Технологія препаратів серцевих глікозидів

Адонізид (Adonisidum) одержують із трави адонісу весняного (горицвіту або чорногорки) (Adonis vernalis L.). Техно­логія препарату розроблена Ф. Д. Зільбергом (ВНДХФІ). Здрібне­ну траву адонісу весняного (активність не менше 50—66 ЖОД у 1 г) екстрагують циркуляційним способом в апараті типу Сокс-лета. Як екстрагент використовують суміш, що складається з 95 частин хлороформу і 5 частин 96 %-вого етанолу за об'ємом. За­значений екстрагент одержав назву універсального, тому що від­носно добре витягає всі серцеві глікозиди. У той же час супутні гідрофільні речовини переходять у цю суміш у незначних кілько­стях. Екстракцію рослинної сировини проводять до повного витяг­нення глікозидів. В отриманій витяжці поряд із глікозидами (адо-нітокситом, цимаритом та іншими) містяться хлорофіл, органічні кислоти, смолоподібні речовини тощо. Відділення суми глікози­дів від основної маси гідрофобних супутніх речовин здійснюють зміною розчинника. Для цього з отриманої витяжки відганяють екстрагент при температурі не вище 60 °С і розрідженні не менше 60 кПа. Коли кубовий залишок у випарнику за масою приблизно дорівнюватиме взятій сировині, до нього додають рівну кількість води і продовжують упарювання до повного видалення хлорофор­му і етанолу. При цьому в осад випадають нерозчинні у воді речо­вини (хлорофіл, смоли та ін.). Водний розчин, який містить суму глікозидів, невелику кількість пігментів та інших супутніх речо­вин, зливають з осаду і фільтрують на нутч-фільтрі крізь подвій­ний шар фільтрувального паперу і шар алюмінію оксиду товщи­ною 1—1,5 см. Цю операцію застосовують для видалення супутніх речовин, що залишилися в розчині, причому алюмінію оксид прак­тично не адсорбує серцеві глікозиди і вони переходять у фільтрат.

У фільтраті визначають їх біологічну активність. 3 275 кг трави горицвіту (50—60 ЖОД) одержують близько 100 кг концентрату адонізиду (100—200 ЖОД у 1 мл). До концентрату добавляють етанол, хлоробутанолгідрат і воду в такій кількості, щоб у 1 мл кінцевого продукту містилося 20 %-вого етанолу, 0, 5%-вого хлоро-бутанолгідрату і 23—27 ЖОД. Призначений препарат для внутріш­нього застосування, випускається у флаконах із темного скла по 15 мл. Застосовують як серцевий (кардіотонічний) засіб. Збері­гають адонізид у прохолодному, захищеному від світла місці. Пре­парат контролюють щорічно.

Адонізид-концентрат з активністю 85—100 ЖОД у 1 мл і вмі­стом етанолу не менше 20 % випускається в суліях як напівфаб­рикат, що використовується для виробництва препарату «Кардіо­вален».

«Сухий адонізид» запропонований H. А. Бугрім і Д. Г. Колес-ніковим (ХНДХФІ). Він отриманий додатковою очисткою адоні-зид-концентрату. Суму глікозидів екстрагують із водного розчину хлороформ-етанольною сумішшю (2: 1). Отриману витяжку упа­рюють, залишок розчиняють у 20 % -вому етанолі і розчин пропу­скають через колонку, заповнену алюмінію оксидом ґатунку «для хроматографії». Колонку промивають 20 %-вим етанолом до не­гативної реакції автентичності в елюаті. 3 об'єднаних елюатів і фільтрату екстрагують глікозиди хлороформ-етанольною суміш­шю (2: 1). Витяжку зневоднюють висушеним натрію сульфатом, упарюють у вакуумі досуха, залишок розчиняють у 95 %-вому етанолі. 3 отриманого розчину глікозиди осаджують ефіром. Осад відокремлюють і висушують. Одержують аморфний жовтий поро­шок гіркий на смак, негігроскопічний, стійкий при зберіганні у звичайних умовах. Вихід із 2 кг адонізид-концентрату (85 ЖОД у 1 г) складає 8,1—8,5 г адонізиду сухого.

