Гормоны гипоталамо-аденогипофизарного комплекса

В гипоталамо-аденогипофизарном комплексе вырабатывается 2 типа гормонов:

ü рилизинг-факторы или гипофизотропные гормоны (секретируются ядрами медиобазального гипоталамуса, с током венозной крови, оттекающей от срединного возвышения гипоталамуса, доставляются в аденогипофиз, на секреторные клетки которого оказывают регулирующее действие; в общий кровоток фактически не поступают)

ü тропные гормоны (продуцируются секреторными эпителиоцитами – аденоцитами – аденогипофиза, поступают в общий кровоток, доставляются к клеткам-мишеням, в качестве которых могут выступать как клетки других эндокринных желез, так и определенные неэндокринные структуры организма).

Характеристика рилизинг-гормонов медиобазального гипоталамуса

Рилизинг-факторы в большинстве своем имеют пептидную природу (за исключением пролактостатина, который является дафамином – производным аминокислоты тирозина) и являются нейрогормонами, поскольку продуцируются нейросекреторными клетками медиобазального гипоталамуса. Секреция рилизинг-факторов из пресинаптических окончаний нейросекреторных клеток индуцируется приходящим к пресинаптическим терминалям их аксонов нервным импульсом (т.е. подобна экскреции медиатора в синаптическую щель). В частности, достигающий пресинаптической терминали аксона нейросекреторной клетки нервный импульс вызывает деполяризацию пресинаптической мембраны, что приводит к временному открытию электровозбудимых кальциевых каналов в ней и входу кальция в пресинаптический полюс. Временное увеличение концентрации кальция в пресинаптическом полюсе, в свою очередь, вызывает экзоцитоз содержимого мембранных пузырьков, содержащих рилизинг-факторы, в синаптическую щель аксовазальных синапсов, расположенных в срединном возвышении гипоталамуса (нейрогемальном органе). Рилизинг-факторы с током венозной крови, оттекающей от медиобазального гипоталамуса, доставляются в аденогипофиз и большая их часть задерживается в аденогипофизе, где связывается с соотвествующими мембранными рецепторами аденоцитов и оказывает регулирующее влияние на секрецию ими тропных гормонов. Рилизинг-факторы фактически не поступают в общий кровоток, зато в портальной вене гипофиза они содержатся в высоких концентрациях. Наряду с медиобазальным гипоталамусом некоторые рилизинг-гормоны обнаруживаются и в других отделах головного мозга, сетчатке глаза, автономной нервной системе, где действуют как нейротрансмиттеры.

Секреция всех рилизинг-факторов осуществляется импульсно с пиком в ночное время суток, причем продолжительность секреции (1-2 с), как правило, значительно кратковременнее паузы (1-2 ч).

К настоящему времени идентифицировано около 8 рилизинг-факторов, одни из которых стимулируют, а другие, напротив, тормозят продукцию определенных (одного или иногда нескольких) тропных гормонов аденогипофизом. Рецепторы всех рилизинг гормонов локализованы в мембране клеток-мишеней (преимущественно аденоцитов аденогипофиза) и для большинства из них являются серпентиноподобными, ассоциированными с G-белком.

Наиболее изученными гипофизотропными гормонами являются следующие.

Соматостатин (состоит из 14 аминокислотных остатков), вырабатывается нейронами околужелудочковых ядер гипоталамуса. Данный гормон ингибирует продукцию СТГ и ТТГ аденогипофизом, в норме не влияет на секрецию АКТГ, но угнетает ненормально высокую секрецию АКТГ у больных синдромом Нельсона. При данном синдроме имеет место очень высокая секреция АКТГ микроаденомами аденогипофиза, усиливающаяся после двустороннего удаления гиперплазированных надпочечников (микроаденомы аденогипофиза особенно после двустороннего удаления надпочечников усиленно растут, продуцируют нарастающие концентрации АКТГ и обуславливают гиперпигментацию кожи и неврологические расстройства; гиперпигментация кожи может быть вызвана МСГ-активностью чрезвычайно высоких концентраций АКТГ, а неврологические расстройства – давлением опухолей на структуры в области седла).

Наряду с медиобазальным гипоталамусом соматостатин продуцируется также некоторыми нейронами ЦНС, не входящими в состав околожелудочковых ядер, d-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы, клетками опухолей поджелудочной железы, эндокринными клетками эпителия кишечника и других внутренних органов.

