|
Читайте также: |
|
Недостаток ФСГ и ЛГ в мужском организме, вызваный патологиями в самой гипоталамо-гипофизарной системе, сопровождается развитием гипоганадотропного гипогонадизма (синдрома Калмана), для которого характерно недоразвитие вторичных половых признаков, семенников и низкий уровень продукции андрогенов ними, но при этом и низкий уровень гонадотропных гормонов в крови (тогда как при гипогонадизме, вызванном патологиями в самих яичках, наблюдается низкий уровень тестостерона, но при этом и компенсаторный высокий уровень гонадотропинов аденогипофиза в крови).
Действие гонадотропинов в женском организме
Основной эффект ФСГ в женском организме состоит в стимуляции фолликулогенеза (развития и созревания фолликулов в яичниках). По мере созревания фолликулов в яичниках в них появляется все больше эндокринных клеток, синтезирующих половые гормоны (преимущественно эстрогены, в небольшом количестве андрогены). Причем именно ФСГ активирует фермент ароматазу в эндокринных клетках созревающих фолликулов, которая катализирует превращение андрогенов в эстрогены. Кроме того, под действием ФСГ в фолликулярных клетках и эндокринных клетках соединительнотканной оболочки созревающих фолликулов увеличивается количество рецепторов к ЛГ, что подготавливает зрелый фолликул к дейстию ЛГ.
Таким образом, ФСГ, с одной стороны, запускает фолликулогенез, одним из результатов которого является увеличение секреции половых гормонов в яичниках. С другой стороны, ФСГ способствует как можно большему превращению андрогенов в эстрогены. По мере увеличения секреции эстрогенов яичниками в каждом овариальном цикле увеличивается (под действием эстрогенов) частота выбросов гонадолиберина гипоталамусом, который временно увеличивает выброс как ФСГ, так и ЛГ аденогипофизом (как следствие, в середине овариального цикла наблюдается второй (первый – в начале цикла) выброс высоких концентраций ФСГ и ЛГ аденогипофизом). Таким образом, в качестве регулирующего секрецию ФСГ и ЛГ фактора выступает концентрация эстрогенов в периферической крови, а фактором, непосредственно стимулирующим секрецию ФСГ и ЛГ аденогипофизом, служит гонадолиберин гипоталмуса.
Главный эффект ЛГ в женском организме заключается в обеспечении дозревания третичного фолликула, в результате чего он подгатавливается к овуляции, стимуляции продукции ним эстрогенов, овуляции зрелого третичного фолликула (ооцит I-го порядка вместе с группой окружающих его фолликулярных клеток отрывается от стенки фолликула, под действием ЛГ завершается первый этап мейоза, разрывается стенка самого третичного фолликула и ооцит II-го порядка выходит на поверхность яичника, а затем попадает в воронку яйцевода). Кроме того, ЛГ стимулирует развитие на месте овулировавшего третичного фолликула желтого тела и продукцию ним прогестерона. Высокие концентрации прогестерона, в отличие от эстрогенов, тормозят выброс гонадолиберина гипоталамусом, что приводит к временному снижению секреции ФСГ и ЛГ аленогипофизом. В случае отсутствия беременности желтое тело спустя 10-14 дней своего существования дегенерирует, и секреция прогестерона и эстрогенов падает. Падение секреции прогестерона по мере дегенерации желтого тела снимает блок в секреции гонадолиберина гипоталамусом. Увеличение частоты выброса гонадолиберина, в свою очередь, обуславливает усиление секреции ФСГ и отчасти ЛГ аденогипофизом. Клетки примордиальных фолликулов чувствительны к ФСГ (но первоначально не чувствительны к ЛГ, поскольку чувствительность к ЛГ формируется по мере фолликулогенеза под действием ФСГ). ФСГ запускает в яичниках новый овариальный цикл.
Низкий или неимпульсный выброс гонадолиберина гипоталамусом является причиной сниженной секреции ФСГ и ЛГ, что приводит к отсуствию овариальных циклов (аменорее), недоразвитию половых желез, матки, влагалища, молочных желез (гипоталамическому гипогонадизму). Аналогичные симптомы возникают и по причине пониженной секреции гонадотропинов самим аденогипофизом (гипофизарный гипогонадизм). В некоторых случаях пониженная секреция гонадотропинов аденогипофизом может быть вызвана мутациями генов, кодирующих рецепторы для гонадолиберина в аденогипофизе, что приводит к резистентности аденоцитов аденогипофиза к гонадолиберину. Наконец, гипогонадизм может развиваться на фоне нормальной продукции гонадотропинов аденогипофизом, но при этом нарушением структуры рецепторов к ФСГ и ЛГ в яичниках, что обуславливает невозможность действия гонадотропинов на яичники. Совокупность клинических расстройств, проявляющихся нарушением овариальных циклов и гипогонадизмом и вызванных патологиями в гипоталамо-гипофизарной системе, составляют синдром Калмана.
Пролактин, или маммотропный гормон (Пр, или МТГ)
Химическое строение
Пролактин является пептидным гормоном (содержит 199 аминокислотных остатков и 3 дисульфидных мостика), сходным по своей первичной структуре с СТГ и плацентарным лактогеном. Наряду с плацентой, структурноподобный пролактину аденогипофиза гормон образуется и в эндометрии матки. В мужском организме нормальная концентрация пролактина составляет 5 нг/мл, а в женском – 8 нг/мл. Рецепторы для пролактина связывают и СТГ, поэтому при акромегалии у женщин и мужчин развивается галакторея (лактация не связанная с грудным вскармливанием).