Біологічна активність препарату 14 000—20 000 ЖОД у 1 г. Застосовують для приготування таблеток, що містять по 0,00075 г адонізиду. Активність 1 таблетки 10—15 ЖОД.

Лантозид (Lantosidum) одержують із листя наперстянки шер­стистої (Digitalis lanata Ehrh.), активність не менше 60 ЖОД у 1 г. Листя здрібнюють і екстрагують 24 % -вим етанолом у двох екст­ракторах. У перший екстрактор завантажують 50 кг сировини, заливають восьмикратною кількістю етанолу і настоюють протя­гом 16—20 год. Для прискорення дифузії розчинник циркулю­ють 2—3 рази. Отриманий екстракт (300 л) зливають у відстій­ник для осадження супутніх речовин. У перший екстрактор заливають нову порцію 24 % -вого етанолу (400 л) і настоюють 16—20 год. Потім її зливають і використовують як екстрагент для свіжої порції сировини, завантаженої в другий екстрактор. Через 16—20 год витяжку з другого екстрактора зливають у від-

стіиник для осадження супутніх речовин, а в нього знову залива­ють 400 л 24 % -вого етанолу і залишають для настоювання на 16—20 год, після чого екстракт зливають і використовують для наступної порції сировини.

3 відпрацьованої сировини в першому екстракторі рекуперу-ють етанол, у нього завантажують нову порцію сировини і насто­юють із витяжкою, отриманою із другого екстрактора, і т. д. На­ступну екстракцію проводять так само, як описано вище.

У кожній окремій порції водно-етанольного екстракту (300 л) осаджують супутні речовини 40 %-вим водним розчином плюмбуму ацетату. Розчин додають поступово по 1,0—1,5 л при перемішуван­ні. Усього на осадження витрачається 20 л розчину плюмбуму аце­тату. При повному осадженні, яке визначається відсутністю ска-ламутніння проби при додаванні до неї декількох крапель розчину свинцю ацетату, утворений аморфний осад відстоюють 18—20 год. Прозорий розчин сифонують, а частину, що залишилася, разом з осадом відфільтровують через бельтинг. Розчин об'єднують із фільтратом і обробляють для осадження іонів плюмбуму 25 % -вим розчином натрію сульфату, додаючи його порціями по 0,5 л. На повне осадження іонів свинцю витрачається 12 л розчину.

3 очищеного водно-етанольного екстракту глікозиди витяга­ють органічним розчинником. Для цього 200 л екстракту і 20 л суміші метиленхлориду і етанолу (3: 1) перемішують в апараті з мішалкою 30 хв, потім на 30 хв залишають для розшарування і відстояний нижній шар розчину глікозидів у метиленхлориді зливають. Операцію повторюють 3 рази, щоразу завантажуючи в апарат по 20 л суміші метиленхлориду з етанолом (3: 1). Екст­ракт зневоднюють висушеним натрію сульфатом, відганяють роз­чинник при температурі 37—40 °С і розрідженні 66—73 кПа. Ку­бовий залишок у кількості 1,5—2,0 л зливають у кристалізатор і поміщають у витяжну шафу. По мірі випаровування метилен­хлориду виділяється сума глікозидів у кількості 285,8 г. Глікози­ди розчиняють у 3 л 96 %-вого етанолу і визначають біологічну активність. На підставі отриманого аналізу в розчин додають ета­нол і воду з таким розрахунком, щоб активність препарату скла­дала 10—12 ЖОД у 1 мл, а вміст етанолу — 68—70 %. Отрима­ний розчин фільтрують на фільтр-пресі крізь стерилізувальні пластини. Технологія препарату розроблена у ВІЛР. Застосову­ють, головним чином, в амбулаторній практиці для підтримуваль-ної терапії при хронічній недостатності кровообігу.

