Гормоны гипоталамо-нейрогипофизарного комплекса

В гипоталамо-нейрогипофизарном комплексе ядрами переднего гипоталамуса (супраоптическим и паравентрикулярным) синтезируется 2 гормона – аргинин-вазопрессин (у некоторых млекопитающих – лизин-вазопрессин) и окситоцин, которые по аксонам нейросекреторных клеток поступают в заднюю долю гипофиза, там депонируются и и по мере необходимости частично переходят в общий кровоток. Оба эти гормона являются нанопептидами, включающими дисульфидный кальций на одном из концов молекулы. В телах нейросекреторных клеток эти гормоны изначально синтезируются в составе крупных молекул-предшественников, в которых связаны с определенными пептидными фрагментами: окситоцин ассоциирован с нейрофизином I, а вазопрессин – с нейрофизином II и гликопептидом. Кроме того, в состав молекул препрогормонов - предшественников окситоцина и вазопрессина, входит и сигнальная пептидная последовательность, включающая 19 аминокислотных остатков, необходимая для прохождения молекулы препрогормона внутрь цистерн ЭПС после синтеза его на рибосомах гранулярной ЭПС. Расщепление молекул-предшественников окситоцина и вазопрессина происходит во время аксонного транспорта, вследствие чего в гранулах нервных окончаний нейросекреторных клеток, локализованных в нейрогипофизе, содержатся уже свободные окситоцин и вазопрессин, соотвествующие нейрофизины, а также гликопептид – фрагмент прекурсора вазопрессина.

Главным регулятором секреции окситоцина и вазопрессина является импульсная активност ь синтезирующих их нейросекреторных клеток: выделение гормонов из пресинаптического окончания нейросекреторных клеток в синаптические щели аксовазальных синапсов инициируется приходящим нервным импульсом. В частности, деполяризация пресинаптической терминали аксона нейросекреторной клетки, вызванная нервным импульсом, распространяющимся от аксонного холмика, обуславливает повышение кальциевой проницаемости пресинаптической мембраны, что вызывает вход кальция в пресинаптическое окончание. Кальций же инициирует экзоцитоз нейросекреторных гранул в синаптическую щель аксовазальных синапсов (синапсов аксонов нейросекреторных клеток переднего гипоталамуса на капиллярах нейрогипофиза).

Физиологические эффекты вазопрессина

Вазопрессин (антидиуретичексий гормон – АДГ) – нанопептид (у большинства млекопитающих синтезируется аргининовый вазопрессин, тогда как у гипопотамов и большинства свиней – лизиновый вазопрессин). Кроме нейросекреторных клеток ядер переднего гипоталамуса, вазопрессин обнаруживается также в нейронах надперекрестных ядер, в окончаниях нейронов паравентрикулярного ядра, направляющих свои аксоны в ствол головного мозга и спинной мозг, Возможно, эти нейроны участвуют в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме нейросекреторных клеток, вазопрессин синтезируется в половых железах и корковом веществе надпочечников. Однако функция вазопрессина, продуцируемого этими структурами, до конца не ясна.

Обнаружено три типа мембранных рецепторов к вазопрессину: V_1A, V_1B и V₂. Все эти рецепторы сопряжены с G-белком, но при этом действие вазопрессина через рецепторы V_1A, V_1B реализуется инозитолфосфатным путем, а через рецепторы V₂ – аденилатциклазным.

Главная функция вазопрессина состоит в регуляции водно-солевого обмен а в организме и, в частности, поддержании постоянного объема циркулирующей крови и постоянства осмотического давления жидких сред организма. Главный орган-мишень АДГ – почка. Главный стимул секреции АДГ – снижение содержания воды в периферической крови или повышение ее осмотического давления.

Механизм влияния АДГ на водно-солевой обмен состоит в его способности повышать обратную реабсорбцию воды из первичной мочи в гипертоническую интестециальную жидкость мозгового вещества почки. При этом АДГ увеличивает обратную реабсорбцию воды именно в дистальном отделе нефрона и собирательных трубочках почки (места продолжения действия АДГ). В результате этого действия под влиянием АДГ уменьшается объем окончательной мочи (сокращается диурез), и она оказывается концентрированной. При этом увеличивается объем воды в сосудистом русле и соотвественно уменьшается осмотическое давление крови и других жидких сред организма.

