Технологія препаратів на основі алкалоїдів

Раунатін (Raunatinum) — препарат, що містить суму алкалоїдів (резерпін, серпентин, аймалін та інші), одержують із коренів раувольфії. Витягання суми алкалоїдів із тонкоздрібне-ної сировини проводиться 10 %-вим розчином оцтової кислоти протитечійною мацерацією у батареї з чотирьох екстракторів. Те­рмін настоювання 24 год. 3 1 частини сировини (після четвертого екстрактора) одержують 7,6 частини витяжки, що містить 0,5— 0,8 % алкалоїдів. Витяжка переводиться в реактор для виділення алкалоїдів-основ 25 %-вим розчином амоніаку (до pH = 9,0). По­тім проходить рідинна екстракція хлороформом при включеній мішалці протягом 30 хв. Після розділення фаз (відстоювання) хло­роформний шар спускають у розділювальну колону. Далі ще 1— 2 рази проводиться обробка хлороформом до негативної реакції на алкалоїди. Витяжка, зібрана в розділювальній колоні, містить 0,6—0,7 % алкалоїдів і піддається згущенню під вакуумом до 1/5 завантаженої сировини.

Кубовий залишок (сума основ алкалоїдів) підкислюють конце­нтрованою оцтовою кислотою і проводять рідинну екстракцію со­лей алкалоїдів 5 %-вим розчином оцтової кислоти (2—3 рази). Відокремлення оцтовокислого розчину алкалоїдів від кубового за­лишку (хлороформного) проводять у розділювальній колоні.

Оцтову витяжку переводять знову в реактор, підлужують 25 %-вим розчином амоніаку і проводять кількісну рідинну екст­ракцію хлороформом за звичайним порядком. Хлороформ відга­няють до одержання кубового залишку, рівного 1/10 від заванта­женої сировини, після чого тонкою струминкою його вливають при інтенсивному перемішуванні в посудину з бензином. Осад алкалоїдів, що випав, збирають на нутч-фільтрі і промивають пе­тролейним етером. Сушать у кюветах спочатку на повітрі, потім у вакуум-сушильній шафі при температурі не вищій 40 °С протя­гом 4 год. Застосовується як гіпотензивний засіб при гіпертоніч­ній хворобі. Випускається в таблетках по 0,002 г.

Ерготал (Ergotalum) — препарат, що містить суму фосфатних солей алкалоїдів ріжок. Сировиною для одержання ерготалу слу­жать ріжки (Sekale cornutum), які містять сім пар стереоізомерних алкалоїдів; кожному лівообертовому і біологічно активному алка­лоїду відповідає його правообертовий, практично неактивний сте­реоізомер. 3 них шість пар алкалоїдів: ерготамін—ерготамінін, ергостин—ергостинін, ерговін—ерговінін, ергокорнін—ергокорні -нін, ергокристин—ергокристинін, ергокриптин—ергокриптинін — є групою водонерозчинних алкалоїдів, а ергомітрин—ергомітри-нін — розчинні у воді алкалоїди. Алкалоїди ріжок дуже нестійкі сполуки, чутливі до світла, кисню повітря, високої температури. Вони, легко переходячи з однієї ізомерної форми в іншу, розпада­ються і утворюють міцні комплекси зі своїми правообертовими ізо­мерами і розчинниками. Тому всі операції з виділення алкалоїдів ріжок проводять при зниженій температурі в струмені карбону ді-оксиду.

Технологія ерготалу розроблена в 1954 році в ХНДХФІ. Ріж­ки замочують у воді при температурі не вищій 10 °С на 1—2 год. Водну рідину, що містить, головним чином, барвники, зливають, а рослинну сировину промивають у проточній воді, поки рідина, що стікає, не стане безбарвною. Набухлі і промиті ріжки пропус­кають через валкові млини і перетворюють у тонкі розплющені пластинки, які мають велику сумарну поверхню.

Здрібнену сировину обробляють водним розчином кислоти хлороводневої, що має значення pH = 1,7, у екстракторі з паро­вою оболонкою, через яку подається холодна вода. За цих умов у розчин переходять, головним чином, барвники та інші супутні речовини, алкалоїди практично не витягаються. Витяжку, що утворилася, зливають, а ріжки екстрагують водним розчином хлороводневої кислоти (значення pH = 1,9...2,1) при температурі не вищій 10 °С.