Лантозид випускають у флаконах-крапельницях по 15 мл. Зберігають у прохолодному, захищеному від світла місці.

Корглікон (Corglyconum) одержують із трави конвалії травне­вої (Convallaria majlis L.) і її географічних різновидів — закав­казької (C. transcaucasica Utr.) і далекосхідної кейскеї (C. keiskei Migu.). Технологія препарату розроблена в ХНДФХІ.

Траву конвалії (біологічна активність не менше 120 ЖОД) ек­страгують 80 %-вим етанолом у батареї з чотирьох екстракторів методом протитечії. У перший екстрактор завантажують 45 кг трави, 3,0 кг кальцію карбонату, 0,3 кг кальцію оксиду, залива­ють 250 л 80 %-вого етанолу. Через 8—10 год витяжку із першо­го екстрактора витісняють у другий подачею в нього свіжого екстр­агента.

Після заповнення всіх екстракторів і по закінченні в остан­ньому заданого часу настоювання з нього збирають екстракт із швидкістю 20 л/год. Його подають у вакуум-випарний апарат і повністю відганяють етанол при температурі 50—60 °С і ваку­умі 87—93 кПа. До кубового залишку додають розчин 10 г галу­нів алюмокалієвих у 50 мл води очищеної і відстоюють 3—5 год. Відстояний розчин відокремлюють від смол фільтруванням крізь марлю. Смолу промивають розчином натрію хлориду (0,3 кг на 20 л води) до повного витягання з неї глікозидів.

Водний розчин глікозидів фільтрують на нутч-фільтрі крізь один шар бязі і два шари фільтрувального паперу і передають на адсорбційну колонку з нержавіючої сталі, висотою 75 см, діаме­тром 30 см, заповнену 18 кг алюмінію оксиду II групи актив­ності. Через колонку послідовно пропускають розчин глікози­дів, промивні води і 40 л знесоленої води. При цьому водний розчин глікозидів повністю очищають від дубильних речовин. Розчин, пропущений через колонку, повинний мати значення pH = 6,0...7,0; якщо воно нижче 6,0, розчин нейтралізують на­трію гідрокарбонатом.

Глікозиди з водного розчину переводять в органічний розчин­ник, повторно обробляючи його хлороформом до знебарвлення органічного розчинника, а потім сумішшю хлороформ—етанол (3: 1) при додаванні амонію сульфату до повного витягання глі­козидів. Хлороформно-етанольну витяжку зневоднюють висуше­ним натрієм сульфатом і упарюють при температурі 70—80 °С.

До кубового залишку в кількості 6 л додають 0,5 кг висуше­ного натрію сульфату і 0,1 кг вугілля активованого, залишають на 2 год і фільтрують крізь фільтрувальний папір. Очищений ку­бовий залишок упарюють при температурі 80—90 °С і вакуумі 88—93 кПа. Сухий залишок розчиняють у 3 л очищеної води, фільтрують і подають на колонку, заповнену 3 кг алюмінію окси­ду I—II групи активності. Колонку промивають очищеною водою. 3 очищеного водного розчину глікозиди витягають хлороформ-етанольною сумішшю (4: 1). Витяжку зневоднюють висушеним натрію сульфатом і згущують при вакуумі 80—87 кПа до 1 л ку­бового залишку. До нього доливають етер етиловий, швидко пе­ремішують і етер зливають. Залишок розчиняють у 1,3 кг ацето­ну, додають 0,1 кг вугілля активованого і фільтрують. Фільтрат

упарюють до консистенції екстракту густого. Екстракт розтира­ють із безводним етиловим етером, етер зливають і операцію по­вторюють 5-7 разів до одержання тонкого аморфного порошку, який розтирають до повного видалення етеру і сушать на повітрі. Вихід корглікону 100 г, активність 19 000—27 000 ЖОД у 1 г.