Действие АДГ на эпителиальные клетки дистальных канальцев нефрона и собирательных трубочек почки реализуется через мембранные рецепторы V₂-типа. Связывание АДГ с этими рецепторами вызыает активацию G-белка, котрый активирует аденилатциклазу, что приводит к повышению уровня цАМФ в клетках-мишенях. цАМФ, в свою очередь, активируя протеинкиназу, индуцирует цАМФзависимое фосфорилирование тубулина и других белков, что приводит к стабилизации микротрубочек и микрофиламентов, регулирующих вязкость мембраны и ее проницаемость для воды. Кроме того, цАМФ зависимое фосфорилирование аквопорина-2, содержащегося в эндосомах клеток почечних канальцев и собирательных трубочек почки, обуславливает его переход в мембрану апикальной поверхности клеток (мембрану, обращенную в полость канальцев и собирательных трубочек). Как следствие этого, в конечном итоге под действием АДГ повышается проницаемость водных каналов (тех, что образованы белком аквопорином-2) мембран апикальной поверхности клеток (поверхности, обращенной в полость канальцев) для воды.

Другой тип рецепторов для АДГ – рецепторы V_1A – имеются в гладкомышечных клетках сосудов. Через посредство этих рецепторов АДГ, действуя инозитолфосфатным путем, вызывает сокращение гладкомышечных клеток и, как следствие, повышение сосудистого тонуса, а значит, и сопртивления движению крови и артериального давления. Вместе с тем, несмотря на то что в условиях in vitro АДГ является мощным стимулятором гладкой мускулатуры сосудов, в условиях in vivo для проявления его способности повышать артериальное давление требуются достаточно высокие (сверхфизиологические) дозы гормона. Отмеченное связано с тем, что вазопрессин одновременно действует и на центры головного мозга, вызывая уменьшение сердечного выброса. Уменьшение же сердечного выброса даже на фоне некоторого повышения сосудистого тонуса обуславливает незначительное повышение артериального давления. В то же время, после кровопотери или диареи или выраженного пототделения (в жару), сопровождающихся уменьшением объема циркулирующей крови и некоторым снижением артериального давления, имеет место значительное повышение концентрации АДГ в крови, что обуславливает не только уменьшение диуреза, но и повышение сосудистого тонуса, способствующее нормализации сниженного артериального давления. Таким образом, АДГ играет определенную роль в стабилизации сниженного артериального давления.

Кроме гладкой мускулатуры сосудов, рецепторы V_1A типа обнаружены в печени, тромбоцитах, головном и спинном мозге. Действуя через посредство V_1A рецепторов гепатоцитов инозитолфосфатным путем, АДГ инициирует гликогенолиз, что обуславливает повышение содержания глюкозы в крови и является полезным в условиях действия стрессовых факторов. Через посредство V_1A рецепторов тромбоцитов АДГ иницирует их агрегацию, что при наличии повреждений сосудистой стенки ускоряет дальнейшее свертывание крови и в условиях действия стрессовых факторов, повышающих риск повреждения сосудистого русла, является полезным. В отсуствии же повреждения сосудистой стенки такой эффект АДГ не является вредным, поскольку сама по себе обратимая агрегация тромбоцитов – временный обратимый процесс и без повреждения эндотелия не приводит к свертыванию крови. Через посредство рецепторов V_1A головного и спинного мозга вазопрессин оказывает нейромедиаторное воздействие в ЦНС.

Рецепторы V_1В (называемые также V₃) обнаружены в аденогипофизе. Через их посредство АДГ стимулирует секрецию АКТГ и отчасти пролактина эндокриноцитами аденогипофиза. Отмеченный эффект служит еще одним доказательством в пользу участия АДГ в запуске стрессовых реакций в организме. Во-первых, эфекты самого АДГ (задержка воды в организме, суживающее действие на сосуды) обеспечивают повышение объема циркулирующей крови и возможное повышение артериального давления, что временно является выгодным при действии стрессовых факторов, поскольку обуславливает улучшение условий кровоснабжения периферических тканей (особенно усиленно работающих). Во-вторых, АДГ стимулирует продукцию АКТГ, активирующего продукцию стрессовых гормонов – глюкокортикоидов – корой надпочечников. Способность АДГ стимулировать продукцию АКТГ и, как следствие, глюкокортикоидов отражает совместное комплексное участие этих гормонов в стрессовых реакциях организма.