Молекулярные механизмы действия пролактина
Рецепторы для пролактина характеризуются мембранным положением и проявляют высокую гомологию с рецепторами для гормона роста. Они относятся к суперсемейству рецепторов, включающему рецепторы для гормона роста, цитокинов и гемопоэтических факторов роста. Связывание лигандов с этими рецепторами димеризует и активирует комплекс JAK-Stat и другие каскады внутриклеточных энзимов. В частности, связывание пролактина с мембранными рецепторами для него приводит к автофосфорилированию его домена, проявляющего активность тирозинкиназы, в результате чего тирозинкиназа становится активной и путем фосфорилирования активириует другие цитоплазматические белки-посредники (Grb2, SOS), активирующие мембранносвязанный белок Ras (является разновидностью G-белка, требует для активации присоединения ГТФ). Активный белок Ras активирует т.н. Янус-тирозинкиназы в цитоплазме клетки-мишени (JAK-комплекс – сокр. с англ. Janus tyrosine kinases). Цитоплазматические Янус-тирозинкиназы фосфорилируют сигнальный трансдуктор и активатор белков транскрипции STAT (STAT от англ. signal transducer and activator of transcription). Фосфорилированные STAT образует гомо- и гетеродимеры и движутся к ядру, где взаимодействуют с ДНК и инициируют транкрипцию определенных генов (т.е. действуют как факторы транскрипции). В настоящее время у млекопитающих известно 4 JAK и 7 STAT белков. Сам путь JAK-STAT – один из важных путей внутриклеточной сигнализации, позволяющий проводить сигнал с поверхности клетки в ядро. Этот путь имеет связи с аденилатциклазным и инозитолфосфатным путями. Взаимодействие пролактина с рецепторами секреторных эпителиальных клеток молочных желез усиливает транскрипцию в них белков казеина и лактальбумина.
Схема, отражающая молеклярные механизмы действия пролактина
|
|
|
|
Эффекты пролактина
Главная функция пролактина состоит в регуляции функциональной активности молочных желез. Так, пролактин стимулирует образование молока и лактацию в предварительно подготовленных (во время беременности под влиянием эстрогенов, прогестерона и пролактина) молочных железах (молочных железах с развитыми секреторными отделами). Пролактин, дейтвуя на клетки секреторных отделов молочной железы, повышает активность мРНК и продукцию казеина и лактальбумина.
Регуляция секреции пролактина
Главным фактором, регулирующим секрецию пролактина гипофизом, является дофамин, подавляющий образование пролактина. Другие рилизинг-факторы, стимулирующие продукцию пролактина, оказывают на пролактинпродуцирующие клетки гипофиза гораздо более слабое влияние, чем дофамин. Подавление синтеза дофамина или блокирование дофаминовых рецепторов приводит к ослаблению ингибирующего влияния дофамина на продукцию пролактина аденогипофизом и, как следствие, увеличению образования пролактина, что обуславливает усиление лактации (подобного типа действия препараты используются для стимуляции лактации).
Сам пролактин стимулирует образование дофамина в медиобазальном гипоталамусе, а также его выделение в кровь сосудов срединного возвышения гипоталамуса, тем самым ограничивая свою дальнейшую секрецию (т.е. пролактин через стимуляцию секреции дофамина по принципу отрицательной обратной связи обеспечивает ограничение своей дальнейшей секреции).
Секреция пролактина находится в отрицательных обратных взаимоотношениях с секрецией гонадотропных гормонов гипофизом: ФСГ и ЛГ стимулируют секрецию дофамина гипоталамусом, тем самым подавляя секрецию пролактина гипофизом. В отсутствии беременности и грудного вскармливания секреция гонадотропных гормонов высокая, а пролактина – низкая (лактация отсутствует). В период беременности секреция ФСГ и ЛГ уменьшается, а пролактина увеличивается, способствуя подготовке молочных желез к лактации. Максимальный уровень секреции пролактина имеет место во время родов. На протяжении 8-ми дней после родов секреция пролактина постепенно уменьшается до уровня показателей, имевших место до наступления беременности. Вместе с тем, грудное вскармливание приводит к ускоренному выделению пролактина (что тормозит выработку гонадотропных гормонов и начало новых овариальных циклов), однако его количество постепенно уменьшается после 3-х месяцев грудного вскармливания. В дальнейшем (после 3-х месяцев вскармливания) секреция пролактина нормализуется, хотя лактация может сохраняться.
Секрецию пролактина стимулируют эстрогены (они непосредственно действуют на лактоциты аденогипофиза и приводят к медленному нарастанию продукции ими пролактина) и тиреолиберин.
В случае патологии аденогипофиза (в частности, пролактинпродуцирующих аденом), когда в женском организме в отсутствии беременности резко увеличивается секреция пролактина, наблюдается снижение секреции гонадотропных гормонов, что приводит к частичному нарушению или полному прекращению овариальных циклов (наступает аменорея, являщаяся одной из причин бесплодия), частичная атрофия половых органов и вторичных половых признаков, при этом развивается галакторея. Гиперпролактинемия у мужчин сопровождается импотенцией и гипогонадизмом. Пролактин не только подавляет секрецию ФСГ и ЛГ гипофизом, но и отчасти ослабляет их действие на половые железы. Вместе с тем, не у всех людей с галактореей выявляется избыточная концентрация пролактина в крови и не всегда пролактинпродуцирующие аденомы приводят к развитию галактореии.
Синтез пролактина стимулируют:
ü раздражение соска молочных желез и околососковой области
ü тиреолиберин
ü психологические стрессы
ü физические нагрузки
ü сон (секреция пролактина увеличивается с момента наступления сна и поддерживается высокой вплоть до пробуждения).
Синтез пролактина подавляют:
ü пролактостатин (дофамин)
ü эстрогены (высокие их концентрации)
ü гонадотропные гормоны гипофиза.
Временное прекращение овариальных циклов в период грудного вскармливания может быть связано не только с непосредственным угнетающим эффектом высоких доз пролактина на секрецию гонадолиберина и, как следствие, гонадотропных гормонов, но и со следующим обстоятельством. Усиленная секреция пролактина у кормящих женщин по принципу отрицательной обратной связи приводит к усилению секреции пролактостатина медиобазальным гипоталамусом. Пролактостатин способен подавлять не только секрецию пролактина аденогипофизом, но и гонадолиберина гипоталамусом, что сопровождается нарушением секреции ФСГ и ЛГ, в результате чего наблюдается нарушение или прекращение овариальных циклов.