Соматостатин подавляет секрецию многих гормонов. Так, гипоталамический соматостатин доставляется в аденогипофиз, где подавляет секрецию не только СТГ, но и ТТГ, а также ненормально повышенную секрецию АКТГ. Соматостатин δ-клеток островков Лангерганса действует паракринно (вблизи места секреции), подавляя секрецию инсулина и глюкагона (вырабатываются β- и α-клетками островков Лангерганса соответственно). Соматостатин кишечника подавляет секрецию многих гормонов желудочно-кишечного тракта – гастрина, продуцируемого G-клетками желудка, холецистокинин-панкреозимина, секретина и некоторых других гормонов. Соматостатин желудка подавляет секрецию желудочного сока, а соматостатин почек ингибирует синтез ренина, что обуславливает снижение активности ренин-ангиотензиновой системы.

Соматолиберин (состоит из 44 аминокислотных остатков, стимулирует продукцию СТГ аденогипофизом), вырабатывается нейронами дугообразных ядер медиобазального гипоталамуса. В случае его избытка (еще до завершения полового созревания) у человека возникает врожденный гигантизм: у взрослого человека рост достигает 2 м 18 см и более. В случае избыточной продукции соматолиберина или СТГ после завершения полового созревания возникает акромегалия (обычно развивается вследствие приобретенной аденомы самого гипофиза, продуцирующего в большом количестве гормон роста). Низкорослость может быть связана с нарушением синтеза соматолиберина гипоталамусом или СТГ гипофизом, или с нарушением структуры рецепторов к соматолиберину в аденогипофизе (пример – линия мышей little, у которых имеется дефект генов, кодирующих синтез рецепторов к соматолиберину в аденогипофизе), или с нарушением структуры рецепторов к самому СТГ в периферических тканях, или с нарушением генов, кодирующих синтез белков-посредников действия СТГ (т.н. соматомединов в печени). Так, у пигмеев имеет место генетическая аномалия генов, кодирующих соматомедины в печени, поэтому рост у них не превышает 1,5 м. Низкорослость, связанная с недостаточной продукцией СТГ или с нарушением его действия на организм носит название гипофизарный нанизм.

Тиреолиберин (трипептид, стимулирует продукцию ТТГ и пролактина алденогипофизом), вырабатывается нейронами медиальной части прижелудочковых ядер гипоталамуса. В слишком высоких (сверхфизиологических) дозах тиреолиберин может стимулировать секрецию и СТГ аденогипофизом. Наряду с медиобазальным гипоталамусом, тиреолиберин обнаружен также в пищеварительной системе (вероятно, он продуцируется эндокринными клетками кишечника). Однако, функция тиреолиберина кишечного происхождения не ясна.

Гонадолиберин (называемый также люлиберином, по химическому строению является декапептидом, стимулирует продукцию ФСГ и ЛГ аденогипофизом), вырабатывается нейронами медиальной части предзрительного поля гипоталамуса. Гонадолиберин способен стимулировать секрецию и ФСГ, и ЛГ.

В женском организме его стимулирующее влияние на секрецию ФСГ и ЛГ зависит от уровня эстрогенов в периферической крови. В частности, при низкой концентрации эстрогенов в периферической крови (что имеет место в начале каждого овариально-менструального цикла) гонадолиберин стимулирует синтез ФСГ аденогипофизом. ФСГ запускает в яичниках очередной фолликулогенез. По мере фолликулогенеза увеличивается количество клеток в яичнике, продуцирующих эстрогены (эти клетки входят в состав созревающих фолликулов). При высоком уровне эстрогенов в периферической крови, что соответствует примерно середине овариального цикла (когда заканчивется созревание третичного фолликула) гонадолиберин стимулирует секрецию ЛГ, под действием которого в яичниках происходит овуляция (разрыв зрелого третичного фолликула и выход из него ооцита II на поверхность яичника, а затем в воронку яйцевода). Колме того, под действием ЛГ на месте овулировавшего третичного фолликула развивается желтое тело.

В мужском организме гонадолиберин стимулирует секрецию и ФСГ, и ЛГ. В случае слишком высокой концентрации андрогенов в периферической крови стимулирующее влияние гонадолиберина на синтез ЛГ несколько тормозится.

Залогом нормального регулирования гонадолиберином секреции ФСГ и ЛГ аденогипофизом, и, как следствие, функции половых желез является импульсная секреция гонадолиберина. Введение гонадолиберина в гипоталамическую область в больших дозах на протяжении длительного времени приводит к нарушению выработки ФСГ и ЛГ аденогипофизом (по причине сильного насыщения гонадолиберином рецепторов аденоцитов в гипофизе и снижения их чувствительности к гонадолиберину). Вследствие этого нарушается функция половых желез (эффект кастрации).