Регуляция секреции АДГ

Экскрецию вазопрессина из терминалей аксонов нейросекреторных клеток переднего гипоталамуса, подобно экскреции медиатора из пресинаптических терминалей других нейронов, вызывает распространяющийсяк ним от аксонного холмика нервный импульс. Возбуждение нейросекреторных клеток переднего гипоталамуса, в свою очередь, инициируется нервными импульсами, поступающими по аксонам других нейронов, образующих синапсы на телах и дендритах нейросекреторных клеток. При этом существенное влияние на электрическую активность нейросекреторных клеток переднего гипоталамуса, вырабтывающих вазопрессин, оказывает чувствительная информация, поступающая в гипоталамус по определенным афферентным входам от:

ü осморецепторов сосудов и тканей

ü волюмо- и прессорецепторов сосудов и плостей сердца

ü осморецепторов самого гипоталамуса.

Иными словами, первостепенное регулирующее влияние на экскрецию вазопресина оказывают 2 фактора:

ü осмолярность крови и тканевой жидкости

ü объем внеклеточной жидкости (крови и межклеточной жидкости).

Влияние осмолярности крови на секрецию АДГ. Наиболее выраженная электрическая активность нейросекреторных клеток, вырабатывающих вазопрессин, и соответственно вызванный этим более высокий уровень экскреции вазопрессина отмечается при повышении осмотического давления плазмы крови выше нормального уровня (285 мосмоль/л). При этом уровень секреции вазопрессина проявляет высокую чувствительность к изменению осмоляльности плазмы крови: изменение осмоляльности плазмы крови всего на 1% приводит к заметному изменению секреции вазопрессина. Благодаря наличию весьма чувствительной обратной связи между осмоляльностью плазмы крови и секрецией вазопрессина достигается поддержание на относительно постоянном уровне (с очень незначительными колебаниями) данного жесткого параметра гомеостаза (осмоляльность плазмы у относительно здоровых людей поддерживается на уровне, близком к 285 мосмоль/л). Повышение осмоляльности крови выше указанного предела, наряду с усилением электрической активности и соответственно секреции вазопрессина нейросекреторными клетками гипоталамуса, вызывает и активацию нейронов гипоталамического центра жажды и соотвественно появление чувства жажды.

На секрецию вазопрессина и возможно активность нейронов центра жажды оказывает непосредственное активирующее влияние информация, поступающая от осморецепторов переднего гипоталамуса. Эти рецепторы представляют собой специальные осмочувствительные нейроны: они проявляют высокую чувствительность собственного метаболизма и соответственно электрической активности к осмолярности крови, притекающей к гипоталамусу, и осмолярности церебральной жидкости. Они располагаются за пределами гематоэнцефалического барьера, вероятнее всего, в околожелудочковых органах (преимущественно в сосудистом органе концевой пластинки).

Околожелудочковые органы представляют собой участки головного мозга, лежащие за пределами гематоэнцефалического барьера. К ним относятся нейрогипофиз, вентральная часть срединного возвышения гипоталамуса, задняя область гипоталамуса, сосудистый орган концевой пластинки (расположен в области супраоптического перекреста) и субфорникальный орган. Все эти области содержат капилляры с фенестрированным эндотелием (гораздо более проницаемые, чем капилляры с непрерывным эндотелием, типичные для других областей мозга). Через стенку таких капилляров с фенестрированным эндотелием из крови в нервную ткань могут проникать некоторые даже крупномолекулярные вещества, в связи с чем условно считают, что эти области находятся «за пределами гематоэнцефалического барьера». Некоторые из этих областей (нейрогипофиз и срединное возвышение гипотаамуса) являютя нейрогемальными органами (служат для перехода нейросекретов в кровоток), тогда как другие области (задняя область гипоталамуса, сосудистый орган концевой пластинки и субфорникальный орган) содержат большое количество рецепторов для различных пептидов и других веществ и функционируют как хеморецепторные зоны (т.е. зоны, реагирующие на определенные изменения в крови, притекающей к гипоталамусу). С другой стороны, являясь частью ЦНС, эти зоны способны непосредственно повлиять на активность нейронов определенных участков мозга. Так, например, задняя область гипоталамуса является хеморецепторной зоной, вызывающей рефлекторную рвоту в ответ на изменение химического состава плазмы крови. Кроме того, эта область участвует в регуляции сердечно-сосудистой системы (именно на эту область оказывает влияние ангиотензин II, циркулирующий в крови, вызывая повышение артериального давления как в результате активации прессорных сосудистых центров, так и за счет рефлекторного увеличения секреции вазопрессина передним гипоталамусом). Ангиотензин II оказывает также влияние на субфорникальную зону и, возможно, сосудистый орган концевой пластинки, усиливая чувство жажды и соотвественно вызывая увеличение потребления воды.