Период полужизни пролактина, как и гормона роста, составляет около 20 минут.
Соматотропный гормон (гормон роста)
Химическое строение, транспорт и инактивация гормона роста
Соматотропный гормон или гормон роста (СТГ или Гр) кодируется генами, расположенными у человека в длинном плече 17-й пары хромосом. В частности, в этом плече расположено 5 генов, первый из которых кодирует нормальный гормон роста человека (самая распространенная форма гормона роста в человеческой популяции, является преимущественной формой в плазме крови большинства людей), второй – вариантную форму гормона роста (существенное его количество в крови имеет место в период беременности), два других гена – хорионический соматомаммотропин, а пятый ген – скорее всего, является псевдогеном. Около 75% циркулирующего в крови человека гормона роста составляет нормальный гормон роста с молекулярной массой 22000 Да (состоит из 191 аминокислотного остатка) и 10% – нормальный гормон роста с молекулярной массой 20000 Да.
Гормон роста обладает видовой специфичностью. В частности, бычий и свинной гормон роста вообще не оказывают влияния на ростовые процессы у человека, тогда как обезьяний и человеческий гормон роста полностью активны как в организме обезьян, так и человека. Гормон роста человека, наряду с влиянием на ростовые процессы, проявляет и лактогенную активность.
Более половины от общего количества молекул гормона роста в крови человека связаны со специальным плазменным белком, являющимся крупным фрагментом внеклеточного домена рецептора гормона роста. Этот транспортирующий СТГ белок возникает в результате расщепления рецепторов для гормона роста у человека, его концентрация в крови служит показателем количества рецепторов для гормона роста в периферических тканях. Белок, связывающий и транспортирующий СТГ служит своеобразным буфером для гормона, компенсирующим выраженные колебания его секреции.
Гормон роста быстро расщепляется, преимущественно в печени. Период его полужизни в крови у человека составляет 6-20 минут. Суточная секреция гормона роста у взрослого человека находится в пределах 0,2-1 мг/сутки. В норме базальный уровень гормона роста в крови здорового взрослого человека – менее 3 нг/мл.
Организация рецепторов для гормона роста и молекулярные механизмы его действия
Рецептором для гормона роста является крупный мембранный белок (состоит из 620 аминокислотных остатков), который относится к семейству цитокиновых рецепторов. Он проявляет структурное и пространственное сходство с рецептором для пролактина, в связи с чем может присоединять и пролактин, а рецепторы для пролактина способны связывать СТГ. Кроме того, механизмы передачи сигнала от мембранных рецепторов для пролактина и СТГ внутрь клеток-мишеней во многом сходны.
Рецептор для СТГ имеет крупную внеклеточную часть, трансмембранный домен и большую цитоплазматическую часть (включающую тирозинкиназу). Гормон роста имеет два участка для связывания с рецептором и, когда он связывается с одной субъединицей рецептора, то другой участок гормона притягивает вторую субъединицу рецептора, что приводит к гомодимеризации рецептора (обе субъединицы рецептора образуют гомодимер), что лежит в основе его активации. В частности, при объединении двух субъединиц рецептора, вызванных взаимодействием с ними молекулы гормона роста, внутриклеточные домены, включающие тирозинкиназу, фосфорилируют друг друга. Активированные тирозинкиназы, входящие в состав цитоплазматического домена рецептора гормона роста, путем фосфорилирования активириуют другие цитоплазматические белки-посредники (Grb2, SOS), активирующие мембранносвязанный белок Ras (является разновидностью G-белка, требует для активации присоединения ГТФ). Активный белок Ras активирует цитоплазматические МАР-киназы (митогенноактивные протеинкиназы), катализирующие образование в ядре факторов транскрипции, влияющих на экспрессию определенных генов. Кроме того, активный белок Ras активирует т.н. Янус-тирозинкиназы в цитоплазме клетки-мишени (JAK-комплекс – сокр. с англ. Janus tyrosine kinases). Цитоплазматические Янус-тирозинкиназы фосфорилируют сигнальный трансдуктор и активатор белков транскрипции STAT ( относится к семейству цитоплазматических факторов транскрипции). Фосфорилированные STAT образует гомо- и гетеродимеры и движутся к ядру, где взаимодействуют с ДНК и инициируют транкрипцию определенных генов (т.е. действуют как факторы транскрипции).
Таким образом, гормон роста, подобно пролактину, действует на клетки-мишени активацией JAK-STAT-пути.
Схема, отражающая молекулярные механизмы действия СТГ
|
|
|
|
|
|
|
Эффекты гормона роста на организм
Гормон роста проявляет выраженное анаболическое действие: усиливает синтез белков во всех периферических органах и тканях. Причем наиболее отчетливо его анаболическое действие проявляется на уровне мышечной и хрящевой ткани (гиалиновый хрящ) и состоит в стимуляции линейного роста. В частности, гормон роста стимулирует анаболические процессы и пролиферацию клеток гиалинового хряща, образующего метафизы трубчатых костей, что обуславливает рост кости в длину (возможный до момента окостенения метафизов, происходящего по завершении полового созревания). Вместе с тем, по завершении полового созревания, сопровождающегося окостенением метафизов трубчатых костей, дальнейший линейный рост прекращается, а в случае избытка гормона роста наблюдается некоторая деформация костей (их расширение и утолщение), увеличение размеров внутренних органов, некоторая гипертрофия коры надпочечников (возникающая в связи с тем, что гормон роста действует на кору надпочечников синергично с АКТГ), увеличение продукции андрогенов половыми железами и усиление их влияния на ткани-мишени (прежде всего, наружные половые органы); кроме того, у таких больных содержание жира в организме уменьшается, а белка – увеличивается. Все отмеченные изменения приводят к развитию акромегалии.