Препарат випускають у вигляді 0,06 % -вого розчину для ін'єк­цій в ампулах по 1 мл (активність 11—16 ЖОД). Розчин готують із додаванням консерванту — 0,4 %-вого хлоробутанолгідрату, стерилізують фільтруванням через мембранні фільтри з діамет­ром пор не більше 0,3 мкм. Застосовують внутрішньовенно, при гострій серцевій недостатності. Зберігають у прохолодному, захи­щеному від світла місці.

Дигітоксин (Digitoxinum) одержують при ферментації листя, екстрагуванні з них діючих речовин, очищенні витяжки, виді­ленні суми глікозидів, одержанні дигітоксину, стандартизації.

Попередня ферментація листя збільшує вихід дигітоксину в 4 рази. Для цього подрібнене листя наперстянки замочують во­дою (37—40 °С) і залишають при цій температурі на 40—48 год. Листя після ферментації поміщають у реактор з мішалкою і тричі екстрагують сумішшю метиленхлориду і етанолу. Отриману ви­тяжку упарюють під вакуумом при температурі 50 °С. Концент­рований екстракт обробляють формамідом і проводять очищення (рідинну екстракцію), оброблюючи витяжку бензеном 5 разів, су­мішшю бензену і хлороформу (3: 2) до 10 разів. Витяжку упарю­ють під вакуумом, залишок розчиняють у хлороформі. Хлоро­формний розчин серцевих глікозидів переносять на колонку з алюмінію оксидом для їх розділення: у верхній ділянці — гі-токсин, у нижньому — дигітоксин.

Дигітоксин елююють з алюмінію оксиду метанолом під контро­лем УФ-лампи. Дигітоксин має блакитне світіння, гітоксин — ко­ричневе. Елюат, який містить дигітоксин, упарюють під вакуумом досуха. Залишок розчиняють в ацетоні, упарюють під вакуумом, додають бензен і залишають для кристалізації дигітоксину. Пере­кристалізацію повторюють декілька разів при кімнатній темпера­турі. Кристали промивають етанолом і висушують на повітрі.

Дигітоксин — білий кристалічний порошок, практично нероз­чинний у воді, малорозчинний в етанолі і хлороформі, дуже мало — в ефірі. 1,0 г повинний містити 8000—10 000 ЖОД; в. p. д. усе­редину — 0,0005 г, в. д. д. — 0,001 г. Випускають у таблетках по 0,0001 г і супозиторії по 0,00015 г. Зберігають у прохолодному, захищеному від світла місці.

Целанід, дигоксин (Celanidum, Digoxinum) одержують із лис­тя наперстянки шерстистої. Дигоксин — це вторинний глікозид. Його одержують ферментативним і лужним гідролізом целаніду.

Як екстрагент використовують 90 %-вий метанол. Витяжку під­дають багаторазовому очищенню шляхом зміни розчинника, екс­тракції рідина — рідиною і хроматографування на алюмінію оксиді. 3 очищеного розчину на холоді випадає кристалічний осад, який являє собою суму глікозидів (дигіланіди А, В, C),— технічний продукт. Його розчиняють в етанолі при нагріванні з вугіллям активованим і залишають на холоді для кристалізації. Кристали, які випали, є сумішшю нативних глюкозидів дигіланіди А, В, C. Стандартизацію проводять біологічним шляхом. 1,0 г препарату повинний містити 14 000 ЖОД. Це білий кристалічний порошок, малорозчинний у воді і етанолі, розчинний у метанолі. Чутливий

до світла.

