РИНГ после облучения in utero

Зигота, зародыш и плод очень чувствительны в любому радиационному воздействию. При облучении in utero мы имеем примеры того, что даже очень малые дозы радиации могут, в принципе, индуцировать РИНГ. Данные представлены в табл. 2.8.1. Широко известные пионерские исследования профессора Алисы Стюарт (A. Stewart) с сотрудниками продемонстрировали реальные риски развития детских раков при облучении in utero (флюороскопия брюшной полости беременных) [AS48]. Позже эти данные были подтверждены в других широкомасштабных исследованиях. Оцененные относительные риски для детских раков составляют порядка 1,4 для 0,01–0,02 Гр ([AB17, AB20, AD18] (см. также в [AC12, AU14]). В шведском исследовании эффектов флюороскопии во время беременности относительный риск для детских лейкозов оценен как 1,8 [AS49]. Кроме того, известны факты повышения различных дефектов у новорожденных после облучения in utero в дозах менее 0,2 Гр для радиации с низкой ЛПЭ [AS32]. По-видимому, индукция различных аномалий при облучении in utero обусловлена в том числе и РИНГ.

Полезно, однако, сравнивать радиационные риски с аналогичными нерадиационными рисками обычной жизни и работы. Параллельно с миром радиационной эпидемиологии лежит другой, причем значительной больший мир нерадиационной эпидемиологии. Часто они не пересекаются в умах исследователей, однако это не значит, что один мир менее реален, чем другой. Приведем примеры. В упомянутом шведском исследовании 1992 г. [AS49] оценено, что выкуривание 10 и несколько более сигарет в день во время беременности приводит к двухкратному увеличению относительного риска детских лейкозов. Множество сходных данных для воздействия нерадиационных факторов in utero собрано в обзоре [AS32].

Наконец, в английском документе 2006 г., название которого по смыслу можно перевести как «Роль факторов окружающей среды в развитии острых лейкозов и лимфом у детей» [AM14], рассматривается связь между указанными заболеваниями и целым рядом агентов. Среди последних:

· Электромагнитные поля;

· Пестициды;

· Растворители;

· Бензол (всегда есть в бензине) и другие органические соединения, включая диоксин;

· Потребление матерями алкоголя (для некоторых генотипов);

· Курение;

· Двуокись азота;

· Потребление загрязненной воды;

· Инфекции;

· Кластерное проявление патологий (в пространстве и во времени), связанное с инфекционными факторами;

· Большой вес новорожденных;

· Сезонные вариации.

Некоторые виды лимфом локализованы в мировых регионах с эндемическим распространением малярии; добавочным фактором служит вирус Эпштейн-Барр. В обзоре [AM14] специально указано, что связь с радиационным фактором для лейкозов оказалась слабой, хотя, конечно, в принципе рентгеновское воздействие на плод повышает риск развития данных патологий.

Таблица 2.8.1. Возможность проявления РИНГ после облучения in utero (радиация с низкой ЛПЭ).

Облученная система клеток или организма	Конечный показатель	Дозы облучения	Ссылки
Одноклеточный эмбрион мышей ICR CD-1	Аберрации хромосом и микроядра после 1-3-х митозов*	0,06; 0,12; 0,24–1.88 Гр	[AW13, AW14, AW15]
Плод мышей, облученный на стадии зиготы	Аберрации хромосом и микроядра в фибробластах плода, пренатальная смертность и аномалии	1 и 2 Гр	[AP1, AP2]
Плод мышей	Аберрации хромосом в клетках печени, селезенки и костного мозга; индукция опухолей	1 Гр	[AD12]
Плод мышей Swiss albino	Аберрации хромосом в гемопоэтических клетках мышей возрастом 9–12 мес	0,25–1,5 Гр	[AD10, AD13]
Беременные мыши CBA/Ca	Полихроматофильные и нормохроматофильные эритроциты с микроядрами у мышей через 36 дней после рождения	0,70–4,2 Гр в сумме; нет повреждающего эффекта, скорее гормезис	[AA1]
Беременные мыши CBA/Ca	Аберрации хромосом (нестабильные) в гемопоэтических клетках (печень эмбриона)	1 Гр	[AR11]
Беременные мыши CBA/H	Аберрации хромосом в неонатальных гемопоэтических клетках	0,5 Гр	[AK30]
Облученные беременные сирийские хомячки; культура клеток плода	Формирование колоний, мутации (6-тиогуанин) в клетках эмбриона	0,09–5,22 Гр**	[AD19]
Беременные мыши Swiss albino	Опухоли в различных органах потомков в F1	0,1–1,5 Гр**	[AD11]