Влияние гормона роста на метаболизм белков и электролитов
Гормон роста, являясь анаболическим гормоном, обуславливает развитие положительного азотистого баланса в организме (что свидетельствует о преобладании процессов синтеза белка над процессами их распада), увеличение содержания фосфора и уменьшение содержания мочевины и аминокислот в крови. Кроме того, введение рекомбинантного гормона роста взрослым людям с гипофизарной недостаточностью сопровождается увеличением массы тела и уменьшением содержания жира наряду с увеличением метаболической активности и уменьшением уровня холестерина в плазме крови. Одновременно под действием СТГ увеличивается всасывание кальция в желудочно-кишечном тракте, что создает благоприятные условия для реализации ростовых его эффектов на хрящевую ткань. Экскреция натрия и калия почками в составе окончательной мочи угнетается независимо от влияния минералокортикоидов, вероятнее всего, за счет того, что эти электролиты активно поглощаются тканями, в которых под действием СТГ усиливаются ростовые процессы. Во время роста у молодых людей и в случае избытка гормона роста после завершения полового созревания усиливается экскреция 4-гидроксипролина, образующегося в процессе активного синтеза растворимого коллагена, стимулируемого гормоном роста.
Влияние гормона роста на метаболизм углеводов и жиров
Влияние СТГ на метаболизм углеводов, жиров и белков реализуется в 2 фазы:
1) начальная фаза действия СТГ, н аблюдается в течение 1-2 часов после введения гормона, подобна эффекту инсулина. В частности, СТГ увеличивает переход глюкозы из крови в периферические ткани (скелетные мышцы и жировую ткань) и аминокислот из крови в печень и мышцы, стимулируя синтез в них белков. Одновременно СТГ тормозит липолиз
2) отсроченная фаза действия СТГ, возникает через несколько часов от момента введения СТГ и длится до 12-24 часов (т.е. гораздо продолжительнее первой фазы). В эту фазу под действием СТГ угнетается поглощение глюкозы из крови периферическими тканями (прежде всего, мышцами) и увеличивается гликогенолиз в гепатоцитах печени и соотвественно усиливается переход глюкозы из печени в кровь, что сопровождается развитием гипергликемии (диабетогенное действие СТГ или антиинсулиноподобный эффект). Наряду с такими непосредственными эффектами СТГ, приводящими к развитию гипергликемии, данный гормон понижает чувствительность периферических тканей к инсулину (путем уменьшения количества инсулиновых рецепторов и возможно их чувствительности к инсулину), что также обуславливает повышение содержания глюкозы в крови.
Кроме того, в эту фазу СТГ усиливает липолиз в жировой ткани, что сопровождается усилением перехода жирных кислот из жировых депо в кровь и, как следствие, повышением их уровня в крови. Повышение же содержания СЖК в крови может привести к увеличению содержания кетоновых тел (продуктов метаболизма СЖК) в крови (кетогенный эффект гормона роста). СЖК, в свою очередь, могут использоваться в качестве субстратов окисления периферическими тканями, в которых под действием СТГ снижено потребление глюкозы. Учитывая же тот факт, что секреция гормона роста усиливается при стрессовых состояниях, голодании и гипогликемии, можно заключить, что липолитическое действие гормона роста в этих условиях и обусловленное ним повышение содержания СЖК в крови являются полезными для нормального энергообеспечения периферических тканей.
В эту фазу в хрящевой ткани СТГ стимулирует поглощение сульфатов хрящевыми клетками и усиливает ростовые процессы. Повышение содержания глюкозы в крови наряду с усилением липолиза в жировой ткани, сопровождающимся увеличением содержания в крови жирных кислот, обеспечивает поддержание высокого уровня субстратов окисления в крови (глюкозы и жирных кислот), что важно для адекватного энергетического обеспечения ими тканей, в которых под действием СТГ усилены ростовые процессы.
Наконец, гормон роста непосредственно не способен оказывать влияния на b-клетки поджелудочной железы, вырабатывающие инсулин, но усиливает способность этих клеток реагировать на инсулиногенные стимулы (глюкозу и аргинин) и, кроме того, усиливает выброс инсулина островковыми клетками поджелудочной железы косвенно путем повышения содержания уровня глюкозы в крови (сама по себе гипергликемия, вызванная эффектами СТГ, стимулирует секрецию инсулина). Инсулин же, подобно СТГ, способствует ростовым процессам в организме, поскольку оказывает анаболический эффект на большинство тканей организма. Таким образом, СТГ путем косвенного стимулирующего влияния на секрецию инсулина поджелудочной железой, также способствует усилению анаболических процессов в организме.
Опоредованное ростовыми факторами (соматомединами) действие гормона роста на организм
СТГ оказывает анаболическое действие на клетки хрящевой ткани через посредство соматомединов, синтезируемых под его влиянием в печени и некоторых других тканях. Соматомедины представляют собой полипептидные факторы роста. Первый выделенный такой фактор был назван фактором сульфатации, поскольку он стимулирует проникновение сульфата в хрящевую ткань. В дальнейшем выяснилось, что он также стимулирует синтез коллагена, в связи с чем его назание изменили на соматомедин. В настоящее время идентифицировано большое разнообразие соматомединов. Все они относятся к большому семейству факторов роста, влияющих на различные ткани и органы.
Главными (а у человека, возможно, единственными) циркулирующими в крови факторами роста являются инсулиноподобный фактор роста I (ИФР-I, соматомедин С) и инсулиноподобный фактор роста II (ИФР-II, фактор, стимулирующий деление клеток). Эти факторы имеют очень сильное структурное сходство с инсулином, но в то же время в составе их молекл присутствуют С-цепи и удлиненная А-цепь, называемая также D-доменом. ИФР-II человека имеет структурное сходство с релаксином. Вариантная форма ИФР-I, отличающаяся от обычной отсуствием 3-х аминокислотных остатков на N-конце, выявлена в головном мозге человека. Обнаружено также несколько вариантных форм человеческого ИФР-II. Матричная РНК, кодирующая ИФР-I и ИФР-II, обнаружена в печени, хрящевой и многих других тканях, что указывает в пользу синтеза данных ростовых факторов в этих структурах организма.
Ростовые факторы ИФР-I и ИФР-II находятся в плазме крови в состоянии, связанном с определенными транспортирующими белками, увеличивающими продолжительность их полужизни в сосудистом русле.