Целанід виділяють із суміші глікозидів методом рідинної екс­тракції. Готують дві фази: важку — з густиною, рівною 1,3150 (дихлоретан і хлороформ), і легку — із густиною 0,9460 (метанол і вода). Змішують обидві фази (1: 1) і розчиняють кристали глі­козидів — дигіланидів А, В, С. У важкій фазі залишаються дигі­ланіди А і В, у легку переходить дигіланід C. Цю фазу фільтру­ють через скляний фільтр 3, промивають холодною водою (5—10 °С) і кристалізують, потім багаторазово перекристалізову-ють з етанолу і висушують під вакуумом. Целанід у 1,0 г пови­нний містити 14 000—16 000 ЖОД. Це білий кристалічний поро­шок, малорозчинний у воді і етанолі. При прийманні всередину в. p. д. — 0,0005 г, в. д. д. — 0,001 г; внутрішньовенно в. p. д. — 0,0004 г, в. д. д. — 0,0008 г. Випускають таблетки по 0,00025 г і розчини для ін'єкцій 0,02 %-вий і 0,05 % -вий. Зберігають у гер­метично закритих банках із оранжевого скла.

Нині розроблена технологія дигоксину. Схема процесу близь­ка до дигітоксину. Одержують препарат із попередньо ферменто­ваного листя екстрагуванням суміші метиленхлориду і етанолу з подальшою очисткою витяжки і розділенням суми глікозидів хроматографуванням на алюмінію оксиді з наступним лужним

гідролізом продукту.

Дигоксин — білий кристалічний порошок, погано розчинний у воді. Лікарська форма — таблетки по 0,00025 г для дорослих і по 0,0001 г — для дітей.

Усі препарати наперстянки виявляють виразну кардіотонічну дію і широко застосовуються в сучасній медицині. Терапевтична дія глікозидів наперстянки виявляється набагато повільніше, ніж полярних глікозидів типу строфанту. Ефективність серцевих глі­козидів залежить від ступеня абсорбції, фіксації їх клітинами серцевого м'яза, швидкості метаболізму і виведення. Погана роз­чинність глікозидів наперстянки зумовлює їх недостатню абсорб­цію, особливо протягом перших годин після приймання, звідси — уповільнена терапевтична дія. Крім того, біологічна доступність

погано розчинних лікарських речовин залежить від розміру час­тинок, що вводяться за типом суспензії.

Для досягнення максимального терапевтичного ефекту лікар­ські речовини мають знаходитися в молекулярно-дисперсному стані. У зв'язку з цим запропоновано для одержання лікарських форм препаратів наперстянок використовувати тверді дисперсні системи, тобто такі, де лікарська речовина диспергована у твердо­му носії (матриці) сплавленням або розчиненням.

Для поліпшення абсорбції дигітоксину і дигоксину розробле­на технологія твердих дисперсних систем із полівінілпіролідоном.

Установлено, що використання дигоксину у вигляді твердих дисперсних систем дозволяє збільшити швидкість його розчинен­ня і прискорити настання терапевтичної дії.

Препарати на основі серцевих глікозидів

1. Дигітоксин — таблетки, які містять 0,0001 г інди­відуального глікозиду.

2. Гітоксин — таблетки, які містять 0,0002 г індивідуального глікозиду.

3. Кордигіт — таблетки, які містять 0,0008 г високоочищеної суми вторинних глікозидів наперстянки червоної.

4. Дигоксин — таблетки, які містять 0,00025 г індивідуально­го лантозиду; ампули по 1 мл 0,025 %-вого розчину.

5. Целанід — таблетки, які містять 0,00025 г індивідуального лантозиду C; ампули по 1 мл 0,02 %-вого розчину.

6. Лантозид — розчин у флаконах очищеної суми глікозидів наперстянки шерстистої; містить у 1 мл 9—12 ЖОД.

7.2.5. СТЕРОЇДНІ САПОНІНИ

Рослинні глікозиди, які мають здатність утворювати з водою мильну піну, отримали назву сапонінів. При гідролізі вони утворюють аглікони типу спіростанолу-Р, дигітогеніну. Вуг­лецева частина глікозидів містить від одного до шести моносаха-ридних ланок. Так, у сапоніні — дигітоніні містяться D-ксилоза, 2 ланки Л-глюкози і 2 ланки D-галактози, з вищими спиртами, а також із холестеролом сапоніни утворюють стійкі молекулярні комплекси. При потраплянні в кров високотоксичні: викликають гемоліз еритроцитів при розведенні 1: 50 000. Одержують стероїдні сапоніни з наперстянки, діоскореї, аралії, сої та інших рослин екстракцією їх водою або водними розчинами етанолу. Індивіду­альні сполуки виділяють за допомогою адсорбційно-хроматогра­фічних методів або методом протитечійного розділення.