Кислий водний екстракт, що містить суму алкалоїдів ріжок, а також супутні речовини (амінокислоти, аміни, органічні кисло­ти та інші), переносять у реактор із мішалкою та обробляють нат­рію хлоридом, узятим у кількості 25 % від об'єму розчину. «Ви-сол» — пластівчастий колоїдний осад, який містить суму солей алкалоїдів ріжок, білки, слиз і незначну кількість барвних речо­вин, відокремлюють від рідини на суперцентрифузі. Вологий осад змішують із магнію оксидом і розчином амонію гідроксиду для пе­ретворення солей алкалоїдів у основи. Щоб уникнути окиснення алкалоїдів, ця операція проводиться в струмені карбону діоксиду. Для зв'язування води пастоподібний осад змішують із гіпсом. За­тверділу масу пропускають через гранулятор. Гранули поміщають у закриту шафу і залишають на 1 год при кімнатній температурі в середовищі карбону діоксиду до повного затвердіння.

Висушені гранули поміщають у реактор і тричі екстрагують метиленхлоридом. Отриману витяжку обробляють кізельгуром для знебарвлення і висушеним натрію сульфатом — для зневоднення. Екстракція гранул і наступна обробка розчину ведеться в середо­вищі карбону діоксиду. 3 очищених розчинів відганяють велику частину розчинника при температурі не вищій 40 °С і розріджен­ні 86—93 кПа. Кубовий залишок, що являє собою концентрова­ний розчин алкалоїдів у метиленхлориді, виливають тонкою стру­минкою при безперервному перемішуванні в семикратний об'єм бензину. При цьому алкалоїди, нерозчинні в бензині, виділяють­ся у вигляді білого або світло-сірого осаду. Осад відокремлюють від бензину відсмоктуванням у струмені карбону діоксиду і для остаточного видалення розчинника поміщають у вакуум-ексика-тор. Сухий залишок містить близько 95 % алкалоїдів. Загальний вихід по алкалоїдам відносно ріжок складає близько 60 %.

Суму алкалоїдів розчиняють у безводному ацетоні, насичено­му карбону діоксидом, розчин фільтрують і при температурі 10 °С змішують із розчином кислоти фосфатної в абсолютному етанолі. При відстоюванні в холодильнику в осад виділяється сума фос­фатних солей алкалоїдів ріжок, нерозчинних в ацетоні. Осад від­окремлюють від маточника, промивають ацетоном і висушують у струмені карбону діоксиду в захищеному від світла місці.

Нині для одержання ерготалу використовують штучно виро­щені ріжки, що відрізняються від дикорослих складом алкалої­дів, їх розчинністю та іншими властивостями. У зв'язку з цим ХНДХФІ розроблено спосіб одержання ерготалу за такою схемою: екстракція алкалоїдів із ріжок хлороводневою кислотою (значен­ня pH = l,7...1,9) при температурі 10 °С; адсорбція алкалоїдів із кислого водного екстракту на кізельгурі або іншому силіційвміс-ному сорбенті у присутності 10 % натрію хлориду; десорбція ал­калоїдів із кізельгури метиленхлоридом або хлороформом у при­сутності лужного агента і упарювання елюатів до невеликого об'єму; змішування упарених елюатів з алюмінію оксидом для хроматографії і висушування цієї суміші; елюювання алкалоїдів з алюмінію оксидом сумішшю бензену і хлороформу (1: 1) і упа­рювання елюату досуха; розчинення залишку в ацетоні та оса­дження ерготалу етанольним розчином кислоти фосфатної.

Вихід суми фосфатних солей алкалоїдів за цим способом скла­дає не менше 80 %.

Ерготал — порошок білого або сірого кольору. Випускається в таблетках по 0,0005 і 0,001 г і у вигляді 0,05 %-вого розчину для ін'єкцій в ампулах по 1 мл. Розчин готують в асептичних умовах з додаванням консерванту — хлоробутанолгідрату 0,05 %_ і стабілізаторів — натрію метабісульфіту, кислоти винної. Засто­совується, як правило, в гінекологічній практиці.

Препарати ріжок зберігають у прохолодному (не вище 5 °С), захищеному від світла місці.

Ерготаміну гідротартрат (Ergotamini hydrotartrat) екстрагу­ють із ріжок, витяжку очищають, одержують суму алкалоїдів, виділяють ерготаміну сульфат, кристали ерготамін-бензену, кри­стали ерготамін-ацетону, ерготаміну гідротартрат.

Усі операції проводяться в затемненому приміщенні, при чер­воному світлі і зниженій температурі.

