10]:

«Основываясь на негативных и противоречивых данных относительно индукции нестабильности генома в клетках костного мозга in vivo, на нераздельности генетических детерминант и на данных по лейкозам в японской когорте, можно сделать вывод, что влияние индукции нестабильности генома на риск развития лимфо- и гемопоэтических опухолей после облучения в малых дозах является маловероятным».

(“Based upon the negative or inconsistent data on in vivo induced genomic instability in bone marrow cells, the non-sharing of genetic determinants, and the contention on data regarding A-bomb leukemias it is judged that induced genomic instability is unlikely to impact appreciably on the risk of lympho- hematopoietic tumors after low dose radiation”.)

Но авторы BEIR-VII, конечно, не могут полностью отрицать роль РИНГ в туморогенезе. Правда, речь о малых дозах уже не идет. Предполагается, что РИНГ играет более важную роль не в инициации/индукции радиогенных раков, а в прогрессии опухоли (“...it may be that genomic instability plays a more important role in tumor progression than in tumor initiation”).

Словом, и в BEIR-VII, подобно тому, как это было в МКРЗ-99, мы не находим никаких утверждений о доказанности РИНГ при малых дозах и об ее роли в индукции радиационного канцерогенеза. Более того, из BEIR-VII мы видим, что данных о РИНГ при малых дозах просто нет, а применительно к индукции канцерогенеза роль РИНГ маловероятна. Вот бы донести данный момент до радиобиологии и некоторой части радиационной медицины России [РН5, РР2], Украины [РМ7, РЯ4] и Белоруссии [РБ7, РМ8, РМ9, РМ10, РМ11].

В 2010 г. авторы BEIR-VII дополнили в специальной публикации [AD4a] этот документ дополнительными данными за последние пять лет. Имеющиеся положения получили дальнейшее развитие. В частности, сделан особый упор уже на то, что РИНГ может не выявляться для нормальных клеток (о чем мы говорили еще в 2004–2006 гг. [РК12–РК14, РК18, AK19]. Обсуждается и вопрос о том, что первично, «курица или яйцо»: связанные с лучевым воздействием патологии, которые могут обусловливать РИНГ, или же сама РИНГ, обусловливающая эти патологии [AD4a]:

«Есть работы, не показавшие свидетельств РИН, когда исследовались хромосомы от нормальных, здоровых работников. Очевидно, не следует ожидать, что для нормальных, здоровых людей будет обнаружена хромосомная нестабльность, независимо от того, были ли они облучены или же нет. Как и следовало ожидать, в тех случаях, когда для облученных людей имелось убедительное свидетельство РИНГ, для них также были диагностированы патологии, например такие, как хромосомная или минисателлитная нестабильность при острой миелоидной лейкемии и миелодиспластическом синдроме в Японии. Данный факт поднимает вопрос о том, является ли наблюдаемая РИНГ следствием патологии, результатом облучения, или же последствием обеих этих причин».

(“There are studies that did not find evidence of radiation-induced genomic instability when blood chromosomes from normal, healthy workers were examined. Certainly, one would not expect normal, healthy individuals to show detectable levels of chromosomal instability regardless of whether they had been exposed to radiation. Not unexpectedly, in those instances where exposed individuals showed convincing evidence of instability, they also had diagnosed disease, for example, chromosomal or microsatellite instability in acute myelocytic leukaemia and myelodysplastic syndrome patients among the Japanese A bomb survivors. This, however, raises the question as to whether the observed instability is a consequence of the disease, a non-targeted effect associated with the irradiation, or both”.)

И снова подтверждается тезис о трудности оценки вклада РИНГ при расчете радиационных рисков [AD4a].

Сообщение НКАДР по немишенным эффектам радиации (2004–2009 гг.) [AU17, AU18]. Данный документ, в отличие от двух предыдущих, посвящен углубленному рассмотрению именно РИНГ, «эффекта свидетеля» и кластогенного действия излучения. Мы следим за выходящими проектами Сообщения начиная с 2004 г.; окончательный вариант издан в 2009 г.[130] Никаких существенных, кардинальных изменений с 2004 г. по 2009 г. не обнаружено.