Секреция ИФР-I до рождения не зависит от гормона роста, но после рождения стимулируется гормоном роста и имеет выраженную ростстимулирующую активность. Его концентрация в плазме крови увеличивается в детском возрасте, достигает максимального уровня во время полового созревания и снижается до очень низкого уровня в старческом возрасте. Действие гормона роста на хрящевую ткань метафизов трубчатых костей реализуется 2-мя путями:
ü отчасти непосредственно в результате действия СТГ на клетки-мишени
ü отчасти за счет усиления синтеза под действием гормона роста в хрящевой ткани ИФР-I, также оказывающего влияние локально на ростовые процессы именно в данном хряще (где вырабатывается ИФР-I).
При этом самостоятельными эффектами гормона роста являются:
ü задержка натрия в организме
ü ослабление чувствительности тканей к инсулину
ü усиление липолиза
ü стимуляция общего белкового синтеза в клетках-мишенях
ü стимуляция роста метафизов трубчатых костей.
Через посредство ИФР-I гормон роста оказывает следующие эффекты на клетки-мишени:
ü инсулиноподобное действие
ü антилиполитическое действие
ü стимуляция синтеза белков
ü стимуляция роста метафизов трубчатых костей.
Возможно одним из эффектов гормона роста на хрящевую ткань является модификация под его влиянием стволовых клеток хрящевой ткани в клетки, чувствительные к ИФР-I. А собственно ростовые эффекты на эти хрящевые клетки оказывает ИФР-I.
Секреция ИФР-II в значительно меньшей степени, чем ИФР-I, подчинятся регулирующему влиянию гормона роста и играет роль в росте плода до рождения. При повышенной продукции ИФР-II в эмбриональный период у плода наблюдается непропорциональный увеличению линейных размеров тела рост органов (языка, мышц, почек, сердца и печени). У взрослых людей ген ИФР-II экспрессируется только в хороидальном сплетении и мозговых оболочках.
Рецепторы для ростовых факторов локализованы в мембране клеток-мишеней. Причем рецептор для ИФР-I проявляет высокую степень сходства с инсулиновыми рецепторами и, скорее всего, использует те же самые внутриклеточные механизмы действия. Рецептор для ИФР-II является рецептором манозо-6-фосфата, участвующего во внутриклеточном приложении кислой гидролазы и других белков к внутриклеточным органеллам.
Нарушение структуры генов, кодирующих соматомедин, приводит к невозможности нормального влияния СТГ на рост организма, как следствие, возникает карликовость, обусловленная нарушением проявления эффекта СТГ на организм (гипофизарный нанизм). Подобное состояние наблюдается у пигмеев, для которых характерна мутация гена, кодирующего соматомедины (рост пигмеев не превышает 1,5 м).
Концентрация гормона роста в крови и регуляция его секреции аденогипофизом
Базальная концентрация гормона роста в плазме крови взрослых людей колеблется в диапазоне от 0 до 3 нг/мл; у детей она незначительно выше. Вместе стем, уровень секреции СТГ нельзя оценивать на основании однократного измерения, поскольку выбросы СТГ носят нерегулярный характер в течение дня. Выделение гормона роста в пожилом возрасте уменьшается, в связи с чем особенный интерес представляет его введение для снижения темпов старения. Установлено, что СТГ способствует увеличению мышечной и костной массы и уменьшает жировые отложения, но не приводит к значимому увеличению мышечной силы или улучшению умственного развития.
Секреция гормона роста аденогипофизом, с одной стороны, регулируется рилизинг-гормонами медиобазального гипоталамуса, а, с другой, – ИФР-I, синтез которого усиливается под влиянием гормона роста в периферических тканях. В частности, в медиобазальном гипоталамусе вырабатываются соматолиберин и соматостатин, первый из которых стимулирует, а второй тормозит секрецию гормона роста аденогипофизом. Секреция соматолиберина, подобно большинству других рилизинг-факторов, носит эпизодический характер и, как правило, увеличивается после большинства, но не всех, выбросов гормона роста. При этом выброс гормона роста в общий кровоток существеннее усиливает секрецию соматостатина, чем соматолиберина, гипоталамусом.
Наряду с гипоталамическими факторами, существенное влияние на секрецию гормона роста оказывает ИФР-I, который по принципу отрицательной обратной связи тормозит секрецию гормона роста гипофизом и одновременно стимулирует выброс соматостатина гипоталамусом. Соматостатин же, аналогично ИФР-I, подавляет секрецию гормона роста аденогипофизом.
Секреция гормона роста регулируется не только гуморальным путем, но и изменяется при определенных физиологических состояниях организма. Так, глубокий сон обуславливает максимальный уровень секреции СТГ по сравнению с таковой в другие периоды суток. Вместе с тем, значение взаимоотношений между гормоном роста и сном до сих пор является загадкой. При этом секреция гормона роста оказывается высокой в период медленного сна и угнетается в фазу быстрого сна.
Наряду со сном, стимулируют секрецию гормона роста голодание, гипогликемия, стрессовые факторы, физические и эмоциональные нагрузки. При этом высокие дозы СТГ в крови при данных состояниях способствуют мобилизации жирных кислот из жировых депо и повышению содержания глюкозы в крови, что приспосабливает организм к голоданию, компенсирует гипогликемию и обеспечивает нормальное обеспечение субстратами окисления усиленно работающих органов в условиях стрессовых воздействий и физической нагрузки. Кроме того, секрецию СТГ стимулирует белковая еда и повышение содержания определенных аминокислот в крови (в частности, аргинина и некоторых других). Наконец, стимулируют выброс СТГ аденогипофизом и некоторые гормоны периферических эндокринных желез: инсулин, глюкагон, вазопрессин, эстрогены и андрогены, катехоламины и их предшественник ДОФА, способный проникать через гематоэнцефалический барьер, а также агонист дофаминовых рецепторов апоморфин. Вместе с тем, дофамин, непосредственно взаимодействуя с D2-рецепторами соматотропных клеток аденогипофиза, может подавлять секрецию СТГ. Глюкокортикоиды подавляют секрецию гормона роста и уменьшают чувствительность к нему периферических тканей. Повышение содержания глюкозы или СЖК в крови, подобно кортизолу, также подавляет секрецию СТГ.