Здрібнені до 0,8—2 мм склероції ріжок замочують 5 %-вим розчином амоніаку, добре перемішують і переносять в екстрактор із мішалкою. Екстракцію проводять дихлоретаном методом біс-мацерації: спочатку настоюють 5 год, потім — 3 год, періодично перемішуючи. Отриману витяжку фільтрують крізь полотно на друк-фільтрі. Подальше очищення проводять зміною розчинника — фільтрат обробляють 2 % -вим розчином виннокам'яної кисло­ти, потім підлужують 25 %-вим розчином амоніаку до значення pH = 8...9 і витягають алкалоїди хлороформом. Хлороформний розчин алкалоїдів зневоднюють, фільтрують і упарюють під ваку­умом. Упарену витяжку вливають у семикратний об'єм петро­лейного етеру і залишають на 5 год у холодильнику. Випадає крис­талічний осад, що містить суму алкалоїдів, його висушують у струмені нітрогену, карбону діоксиду або під вакуумом при тем­пературі не вище 60 °С. Осад розчиняють у кислоті оцтовій льо­дяній (на водяній бані при температурі 35—37 °С), обробляють 1 %-вим розчином сульфатної кислоти в метанолі і витримують при температурі 20 °С 48 год. Випадають кристали ерготаміну сульфату. їх сушать під вакуумом 4 год (без нагрівання). Оброб­ляють сумішшю бензену з метанолом і підлужують 10 %-вим роз­чином амоніаку в метанолі, додаючи його краплями до значення pH = 7,0. Розчин упарюють у струмені нітрогену при температурі 60 °С, охолоджують і залишають на 4 год, одержують кристали ерготамін-бензену, які промивають водою очищеною до негатив­ної реакції на сульфати, потім бензеном, висушують і очищають від супутніх речовин. Кристали розчиняють у суміші метанолу та етеру, пропускаючи через колонку з алюмінію оксидом для оса­дження баластових речовин, а очищений розчин ерготамін-бензе­ну упарюють у струмені нітрогену. У розчині залишаються продук­ти окиснення, які супроводжують алкалоїди, випадають кристали ерготамін-бензену. Кристали розчиняють у водному розчині аце­тону, охолоджують при температурі 5 °С протягом 2 год. Криста­ли ерготамін-ацетону, які осаджуються, промивають 90 %-вим аце­тоном, сушать у вакуум-ексикаторі 24 год, розчиняють у метанолі і добавляють 5,2 %-вий розчин виннокам'яної кислоти. Суміш витримують у холодильнику 2 год — випадають кристали ергота­міну гідротартрату. Операцію проводять швидко, щоб знову не

утворилися кристали ерготамін-ацетону. Осад відфільтровують, промивають 90 % -вим розчином метанолу і сушать під вакуумом при температурі 20 °С. Метанольний маточник після відділення ерготаміну гідротартрату передають на виробництво ергометрину.

Ерготаміну гідротартрат — кристалічний порошок, без запа­ху, білого кольору, іноді із сіруватим відтінком, малорозчинний у воді і етанолі. Форми випуску: ампули по 1 мл 0,05 %-вого роз­чину, флакони по 10 мл 0,1 %-вого розчину, таблетки (драже) по 0,001 г. Усередину в. p. д. — 0,002 г, в. д. д. — 0,004 г; для під­шкірного введення в. p. д. — 0,0005 г, в. д. д. — 0,002 г. Зберіга­ють у захищеному від світла місці при температурі не вище 10 °С.

Ерготамін є складовою частиною таблеток «Каватамін», «Бе­латамінал», «Ригетамінал» та ін.

Ергометрину малеат (Ergometrini maleas) одержують із мета-нольних маточників, що містять алкалоїди, у тому числі ергоме-трин, після осадження ерготамину тартрату. Завдяки тому що ергометрин розчинний у воді, маточники обробляють водою (1: 1), упарюють під вакуумом і одержують водний розчин ергометрину. Далі проводять очищення рідинною екстракцією, обробляють роз­чин хлороформом, в який переходять алкалоїди, погано розчинні у воді. Очищений водний розчин ергометрину підлужують амоні­аком і виділяють ергометрин хлороформом. Хлороформний роз­чин ергометрину зневоднюють, упарюють у струмені інертного газу та одержують ергометрин-хлороформ (подвійна сполука), його розчиняють в ацетоні (pH — 5,0) і додаванням 3 %-вого розчину малеїнової кислоти на холоді кристалізують ергометрину малеат. Ергометрину малеат одержують і із сировини обробкою ріжок розчином виннокам'яної кислоти при температурі 20 °С протягом 3 год у співвідношенні 1: 15. Алкалоїди адсорбують в колонці на кізельгурі, елююють хлороформом (pH = 9,0) і відганяють його під вакуумом у струмені інертного газу. Залишок, що містить ep-гометрин-основу, витримують при температурі 5 °С, розчиняють при нагріванні в безводному ацетоні, очищають додаванням акти­вованого вугілля та осаджують ергометрину малеат 3 % -вим роз­чином кислоти малеїнової в ацетоні, вносячи її краплями, із по­дальшою перекристалізацією із 50 % етанолу. Кристали висушують над фосфору оксидом.

Випускають таблетки по 0,0002 г ергометрину малеату та ам­пули по 0,5 і 1 мл 0,02 %-вого розчину. Зберігають у захищеному від світла місці при температурі не вище 10 °С.

Дата добавления: 2015-07-18