Продекларированная цель Сообщения состоит в суммировании свидетельств о немишенных эффектах радиации (когда действие обусловлено не прямым попаданием, а опосредованно) in vitro и in vivo. Приложением же изысканий, в принципе, должны являться новые аспекты в области оценок рисков лучевого канцерогенеза и интерпретации радиоэпидемиологических данных.

В данном документе весьма подробно разбираются основные теоретические закономерности в рамках как РИНГ, так и «эффекта свидетеля». Представлен анализ экспериментальных публикаций по РИНГ in vitro, in vivo и при трансгенерационной передаче нестабильности генома. Отдельно рассмотрены опыты на мышах и эпидемиология людей. Завидный фундаментальный подход авторов НКДАР по сбору и систематизации данных, на который следует ориентироваться, не вызывает сомнений; а сам документ кажется крайне ценным для мировой радиобиологии.

Но преимущественно — для фундаментальной, теоретической радиобиологии. Ибо вновь, как и в соответствующих документах МКРЗ и BEIR, мы совершенно не находим никаких дозовых закономерностей. Не оценена роль анализируемых эффектов для практики радиационной медицины, радиационной безопасности и техногенного облучения. Главные выводы авторов Сообщения НКДАР по немишенным эффектам радиации [AU17, AU18] весьма общи и неоднозначны. Сказано, что, теоретически, и РИНГ, и «эффект свидетеля», вследствие повышения числа затронутых клеток, способны «усилить биологическую эффективность конкретной дозы облучения», но это и так ясно, исходя из сути данных феноменов.

Отмечается также, что, поскольку немишенные эффекты продемонстрированы и in vivo, «пришло время пересмотреть концепции дозы облучения и размера мишени» (“It is time to re-examine the concepts of radiation dose and target size”). И что «эти эффекты могут иметь значение для здоровья облученных людей» [AU17]. Но далее получилось так, как сказано у И. Ильфа и Е. Петрова: «Вслед за этим, не сделав никакого перерыва...».

Далее в том же абзаце, без перерыва, говорится о неотъемлемости использования радиации в практике человеческой деятельности, и что «биологические системы продемонстрировали замечательную способность адаптироваться ко всяким неблагоприятным факторам, включая малые дозы радиации». Затем сказано, что высокие дозы радиации, понятно, могут вызывать неоплазию, как путем прямого повреждения, так и посредством немишенных эффектов. И те, и другие должны найти свое место при оценке радиогенных рисков (получается, что для высоких доз облучения) [AU17][131].

Вот, пожалуй, и все применительно к практическому приложению немишенных эффектов для радиационной безопасности. Весьма осторожно и обще.

При всем при этом в рассматриваемом Сообщении НКДАР мы находим весьма подробные подборки по экспериментальным публикациям, касающимся РИНГ. Там собрано очень многое, хотя и не все (к примеру, в нашей сводке данных по РИНГ in vitro в табл. 2.6.1 источников значительно больше, чем у НКДАР, хотя мы включили туда только опыты с редкоионизирующим излучением). Но не пытайтесь найти у НКДАР какого-либо существенного анализа дозовых закономерностей для РИНГ. Данный вопрос обходился и обходится, что в 2004–2006 гг., что в 2009 г. В огромных, селективно подробных таблицах (представлены мелочи про объекты и природу излучения) так и не нашлось места для конкретных доз радиации. Могут не поверить, поэтому отобразим здесь в аутентичном виде два фрагмента из соответствующих таблиц по РИНГ in vitro, включенных в первый (2004) и в последний (2006) драфты документа (вариант 2005 г. почти ничем не отличается от варианта 2004 г.; мало отличается и окончательный вариант 2009 г., доступный на сайте НКДАР [AU18]). Данные представлены на рис. 2.10.1 и 2.10.2.