Таблица 2.8.1 (окончание). Возможность проявления РИНГ после облучения in utero (радиация с низкой ЛПЭ).

Облученная система клеток или организма	Конечный показатель	Дозы облучения	Ссылки
Самки мышей HLG/Zte, облученные на стадии зиготы, скрещенные с необлученными самцами	Пренатальная смертность; пороки развития, дефекты вкелета в F2	1 Гр	[AP11]
Эмбрион мышей	Пренатальная смертность; пороки развития в F1	1–4 Гр	[AM54]
Облучение человека in utero (радиографические процедуры матерей в течение беременности)	Риск различных детских раков	Около 0,01–0,02 Гр; RR от 1,15 до 2,28 для разных раков в различных исследованиях; в масштабном Оксфордском исследовании относительный риск равен 1,4	[AB17, AD18, AS49, AS48, AB20], см. также [AC12, AU14]

* Аберрации хромосом в эмбриональных клетках, облученных в малых дозах, исследованы после 1–2 митозов. Этот эффект не обязательно связан с РИНГ, но НКДАР в своих вариантах 2004–2009 гг. документа по немишенным эффектам радиации “Non-targeted and delayed effects of exposure to ionizing radiation” [AU17, AU18] почему-то включает работы [AW13, AW14, AW15] в раздел «РИНГ in vivo». К тому же мыши линии ICR CD-1 имеют повышенную спонтанную и индуцируемую чувствительность к образованию ряда опухолей (например, легких) и к цитогенетическим повреждениям [AE1, AH8, AN13, AM4], т.е., нестабильны исходно.

** Статистически значимые эффекты для минимальных доз показаны.

Таким образом, in utero организм людей и животных может поражаться различными агентами даже в малых дозах. Тем не менее видно (см. табл. 2.8.1), что для РИНГ in utero имеются только немногие конкретные данные для малых доз радиации с низкой ЛПЭ.

Не будем разбирать возможные механизмы повышенной радиочувствительности зиготы, зародыша и плода. Ранее полагали, что для клеток эмбриона адаптивный ответ полностью отсутствует, поскольку он формируется в течение онтогенеза [AH12, AM55, AW19], однако позже были получены данные, что адаптивный ответ индуцируется даже на стадии эмбриогенеза [AW1], а адаптирующее облучение нормальных эмбриональных клеток человека в дозе 0,02 Гр подавляет РИНГ после разрешающей дозы в 6 Гр [AS58]. Тем не менее известен факт, что в юном возрасте радиационная адаптация (адаптивный ответ) снижена [РВ1, РП3]

Нельзя рассматривать данные по РИНГ при облучении in utero как равнозначные данным по облучению вышедшего из утробы организма. Представленные в табл. 2.8.1 эффекты не являются фактами, которые опровергают наше основное положение. Из дозовых закономерностей для РИНГ in utero нельзя делать общие выводы об эффектах облучения для сформировавшегося организма. Однако в практическом плане, как сказано, полезно сравнивать чуточные риски от, к примеру, малых доз флюороскопии in utero с вполне реальными и часто большими рисками нерадиационных факторов обыденной жизни и работы. Полезно также оценивать не относительные, а абсолютные риски. Рассмотрим данные 2003 г. Центра поддержки семьи при Массачусетском университете [AG15]. Согласно им, суммарная частота детских раков в США составляет 1,6 на 10.000 детей за один год. Таким образом, если риск даже всех детских раков (а многие раки не индуцируются радиацией) увеличится в 1,4 раза, то мы будем иметь дополнительно 0,64 случая на 10.000 детей за один год. Если абстрагироваться от ханжества, то трудно понять, как можно дифференцировать эти риски от заведомо гораздо больших рисков обычной жизни. Даже в США первой причиной детской смертности являются несчастные случаи, а базальная частота детских раков возрастала с 1975 по 1998 г. на 1% в год [AG15]. На этом фоне даже реальные риски облучения в малых дозах in utero теряют свое значение.