Физиология роста и ее гормональная регуляция
Рост человека – это комплексный феномен, зависящий не только от влияния гормона роста и соматомединов, но и от действия других гормонов (тиреоидных, андрогенов и эстрогенов, глюкокортикоидов и инсулина). Кроме того, осуществление ростовых процессов генетически обусловлено и зависит от характера питания человека. В частности,в пубертатный период, когда активно происходят ростовые процессы, требуется поступление в организма достаточного количества витаминов и белка, который используется не столько для образования энергии, сколько для синтеза собственных белков.
В норме рост предполагает последовательность изменений во время дозревания, обуславливает наростание белковой массы, увеличение линейных размеров и массы тела, что отчасти связано не только с увеличением мышечной и костной массы, но и разрастанием жировой ткани, а также задержкой в организме определенного количества солей и воды.
Ростовые процессы отличаются у разных видов млекопитающих. Так, например, крысы растут на протяжении всей жизни, но при этом темпы роста постепенно замедляются. У человека выделяют 2 периода быстрого роста: первый имеет место в ранеем детском возрасте, а второй – в период полового созревания.
Первый период интенсивного роста, возникающий в раннем детском возрасте, является продолжением внутриутробного роста. Процессы роста в этот период не являются непрерывными, а носят эпизодический и даже скачкообразный характер. В частности, у детей увеличение высоты на 0,5-2,5 см за несколько дней сопровождается дальнейшим отсутствием прироста на протяжении 2-63 дней. Причина такого скачкообразного осуществления ростовых процессов не известна. Кроме того, после болезни или голодания, когда в силу этих причин у детей рост временно замедляется, у детей наблюдается период «догонки роста», во время которого скорость роста больше, чем в норме, что обуславливает нормализацию темпа роста у ребенка после периода его временного отсутствия. Механизмы, обуславливающие и контролирующие ускорение темпов роста у детей после временного его отсутствия в связи с болезнью, не известны.
Рост человека и крыс во внутриутробный период не зависит от эмбрионального гормона роста. Гипофизэктомия у крыс не приводит к прекращению роста на протяжении первых 30-ти дней после рождения, но в то же время обуславливает прекращение дальнейшего линейного роста (при этом мозг продолжает расти даже после прекращения роста черепа, что обуславливает сдавливание мозга черепной коробкой и невозможность дальнейшего нормального его развития).
У новорожденных уровень СТГ в плазме крови повышен, через некоторое время его средняя базовая концентрация в крови уменьшается, однако пики секреции наступают чаще, чем у взрослых и носят более выраженный характер, что обуславливает более высокий суточный уровень секреции СТГ у детей, особенно в период полового созревания. Так, суточный уровень секреции СТГ у взрослых составляет 2-4 нг/мл, тогда как у детей – 5-8 нг/мл. В связи с тем, что СТГ стимулирует выработку ИФР-I в периферических тканях, уровень этого ростового фактора в плазме крови детей также повышен (особенно в 13-17 лет). В то же время секреция ИФР-II остается неизменной на протяжении всего постнатального периода.
Второй период интенсивного роста наблюдается во время полового созревания, непосредственно перед прекращением роста и обусловлен действием гормона роста, андрогенов и эстрогенов. При этом собственно скачок роста в период полового созревания во многом обусловлен анаболическим действием андрогенов, продуцируемых премущественно сетчатой зоной коры надпочечников у детей обоих полов, а также взаимодействием между половыми стероидами, гормоном роста и ИФР-I. Лечение половыми гормонами (как женскими, так и мужскими) усиливает секрецию гормона роста под действием таких стимуляторов, как аминокислоты и инсулин, а также способствует повышению содержания ИФР-I в плазме крови, который также стимулирует ростовые процессы. В то же время половые гормоны не способны существенно повлиять на ростовые процессы и уровень ИФР-I у детей с недостаточностью гормона роста. Вероятнее всего, половые гормоны вызывают увеличение амплитуды пиков секреции СТГ аденогипофизом и таким образом, через усиление секреции гормона роста, стимулируют образование ростового фактора ИФР-I в периферических тканях, который, наряду с СТГ, усиливает ростовые процессы.
Рис. Скорость роста мальчиков и девочек от момента рождения до 20 лет
Рис. Скорость роста отдельных тканей в разном возрасте в процентах от значения в 20-ти летнем возрасте
Вместе с тем, хотя эстрогены и андрогены на начальных этапах полового созревния первоначально стимулируют рост, в то же время эстрогены в дальнейшем окончательно его прекращают, вызывая окостенение метафизов трубчатых костей. Таким образом, прекращение линейного роста по окончании периода полового созревания преимущественно связано с окостенением метафизарных хрящей под действием эстрогенов. При этом в связи с тем, что девочки дозревают быстрее мальчиков, они в период полового созревания несколько опережают мальчиков-сверстников в росте, но в конечном итоге вырастают в среднем до меньших размеров, чем юноши. Дети с преждевременным половым созреванием, хотя на начальных этапах могут несколько обгонять в росте своих сверстников, но в конечном итоге оказывают низкорослыми (в связи с более ранним окостенением метафизов трубчатых костей и полным прекращением ростовых процессов). В то же время кастрация мальчиков до наступления полового созревания обуславливает отсутствие скачка роста в возрастной период, соотвествующий нормальному половому созреванию, но при этом приводит к тому, что метафизы трубчатых костей долго не окостенивают, в связи с чем линейный рост продолжается и после 22 лет, что обуславливает более высокий рост кастрированных мужчин по сравнению с некастрированными.