Влияние объема крови и тканевой жидкости на секрецию АДГ. Наряду с осмоляльностью плазмы крови, выраженное регулирующее влияние на секрецию АДГ нейросекреторными клетками переднего гипоталамуса оказывает афферентная информация, поступающая от волюмо- и прессорецепторов сосудистого русла (дуги аорты, синокаротидной области, стенок крупных вен, легочных сосудов) и полостей сердца (особенно предсердий). Эти рецепторы реагируют на изменение кровенаполнения различных отделов сосудистого русла, зависящего от объема циркулирующей крови. Повышение активности этих рецепторов, и особенно рецепторов т.н. низкого давления в венах, вызванное увеличением их кровенаполнения, тормозит секрецию АДГ. Снижение активности рецептров растяжения и давления в венах, вызванное уменьшением объема крови, которое не приводит к существенному снижению давления в артериях и соотвественно изменению активности их прессорецептров, все равно стимулирует секрецию АДГ. Таким образом, рецепторы низкого давления (рецепторы вен), чутко реагирующие на изменение кровенаполнения вен, зависящее от объема крови в сосудистом русле, оказывают выраженное влияние на секрецию вазопрессина. Импульсы от этих рецепторов распространяются по чувствительным нервным волокнам блуждающего нерва к солитарному ядру ромбовидного мозга. От этого ядра тормозные импульсы проходят к каудальному отделу вентралатеральной части продолговатого мозга, а оттуда начинается непосредственный возбуждающий путь к гипоталамусу (в том числе, к нейросекреторным ядрам переднего гипоталамуса, вырабатывающим вазопрессин).

Кроме рефлекторных влияний, на активность нейросекреторных клеток гипоталамуса, вырабатывающих АДГ, оказывают воздействие и некоторые гуморальные факторы, и, в частности, ангиотензин II, образующийся в результате активации ренин-ангиотензиновой системы. Данный гуморальный фактор воздействует на околожелудочковые органы (повышает активность осморецепторов этих органов). Информация же от осморецептров околожелудочковых органов гипоталамуса оказывает непосредственное возбуждающее влияние на нейросекреторные клетки переднего гипоталамуса, вырабатывающие вазопрессин. Благодаря отмеченному влиянию ангиотензин II не только непосредственно оказывает суживающее действие на сосуды, тормозит диурез и усиливает секрецию минералокортикоидов, но и усиливает секрецию АДГ. АДГ же потенцирует реакцию ангиотензина II на гиповолемию и гипотензию.

Итак, основными регуляторами секреции АДГ, оказывающими свои влияния на нейросекреторные клетки гипоталамуса через возбуждение определенных рецептивных полей организма (преимущественно рецепторов сосудистого русла), а также в результате непосредственного влияния на гипоталамические осморецепторы, служат следующие стимулирующие и ингибирующие факторы.

Секрецию АДГ стимулируют:

ü уменьшение объема циркулирующей крови и внеклеточной жидкости

ü повышение эффективного осмотического давления плазмы крови

ü длительное стояние

ü стресс, боль, эмоции

ü физические нагрузки

ü состояние тревоги

ü тошнота и рвота

ü активация ренин-ангиотензиновой системы и, в частности, активный ее фактор ангиотензин II

Секрецию АДГ тормозят:

ü алкоголь

ü увеличение объема циркулирующей крови и межклеточной жидкости

ü снижение эффективного осмотического давления плазмы крови.

Наиболее выраженное усиление секреции АДГ наблюдается в ответ на гиповолемию, вызванную кровопотерей или диареей или усиленным потоотделением, и повышение осмолярности крови. Но при этом, если в случае повышенной осмолярности крови АДГ добивается ее нормализации сопряженно с некоторым увеличением объема циркулирующей крови, то в случае повышенной его секреции в ответ на гиповолемию, наблюдается нормализация объема крови, сопряженная с уменьшением осмолярности плазмы (и, прежде всего, содержания натрия в плазме), поскольку АДГ, задерживая воду, обуславливает увеличение объема плазмы крови, но при этом уменьшение концентрации в ней натрия (он оказывается растворенным в большем объеме плазмы).