Застосовують для синтезу стероїдних гормонів, для одержан­ня антиатеросклеротичних і венотонізуючих препаратів. Багато

настойок містять сапоніни, для яких властива сечогінна і відхар­кувальна дія.

Технологія виробництва стероїдних сапонінів

Перші новогаленові препарати, що містять стероїдні сапоніни, стали вироблятися з діоскореї.

Діоспонін (Diosponinum). Сухий очищений екстракт із коре­нів і кореневищ діоскореї кавказької містить суму водорозчинних стероїдних сапонінів.

Сировину екстрагують 8 % -вим етиловим спиртом у батареї за принципом протитечійної мацерації. Витяжку упарюють під ва­куумом до 1/10 об'єму витяжки. До кубового залишку додають алюмокалієві галуни для осадження смолистих речовин. Після фільтрації витяжку направляють в адсорбційну колонку з алюмі­нію оксидом. Реасорбцію проводять знесоленою водою. Витяжку додатково очищають рідинною екстракцією хлороформом. Після цього проводиться екстракція суми сапонінів селективним екст­рагентом — хлороформно-спиртовою сумішшю. Після видалення під вакуумом екстрагента одержують препарат у вигляді порош­ку. Застосовується як гіпохолестеринемічний засіб при атероскле­розі.

Випускається в таблетках по 0,1 г..

Препарати на основі сапонінів

1. Діоспонін — таблетки по 0,1 г сухого екстракту із кореневищ і коренів діоскореї кавказької. Містить суму стероїд­них сапонінів, не менше 30 %. Застосовують при атеросклерозі як гіпохолестеринемічний засіб.

2. Поліспонін — сухий екстракт із діоскореї ніпонської з вмі­стом суми сапонінів — не менше 17 %. Форма випуску — таблет­ки по 0,1 г. Призначення таке ж, що і діоспоніну.

3. Трибуспонін — таблетки по 0,1 г, що містять суму стероїд­них сапонінів із трави якорців сланких. Показання до застосу­вання такі ж, що і для діоспоніну і поліспоніну.

7.2.6. СЛИЗУВАТІ ВОДОРОЗЧИННІ ПОЛІСАХАРИДИ

До цієї групи полісахаридів належать вуглеводи, які утворюють густі слизуваті розчини. До складу слизів входять пен­тозани і гексозани. Від крохмалю вони відрізняються відсутністю характерних зерен і реакції з розчином йоду, від пектинових ре­човин — відсутністю полігалактуронових кислот і желюючою здат­ністю, від камедей — осаджуваність нейтральним розчином плюм-буму ацетату.

У хімічному відношенні слизи важко відрізнити від камедей. Основною відмінністю є значне переважання пентозанів (їх кіль­кість може доходити до 90%) над гексозанами.

Водорозчинні полісахариди водоростей представлені в основ­ному у вигляді солей альгінової кислоти.

3 фізичних властивостей для слизів характерна повна розчин­ність у воді, у той час як для низки камедей властиве тільки набухання.

За характером утворення слизів сировину розрізняють таким чином: 1) сировина з інтерцелюлярним слизом (насіння льону, блошине насіння та ін.); 2) сировина з внутрішньоклітинним сли­зом (бульби ятришнику, корінь і листя алтеї, листя подорожни­ка, листя мати-й-мачухи та ін.); 3) сировина, яка містить мем­бранний слиз (ламінарія та інші водорості).

Виділяють слизуваті водорозчинні полісахариди методами дроб-ної мацерації в поєднанні з кип'ятінням і протитечійною екстрак­цією в батареї перколяторів, очищення проводять, як правило, етанолом з подальшою фільтрацією і сушінням.

Дата добавления: 2015-07-18