Наряду с гормоном роста и половыми гормонами, важное значение в осуществлении ростовых процессов играют и тиреоидные гормоны. При этом сами по себе тиреоидные гормоны ростовые процессы не стимулируют, но облегчают действие гормона роста, а именно, потенцируют эффекты соматомединов на периферические ткани. Кроме того, тиреоидные гормоны необходимы для поддержания нормальной секреции гормона роста гипофизом (у детей с гипотиреозом реакция аденогипофиза на стимулирующие продукцию гормона роста факторы снижена). Кроме того, тиреоидные гормоны оказывают влияние на окостенение хряща, рост зубов, форму лица, пропорции тела.
Рис. Относительное значение гормонов в росте человека в различном возрасте
Глюкокортикоиды тормозят ростовые процессы как в первый, так и во второй период, путем ослабления секреции СТГ гипофизом и его влияния на периферические ткани, в связи с чем у детей, принимающих с лечебными целями глюкокорикоиды ростовые процессы резко замедляются, вплоть до окончания глюкокортикоидной терапии. Минералокорктикоиды косвенно способствуют осуществлению ростовых процессов, принимая участие в регуляции артериального давления и объема циркулирующей крови. Удаление клубочковой зоны коры надпочечников не приводит к замедлению роста в случае, если у ребенка поддерживается нормальный объем циркулирующей крови и артериальное давление.
Существенное влияние на ростовые процессы оказывает инсулин. Животные с сахарным диабетом не способны расти даже при нормальной продукции гормона роста. Вместе с тем, инсулин облегчает рост у животных даже после гипофизэктомии (т.е. на фоне отсутствия гормона роста). При этом существенный рост имеет место, если вместе с инсулином в организм вводится большое количество углеводов и белков. Способность инсулина стимулировать ростовые процессы по своей выраженности сравнима с таковой гормона роста и обусловлена его анаболическим действием, в том числе на хрящевую ткань. В частности, инсулин стимулирует поступление в клетки аминокислот, синтез белка и при этом тормозит распад белка, что обуславливает ускорение роста. Вместе с тем, анаболический эффект инсулина возможен только в случае достаточного поступления не только аминокислот, но и глюкозы в клетки-мишени.
Патофизиологические аспекты нарушения секреции гормона роста и нарушения ростовых процессов в организме
Различают две основных формы нарушения секреции гормона роста:
ü уменьшение уровня его секреции, которое, если оно имеет место в детском возрасте, приводит к карликовости (или гипофизарному нанизму)
ü повышение секреции гормона роста вследствие опухолей гипоталамуса, вырабатывающих соматолиберин или гипофиза, вырабатывающих гормон роста. Повышенная секреция гормона роста еще до завершения полового созревания сопровождается развитием гигантизма, сочетающегося с висцеромегалией, гипертрофией костей и скелетных мышц, но при этом уменьшением плотности жировой ткани. В случае избыточной продукции гормона роста после завершения полового созревания и соответственно прекращения линейного роста у людей возникает акромегалия, для которой характерноувеличение размеров акральных частей тела – кисти и стопы (отсюда и название заболевания – акромегалия). Кроме того, развивается прогнатия – выступ вперед нижней челюсти, а также чрезмерный рост скуловой, лобной костей и костей лицевого черепа, что в совокупности с прогнатией обуславливает появление грубых черт лица (возникновение акромегаличного лица). Наконец, при акромегалии увеличено количество волос на теле человека, у 25% людей снижена толерантность к глюкозе (вследствие диабетогенного действия высоких концентраций СТГ), имеется повышенная предрасположенность к остеоартритам (из-за разрастания костной ткани) и у 4% больных акромегалией возможна галакторея (появление лактации на фоне отсутствия беременности и грудного вскармливания).
Пониженная секреция гормона роста чаще всего бывает связана со сниженной продукцией соматолиберина гипоталамусом и гораздо реже с пониженной реакцией на него соматотропных аденоцитов аденогипофиза вследствие нарушения их секреторной активности.
Существует и форма гипофизарного нанизма, при которой секреция СТГ гипофизом нормальная или даже повышенная, но ткани не чувствительны к гормону роста вследствие дефекта генов, кодирующих рецептор к гормону роста (при этом возникает нанизм Ларона).
В некоторых случаях у людей может возникать низкорослость на фоне нормальной продукции гормона роста аденогипофизом и нормальной чувствительности периферических тканей к нему, но при этом пониженной концентрации ростового фактора – посредника действия гормона роста на клетки-мишени ИФР-I в плазме крови, что обуславливает затруднение полноценной реализации ростовых процессов и приводит не к карликовости, а к низкорослости (рост не превышает 150 см, такая патология имеет место у пигмееев).
Наконец, низкорослость может возникать на фоне нормальной продукции гормона роста гипофизом и нормальной чувствительности тканей к нему, а также нормального синтеза соматомединов в периферических тканях, но при этом наличии каких-то других патологий в организме. В частности, низкорослость или даже нанизм может быть характерен для:
ü больных врожденной некомпенсированной гипофункцией щитовидной железы (больных кретинизмом), у которых секреция гормона роста нормальная или даже повышена, но понижена секреция тиреоидных гормонов щитовидной железой
ü детей, принимающих длительное время глюкокортикоиды или детей с врожденной гиперфункцией коры надпочечников, в связи с ингибирующим влиянием повышенных концентраций глюкокортикоидов на синтез гормона роста и чувствительность тканей к нему
ü детей с тяжелыми некомпенсированными формами инсулинзависимого сахарного диабета (в связи с дефицитом инсулина)
ü детей с преждевременным половым созреванием, в том числе обусловленным врожденной гипофункцией эпифиза (в связи с тем, что у них раньше нормального срока происходит окостенение метафизов трубчатых костей и вследствие этого линейный рост рано прекращается)
ü людей с синдромом дисгенезии гонад, возникающим вследствие ненормального геотипа (генотипа ХО вместо ХХ или ХУ), что сопровождается нарушением полового созревания, как следствие, недостатком половых стероидов, обуславливающим отсутствие заметного второго скачка роста в юношеский период
ü детей с различными (в том числе генетически обусловленными) патологиями развития опорно-двигательного аппарата. В частности, наиболее распространненой формой нанизма у человека является ахондроплазия. Это аутосомно-доминантное генетическое заболевание сопровождается укорочением конечностей на фоне нормального размера туловища.