Можно полагать, что поиски таких трудноуловимых радиационных рисков и связанных с ними генетических механизмов очень интересны и очень важны в плане фундаментальной науки, но они никогда не послужат реальным руководством для практической деятельности. Единственной практической пользой таких исследования является вывод, что об этих рисках на фоне нашей жизни можно забыть. Потому что всякая попытка их практического учета неизбежно предполагает элементы не научного, а субъективного, схоластического подхода.

2.9. Кажущиеся «исключения»

Ясно, что если множество научных групп по всему миру в течение более чем 20-ти лет исследуют РИНГ порой с уклоном на эффекты малых доз радиации, то что-нибудь должно быть найдено даже для доз порядка 01–0,2 Гр излучения с низкой ЛПЭ. Из нескольких сотен работ для in vitro и in vivo нам известно (на начало 2008 г.) пять объектов исследований, которые могут быть названы такими «исключениями». Семью группами авторов, изучавших данные объекты, продемонстрирована РИНГ даже для малых доз редкоионизирующего излучения.

Оказывается, однако, что никакими исключениями без кавычек данные работы не являются: во всех случаях были исследованы аномальные, нестабильные или же дефектные клетки либо организмы.

Конечно, при цитировании многие не рассматривали, по крайней мере в прошлые годы, эти исключительные объекты как «кажущиеся исключения». Данные факты в некоторых публикациях служили полновесными доказательствами наличия РИНГ даже при малых дозах радиации с низкой ЛПЭ. К примеру — РИНГ в клетках нестабильной линии мышей BALB/c при воздействии γ-излучения в дозе 0,1 Гр [AU1] упоминается как в отечественной работе [РС20], так и в вариантах документа НКДАР по немишенным эффектам радиации (“Non-targeted and delayed effects of exposure to ionizing radiation”) [AU17, AU18]. Причем в 2004 г. НКДАР не указал линию мышей (получилось, что малая доза индуцирует РИНГ как бы у любых мышей), и только начиная с проекта 2005 г. необходимые сведения все-таки добавили.

Но давайте вспомним уже цитированные в подразделе 2.6.2 впечатляющие фразы Л. Дугана и Дж. Бедфорда (L.C. Dugan, J.S. Bedford), которые вовсе отрицают феномен РИНГ для нормальных клеток независимо от дозы облучения [AD28]:

«Индуцированная облучением нестабильность хромосом выявлялась фактически в каждом случае, когда в качестве объекта были выбраны трансформированные, иммортализованные или опухолевые клетки, клетки с дефектами в репарации ДНК, либо клетки, полученные от индивидуумов с повышенной чувствительностью к радиационному канцерогенезу».

«... имеется ряд работ, где сообщается о феномене [РИНГ] в по-видимому (apparently) нормальных клетках.., когда не имелось явных артефактов или методических изъянов. Применительно к этому стоит рассмотреть, являются ли упомянутые «по видимости нормальные» клетки нормальными на самом деле».

Для приведенных ниже «исключений» имеется полностью сбывшееся пророчество Л. Дугана и Дж. Бедфорда. (При этом, как уже отмечалось выше, мы не рассматривали данные для клеток с заведомыми дефектами в репарации ДНК — при наследственных синдромах с хромосомной нестабильностью, хотя создалось впечатление, что для РИНГ при малых дозах радиации немного даже таких фактов.)

Дата добавления: 2015-07-20