Клинические проявления нарушения секреции АДГ

Как гиперсекреция, так и недостаточная секреция вазопрессина приводят к выраженным нарушениям водного обмена в организме, возможным изменениям концентрации солей (прежде всего, натрия) во внеклеточной жидкости (крови и межклеточной жидкости), изменению объема циркулирующей крови и связанным с этим изменениям со стороны сердечно-сосудистой системы.

Так, в случае недостаточной секрецией АДГ или нечувствительности к нему эпителия дистальных канальцев нефрона и собирательных трубочек почки развивается несахарный диабет. Основными причинами недостаточной секреции вазопрессина передним гипоталамусом являются патологические процессы в супраоптическом и околожелудочковом ядрах или в гипоталамо-гипофизарном тракте или нейрогипофизе, вызванные развитием в гипоталамусе опухолей или перенесенной мозговой травмой или повреждением мозговых сосудов или церебральными инфекциями. В некоторых случаях нарушения секреции АДГ передним гипоталамусом могут быть вызваны мутациями гена, кодирующего препропресофизин (предшественник АДГ).

В отсутствии АДГ собирательные трубочки почки вообще не проницаемы для воды, что приводит к значительному уменьшению всасывания воды из первичной мочи и увеличению диуреза (до 8-10 л в сутки), при этом моча оказывается гипотоничной относительно плазмы крови. На фоне повышения объема окончательной мочи наблюдается дегидратация организма и связанное с этим повышение осмоляльности жидких сред организма. При этом человека мучает сильное мочеизнурение (полиурия), в результате чего наблюдается выраженная дегидратация и повышение осмотического давления крови, что обуславливает возникновение сильной жажды и значительное увеличение потребления воды (полидипсию), но в моче больного, в отличие от больного сахарным диабетом, отсутствует глюкоза.

Еще одной причиной несахарного диабета может быть нечувствительность эпителия канальцев и собирательных трубочек почки к АДГ (т.н. нефрогенная форма несахарного диабета). Такая нечувствительность зачастую обусловлена дефектом гена, кодирующего V₂ рецептор к АДГ в эпителии почек. Данная генная аномалия Х-зависима, поскольку ген, кодирующий V₂ рецептор, расположен в Х-хромосоме. Нечувствительность эпителия почек к АДГ может возникать и при нормальном состоянии V₂-гена, но при этом мутациях аутосомных генов, кодирующих аквопорин-2. Такие мутации приводят к образованию в клетках не функционально способных водных каналов и, как следствие, невозможности проявления действия АДГ на эпителий канальцев и собирательных трубочек почки. При такой форме патологии аквопорин 2, обнаруживающийся в норме в моче, в ней отсутствует и после введения агонистов АДГ все равно в моче не обнаруживается, тогда как введение АДГ или его агонистов людям с пониженной собственной его секрецией, но при этом нормальной чувствительностью почки к гормону, обуславливает появление аквопорина 2 в моче.

Противоположным несахарному диабету состоянием является синдром несоответствующей потребностям организма гиперсекреции АДГ. Избыточные концентрации АДГ при этой патологии не только приводят к повышению объема внеклеточной жидкости в организме и гипонатриемии (имеет место нормальное содержание натрия в плазме и межклеточной жидкости, но при этом он оказывается растворен в большем объеме воды, что обуславливает понижение его концентрации), но и обуславливают ослабление секреции альдостерона корой надпочечников (в результате гипокалиемии), что обуславливает увеличение потери солей с мочой. Такое синдром наблюдается у больных с мозговыми или легочными патологиями, вызывающими гиперсекрецию АДГ. При этом у больных развивается «церебральная» или «легочная» потеря солей. Легочная потеря солей, вызванная гиперсекрецией АДГ, имеет место, в частности, при раке легких. При этом гиперсекреция АДГ у таких больных возникает в силу двух причин. Во-первых, у больных раком легких ослабляется импульсация по чувствительным нервным волокнам блуждающего нерва, возникающая в ответ на возбуждение рецепторов растяжения предсердий и крупных вен и оказывающая тормозное влияние на секрецию АДГ передним гипоталамусом. Вследствие ослабления такого тормозного влияния афферентных входов на нейроны переднего гипоталамуса возникает усиление секреции АДГ. Во-вторых, многие опухоли легких сами по себе продуцируют АДГ. Для лечения пациентов с гиперсекрецией АДГ используют антибиотик демеклоциклин, ослабляющий реакцию почек на АДГ.