Гормоны промежуточной доли аденогипофиза
Промежуточная доля аденогипофиза у человека редуцирована. Ее клетки, а также кортикотропоциты передней доли аденогипофиза синтезируют большой белок-предшественник, в результате расщепления которого образуется группа гормонов. В частности, после исключения из этого белка-предшественника сигнального участка образуется прогормон проопиомеланокортин (ПОМК). Этот прогормон синтезируется также в гипоталамусе и других отделах ЦНС, легких, желудочно-кишечном тракте и плаценте.
В кортикотропоцитах передней доли аденогипофиза проопиомеланокортин расщепляется до АКТГ, b-липотропина и небольшого количества b-эндорфина и g-МСГ. В промежуточной доле аденогипофиза этот прогормон расщепляется с образованием кортикотропинподобного пептида (КППП), g-липотропина, большого количества b-эндорфина, а также a-, b- и g-МСГ.
Функции кортикотропинподобного пептида и g-липотропина не известны. b-эндорфин относится к семейству опиоидных пептидов, состоит из 31 аминокислотного остатка, у человека включает 5 аминокислотных остатков метэнкефалина на N-конце. Этот гормон является лигандом для опиоидных рецепторов (проявляющих также сродство к другим опиоидам – морфину, мет- и лейэнкефалину). Выявлено три типа опиоидных рецепторов – k, d и m, отличющихся друг от друга сродством к разным типам опиоидных пептидов (b-эндорфин проявляет сродство к m и d опиоидным рецепторам). Все опиоидные рецепторы являются мембранными рецепторами серпентинового типа, связанными в G-белком. Взаимодействие опиоидов с этими рецепторами сопровождается ингибированием аденилатциклазы. При этом связывание опиоидов с m-рецепторами сопровождается повышением К+-проницаемости мембраны и, как следствие, гиперполяризацией нейронов. Взаимодействие опиоидов с k- или d-рецепторами вызывает закрытие Са2+-каналов. Действуя через рецепторы m-типа опиоды оказывают обезболивающее действие, угнетают дыхание, моторику желудочно-кишечного тракта, обуславливают развитие состояния эйфории и оказывают успокаивающее действие, стимулируют секрецию гормона роста и пролактина аденогипофизом, обуславливают усиление мейоза в половых железах. Взаимодействие опиодов с рецепторами d-типа обуславливает анальгезию, а с рецепторами k-типа – обезболивание, усиление диуреза, успокоение, усиление мейоза в половых железах.
a-, b- и g-МСГ у низших позвоночных имеют отношение к регуляции пигментации кожи. А именно, различные формы МСГ у низших позвоночных стимулируют пролиферацию меланофорных клеток и синтез в них меланина, а также регулируют движение гранул с меланином в пигментных клетках, что сопровождается потемнением кожи. Наряду с МСГ движение гранул с меланином в меланофорах кожи низших позвоночных (от центра клетки к периферии и в обратном наравлении, что влияет на окраску кожи) регулируют и другие гормоны (мелатонин, меланоцитконцентрирующий гормон, катехоламины) и нейротрансмиттеры.
Влияние МСГ на окраску кожи у человека и млекопитающих выражено слабо. В коже млекопитающих отсутствуют меланофоры с пигментированными гранулами, но зато содержатся меланоциты с меланосомами, содержащими меланины. Меланоциты переносят меланосомы к кератиноцитам и волосяным фолликулам, что обуславливает пигментацию кожи и волос. В меланоцитах кожи человека обнаружены рецепторы к g-МСГ (они проявляют сродство и к АКТГ). Лечение с использованием МСГ усиливает синтез меланина в меланоцитах кожи, но при этом обуславливает едва заметное ее потемнение, сохраняющееся на протяжении всего лишь 24 часов. Вместе с тем, МСГ у человека стимулирует синтез меланина меланоцитами сердца.
a-, b-МСГ у взрослого человекав крови не циркулируют и их функция не ясна.
Нарушения пигментации кожи могут быть генетически обусловлены (различные формы альбинизма, витилиго) или вызваны изменением содержания в крови АКТГ (в высоких концентрациях он связвается не только с собственными рецепторами, но и с рецепторами для g-МСГ, вызывая некоторое потемнение кожи). Так, при недостаточной функции гипофиза (гипопитуитаризме) возникает ненормальная бледность, тогда как при гипофункции коры надпочечников и обусловленной этим компенсаторной высокой продукции АКТГ – напротив, гиперпигментация.
В случае альбинизма ненормально бледный цвет кожи не вызван гормональными расстройстввами, а генетически обусловлен. А именно, он возникает в результате деффектов генов, кодирующих различные этапы синтеза меланина. Так, в случае неполного альбинизма у человека возникают белые пятна на коже, вызванные локальным уменьшением синтеза в них меланина в результате врожденных дефектов миграции предшественников пигментной клетки из нервного валика в кожу в эмбриональный период. При этом не только состояние, но и точный характер пигментации передаются из поколения в поколение. Разновидностью неполного альбинизма является витилиго (проявляется в появлении белых пятен в определенных участках кожи), возникающее после рождения и прогрессирующее на протяжении жизни.
Липотропный гормон (липотропин) – вырабатывается в передней (b-липотропин) и промежуточной (g-липотропин) долях аденогипофиза, состоит из 91 аминокислотного остатка, некоторые последовательности аминокислот, в нем содержащиеся, являются общими для эндорфинов и энкефалинов (петидов мозга, взаимодействующих с опиатными рецепторами). Липотропин принимает участие в регуляции липидного обмена в организме. В частности, этот гормон стимулирует липолиз в жировых депо, способствуя мобилизации жирных кислот из депо в кровь. Дефицит липотропного гормона может служить причиной гипофизарного ожирения.
Дата добавления: 2015-07-17; просмотров: 107 | Нарушение авторских прав
| <== предыдущая страница | | | следующая страница ==> |
| Семенники | | | Вращение бедрами(фото 11). |