Рисунок 2.10.1. Аутентичный фрагмент таблицы со сводкой данных по РИНГ in vitro из проекта НКДАР по немишенным эффектам радиации за 2004 г. (аналогичная таблица вошла и в проект 2005 г.). Плюсы в столбце — наличие эффекта.

Рисунок 2.10.2. Аутентичный фрагмент таблицы со сводкой данных по РИНГ in vitro из проекта НКДАР по немишенным эффектам радиации за 2006 г. Плюсы в столбце — наличие эффекта.

Рисунок 2.10.3. Аутентичный фрагмент таблицы со сводкой данных по РИНГ in vitro из окончательного варианта сообщения НКДАР по немишенным эффектам радиации за 2006 г. (издание 2009 г. [AU18]). Обратить внимание на то, что только в 2009 г. был устранен столбец в плюсами и минусами.

Из приведенных на рис. 2.10.1, 2.10.2 и 2.10.3 фрагментов видно, что форма представления данных если и изменилась с 2004 г. по 2009 г., то только в худшую сторону. В 2004–2005 гг. авторы документов НКДАР формировали таблицы на основе типа конечного эффекта (аберрации хромосом, генные мутации и т.д.), что хотя бы поддается научной логике, поскольку вычленяются некие объективно обнаруженные закономерности (см. рис. 2.10.1). Но в 2006 и в 2009 гг. объективные закономерности были отброшены, и таблицы оказались сформированными на основе года публикации работ, в результате чего в них царит хаос (см. рис. 2.10.2 и 2.10.3).

Действительно, какое отношение к индукции нестабильности генома тем или иным излучением по тому или иному параметру для того или иного объекта имеет год опубликования статьи?

Самый же странный момент в проектах НКДАР по немишенным эффектам радиации (общий для таблиц по нестабильности генома, «эффекту свидетеля» и пр.) состоит в том, что практически никаких дозовых значений ни в тексте, ни в таблицах не приведено. Из рис. 2.10.1, 2.10.2 и 2.10.3 можно видеть, что в таблицах НКДАР подробно представлены объекты исследования (типы клеток) и конечные параметры эффекта. Но конкретных величин доз почему-то нет; вместо них в драфтах вставлен специальный столбец, где знаком «+» отображается наличие эффекта, а знаком «–» — его отсутствие (во всех таблицах на много страниц знаков «–», в зависимости от года проекта, — от 1 до 2-х; в отображенные нами фрагменты они не попали). Только в окончательном варианте документа, впервые с 2004 г., этот смехотворный столбец с плюсами и минусами был все-таки устранен.

Отдельные указания на дозовые зависимости типа «до 3–4 Гр» (см. рис. 2.10.1, 2.10.2 и 2.10.3) ничего не меняют, поскольку и тут не ясно, откуда, от какой дозы они начинаются. Полное впечатление, что НКДАР привел эти единичные и мало что значащие величины «для галочки», чтобы никто не мог пенять на полное отсутствие в документе по радиационным эффектам доз излучения.

Подобная форма представления данных для фактора, воздействие которого обычно измеряют дозами, кажется невиданной доселе. Можно полагать, что ни один редактор научного журнала никогда бы не пропустил такие таблицы. Но НКДАР «пропускает», причем в проектах с 2004 по 2009 гг. мало что изменяется [AU17, AU18]. В 2004 г. мы посылали от нашего Института соответствующее замечание, но оно не было учтено ни в одном из двух последующих проектов.

Неужели надо думать, что для НКДАР за пять лет было невозможно реконструировать исходные дозы из оригиналов публикаций? Ведь даже я смог это сделать [РК18, AK26, AK27] (и настоящая монография), будучи в единственном числе и, к тому же, локализуясь в России, где достать оригиналы зарубежных журналов гораздо труднее, чем в местах локализации авторов НКДАР.

Нет охоты и думать на данный счет, поскольку истоки всех этих «плюсов» и «минусов» вместо конкретных доз кажутся вполне понятными: дозы, как и в нашем исследовании, оказались в подавляющем большинстве настолько «не малыми», что авторы документов НКДАР, наверное, просто опасаются их представлять.