Наряду с постоянной патологически обуловленной гиперсекрецией АДГ, встречаются и временные изменения его секреции, вызванные определенными состояниями организма. Так, хирургическое вмешательство и связанные с ним эмоциональный стресс, боль и возможная гиповолемия вследствие кровопотери приводят к усилению секреции АДГ, что вызывает задержку воды в организме, снижение осмоляльности крови и гипонатриемию. Вместе с тем, сопряженно с повышенной секрецией АДГ у пациентов, как правило, возникает чувство жажды, сопровождающееся избыточным потреблением воды. Избыточное потребление воды на фоне временной гиперсекреции АДГ приводит к увеличению объема циркулирующей крови и межклеточной жидкости и может обусловить водную интоксикацию у человека. В этом случае вода из гипотоничного межклеточного пространства, где она накапливается в больших количествах, что и обуславливает понижение осмотического давления тканевой жидкости, начинает проходить в клетки, вызывая их отек. Отек клеток головного мозга приводит к развитию судорог и комы, что в конечном итоге может послужить причиной смерти.

В настоящее время получены синтетические аналоги и антагонисты действия АДГ, отличающиеся от естественного гормона некоторыми аминокислотными остатками. Некоторые аналоги (агонисты) АДГ проявляют более выраженное, чем естественный АДГ, антидиуретическое действие, но при этом менее выраженный вазопрессивный эффект (например, десмопрессин, используемый для лечения несахарного диабета). Синтезированы также антагонисты АДГ, одни из которых избирательно блокируют проявление его сосудосуживающего или антидиуретического действия. Антагонисты антидиуретического эффекта АДГ используются в клинической практике в качестве мочегонных средств.

Вазопрессин, циркулирующий в крови, быстро инактивируется преимущественно в печени и почках. Период его полужизни у человека составляет 18 минут. Латентный период, так же как продолжительность действия гормона на почки весьма кратковременна, что обусловлена реализацией его действия через мембранный аппарат клеток-мишеней.

Физиологические эффекты окситоцина

Окситоцин (нанопептид, состоит из 9 аминокислотных остатков). Кроме нейросекреторных клеток ядер переднего гипоталамуса, обнаруживается также в окончаниях нейронов паравентрикулярного ядра, направляющих свои аксоны в ствол головного мозга и спинной мозг, в небольших количествах синтезируется в половых железах и корковом веществе надпочечников, в вилочковой железе (однако функция окситоцина, продуцируемого этими структурами, до конца не ясна).

Мишенями для окситоцина в женском организме являются:

ü гладкомышечные клетки миометрия (мышечной оболочки) матки

ü миоэпителиальные клетки выводных протоков молочных желез

ü клетки желтого тела яичников.

При этом на клеточном уровне окситоцин действует через мембранные рецепторы, сопряженные с G-белком (т.н. серпентиновые окситоциновые рецепторы; серпентиновые рецепторы – это все гетородимерные белковые мембранные рецепторы, ассоцированные с G-белком и пронизывающие мембрану семь раз). Рецепторы для окситоцина являются идентичными во всех органах-мишенях для него (матке, молочных железах и яичниках). Взаимодействие окситоцина с этими рецепторами приводит к активации фосфолипазы С и запуску инозитолфосфатного механизма, что сопровождается увеличением внутриклеточной концентрации кальция, выступающего главным посредником действия окситоцина на клетки-мишени (кальций вызывает сокращение гладкомышечных клеток матки и миоэпителиальных клеток выводных протоков молочных желез).

Влияние окситоцина на матку

Окситоцин стимулирует сокращение миометрия матки и тем самым способствует родовой деятельности. При этом окситоцин способен усиливать сокращение миометрия матки 2-мя путями:

ü непосредственно оказывает влияние на клетки миометрия (действуя через мембранные рецепторы инозитолфосфатным путем, приводит к увеличению концентрации кальция в цитоплазме гладкомышечных клеток, что стимулирует их сокращения)

ü стимулирует образование в децидуальной оболочке матки (части эндометрия, куда имплантировался зародыш) простагландинов, усиливающих сокращения миометрия, вызванные непосредственным действием на него окситоцина.

Некоторые гормоны обладают способностью модулировать чувствительность миометрия матки к окситоцину. Так, эстрогены повышают чувствительность миометрия к окситоцину, вызывая увеличение плотности мембранных рецепторов к окситоцину на поверхности гладкомышечных клеток матки. Прогестерон, напротив, ингибирует образование в миометрии матки рецепторов к окситоцину. Таким образом, в период беременности прогестерон, продуцируемый на начальных этапах желтым телом, а в дальнейшем – плацентой, защищает матку от действия окситоцина. А именно, прогестерон понижает чувствительность миометрия матки к окситоцину, что препятствует сокращению миометрия и способствует сохранению беременности. Кроме того, сохранению беременности способствует релаксин, продуцируемый плацентой (он оказывает расслабляющее действие на миометрий матки).

Незадолго перед родами чувствительность миометрия матки к окситоцину значительно увеличивается в результате существенного увеличения плотности окситоциновых рецепторов и мРНК окситоцина под действием до конца непонятных факторов. Количество рецепторов к окситоцину в миометрии и децидуальной оболочке матки во время беременности увеличивается почти в 100 раз и достигает максимального уровня в начале родов. Возможно, повышение чувствительности миометрия матки к окситоцину на заключительных этапах беременности вызвано нарастающими концентрациями эстрогенов, продуцируемыми в результате совместного действия плаценты и печени плода (стимулирует образование эстрогенов в период беременности хорионический кортиколиберин, секреция которого плацентой резко возрастает незадолго перед родами). При этом эстрогены не только делают матку более чувствительной к окситоцину, но и увеличивают плотность щелевых контактов (нексусов) между клетками миометрия, облегчая проведение возбуждения в нем, и обуславливают образование большего количества простагландинов в матке, способствующих ее сокращению. Кроме того, у млекопитающих неприматов к концу беременности (незадолго перед родами) понижается уровень прогестерона в крови, что способствует усилению стимулирующего влияния окситоцина на миометрий. У приматов отмеченного изменения содержания прогестерона в крови незадолго перед родами не происходит. Увеличению плотности рецепторов к окситоцину в миометрии матки в период беременности может способствовать само по себе ее выраженное растяжение на завершающих этапах беременности.

В начале родов концентрация окситоцина в плазме матери не отличается от дородового уровня и составляет около 25 пкг/мл. Но при этом нормальный уровень окситоцина в крови женщины перед родами на фоне повышенной плотности рецепторов к нему в миометрии матки, обуславливает более выраженное (по сравнению с таковым при пониженной плотности окситоциновых рецепторов на протяжении беременности) влияние окситоцина на миометрий, что запускает родовую деятельность.

Во время родов секреция окситоцина передним гипоталамусом резко нарастает в результате срабатывания определенных рефлексов в ответ на раздражение родовых путей матери. Так, окситоцин, вызывая сокращения миометрия матки, приводит к расширению ее шейки. Чувствительная импульсация от рецепторов шейки матки, в свою очередь, вызывает рефлектороное увеличение секреции окситоцина передним гипоталамусом. После раскрытия шейки матки и прохождения плода в родовые пути чувствительная информация, поступающая от рецепторов родовых путей в ЦНС, вызывает увеличение секреции окситоцина ядрами переднего гипоталамуса, что на фоне повышенной чувствительности миометрия матки к окситоцину способствует нарастанию родовой деятельности. Таким образом, во время родов устанавливается положительная обратная связь между степенью сокращения матки и секрецией окситоцина, обуславливающая нарастание его концентрации в крови и соответственно усиление влияния на матку. Кроме того, во время родов имеет место секреция окситоцина самим эндомерием матки (в цитоплазме гдадкомышечных клеток наблюдается увеличение количество мРНК окситоцина), что обуславливает действие и этого локального образующегося (в самой матке) окситоцина на миометрий и также способствует стимуляции родовой деятельности.

Увеличение плотности рецепторов для окситоцина в миометрии матки (инициируется эстрогенами) к окончанию периода беременности

усиление сокращений матки (в результате непосредственного действия окситоцина на миометрий, а также под влиянием простагландинов, образование которых увеличивается в матке под действием окситоцина)

расширение шейки матки и растяжение влагалища (вызвано сокращением миометрия матки)

афферентная импульсация от рецепторов

Дата добавления: 2015-07-17