Более никаких объяснений для тех «плюсов» и «минусов» в голову не приходит, кроме крайней степени лени авторов документа, если они изучают только рефераты в Medline, не обращаясь в библиотеки за оригиналами журналов. Но из остальных частей Сообщения НКДАР по немишенным эффектам радиации такой порок никак не следует.

В данном Сообщении имеются и другие несуразности в представлении данных. Так, в огромную суммарную таблицу по РИНГ якобы in vivo вкупе с трансгенерационными эффектами облучения вошло все, что только можно придумать. Там можно видеть причисленные к РИНГ нестабильные аберрации хромосом у когда-то облученных (или якобы облученных) людей, и раки у детей в Селлафилде (что давно связывают не с облучением, а с эффектом смешения популяции [AC12]), и даже работу 2001 г. Г.Ш. Вайнберг (U.S. Weinberg) с соавторами [AW12]. Последние сообщили о семикратном учащении мутагенеза в неких последовательностях ДНК у детей ликвидаторов, эмигрировавших в Израиль [AW10, AW11, AW12]. Эти работы еще 2001 г. были раскритикованы по методике и выводам основоположниками изучения наследуемых мутаций в минисателлитных повторах ДНК — А. Дж. Джеффрейсом (A.J. Jeffreys) и Ю.Е. Дубровой (Yu.E. Dubrova) [AJ4].

В самом тексте Сообщения комитет НКДАР приводит критику работы Г.Ш. Вайнберг с сотрудниками [AW12], вплоть до указания на некие факты сомнительного отцовства и возможности методического головотяпства (если правильно переведено следующее: “Questions of ensuring paternity, sample mix-up...”). Но при включении в таблицу по РИНГ in vivo ничего этого не отмечено, и давно раскритикованные работы Г.Ш. Вайнберг с соавторами вдруг начинают служить полновесным подтверждением наличию феномена in vivo...

В данной таблице НКДАР по РИНГ in vivo, во всех драфтах и в окончательном варианте [AU17, AU18], можно найти и другие странные примеры. Видно, туда «до кучи» помещали все, что только можно. Лишь бы факт облучения (или якобы облучения) был зафиксирован когда-то в прошлом. Но, как мы показали выше в подразделе 2.7.1, столь огульное причисление к РИНГ in vivo просто хромосомных аномалий у людей, да еще с вероятностью инкорпорации плохо выводящихся радионуклидов, некорректно ни с научной, ни с формальной точки зрения (в последнем аспекте — исходя из определения феномена РИНГ).

Подводя итог, мы должны выразить наше двойственное чувство, которое осталось при изучении четырех вариантов документа НКДАР по немишенным эффектам радиации. С одной стороны, имеется тщательно собранная, структурированная и систематизированная информация по экспериментальным работам и фундаментальным аспектам феномена. Она кажется ценной для современной радиобиологии. Окончательные выводы, как мы видели, весьма осторожны и более касаются высоких доз радиации.

С другой стороны, налицо явное замалчивания НКДАР реальных дозовых закономерностей немишенных эффектов вкупе с тенденциозными натяжками, имеющими целью доказать важность РИНГ и для ситуации in vivo.

Но при все при этом, как и в документах МКРЗ-99 и BEIR-VII, мы не находим никаких упоминаний о наличии РИНГ при малых дозах радиации. В BEIR-VII (2006 г.), как мы помним, прямо указано, что для подобных доз данные о РИНГ отсутствуют (см. выше). НКДАР же попросту не рассмотрел этот вопрос, просто не приводя никаких доз даже в подробных таблицах по эффектам РИНГ на разных уровнях биологической организации [AU17, AU18].

Окончательным выводом данного раздела будет уверенность, что заключения из наших исследований, реализованных в настоящей монографии, никоим образом не противоречат положениям о РИНГ главных международных организаций в области радиационных воздействий.

Попутно выявляются, к сожалению, противоречия между выводами указанных организаций и опубликованными мнениями многих радиобиологов России и стран СНГ.

Дата добавления: 2015-07-20