На секрецию гонадолиберина регулирующее влияние оказывает не только уровень половых гормонов в крови, но и чувствительная информация, поступающая от фоторецепторов глаза о степени освещенности среды (иными словами, секреция гонадолиберина регулируется не только гуморальным, а и нервным путем). Так, у большинства млекопитающих и птиц увеличение количества световых часов весной рефлекторно стимулирует секрецию гонадолиберина, усиливающего образование гонадотропина в аденогипофизе, что приводит к активации половых желез, обуславливая начало сезона размножения. Подобная закономерность встречается и в некоторых популяциях людей. Так, известно, что на протяжении долгой зимней полярной ночи у эскимосок временно прекращаются овуляции, а с наступлением весны восстанавливаются регулярные месячные циклы и сексуальная активность. В странах с более теплым климатом овариальные циклы у женщин осуществляются на протяжении всего года, но при этом на их регулярность оказывают существенное влияние соматические и эмоциональные раздражители, что служит еще одним доказательством в пользу существования нервного механизма регуляции секреции гонадолиберина.

В случае постоянно низкой секреции гонадолиберина у человека наблюдается гипогонадизм (недоразвитие половых желез), обычно сочетающийся с частичной или полной утратой чувства обоняния (гипосомией или аносомией). Данный синдром получил название синдрома Калеманна. Его возникновение связано с нарушением миграции нейросекреторных клеток, продуцирующих гонадолиберин, из носовой полости, где они развиваются в эмбриональном периоде, по обонятельным нервам и далее через головной мозг в гипоталамус. Нарушение процесса миграции нейросекреторных клеток в случае врожденного порока обонятельных путей приводит к тому, что гонадолиберинпродуцирующие нейроны не достигают гипоталамуса, и в период полового созревани недоразвиваются половые железы. Данный синдром преимущественно встречается у людей мужского пола и его причиной в большинстве случаев является мутация гена KALIG1, заложенного в Х-хромосоме и, вероятно, кодирующего молекулу сцепления, необходимую для нормального развития обонятельного нерва, по которому осуществляется миграция гонадолиберинпродуцирующих нейронов в головной мозг. Похожий синдром реже, но может встречаться и у женщин, но при этом у них он обусловлен другими генетическими пороками.

Кортиколиберин (состоит из 41 аминокислотного остатка, стимулирует продукцию АКТГ и b-липотропина аденогипофизом), вырабатывается нейронами медиальной части прижелудочковых ядер гипоталамуса. Наряду с медиобазальным гипоталамусом, кортиколиберин продуцируется также Т-лимфоцитами и плацентой. Плацентарный кортиколиберин, секреция которого резко возрастает незадолго перед родами, стимулирует выработку плацентой эстрогенов, повышающих чувствительность миометрия матки к окситоцину и таким образом подготавливающих матку к родовой деятельности.

Главным регулятором секреции кортиколиберина медиобазальным гипоталамусом является уровень глюкокортикоидов в периферической крови: высокие их дозы по принципу отрицательной обратной связи подавляют секрецию гипоталамического кортиколиберина, но при этом не влияют на секрецию кортиколиберина Т-лимфоцитами, но стимулируют секрецию кортиколиберина плацентой. Наряду с гуморальной регуляцией секреции кортиколиберина, по всей видимости, существует и нервная: различные стрессовые воздействия, воспринимающиеся определенными рецептивными полями организма, зачастую вызвают рефлекторную активацию нейросекреторных клеток, продуцирующих кортиколиберин. В период стресса кориколиберин и АКТГ являются координаторами эндокринных, нейровегетативных и поведенческих ответов (стресс всегда затрагивает ось «гипоталамус – гипофиз – надпочечники»).

Наряду со способностью кортиколиберина стимулировать продукцию АКТГ аденогипофизом, он, возможно, способен оказывать и собственные эффекты на организм. В частности, введение кортиколиберина в желудочки большого мозга вызывает гипергликемию, увеличение сердечного выброса, ослабление репродуктивной функции, анорексию, угенетение функции пищеварительного тракта и другие изменения, типичные также для стрессовых состояний. Вместе с тем, пока нельзя утверждать, что эндогенный кортиколиберин вызывает все эти изменения непосредственно (а не через стимуляцию продукции АКТГ).

Идентифицированы 2 типа рецепторов для кортиколиберина: КРГ_Л-RI и КРГ_Л-RII. Второй рецептор отличается от первого наличием цепи из 29 аминокислотных остатков, встроенной в первую цитоплазматическую петлю рецептора. Физиологическая роль КРГ_Л-RII не известна, хотя он обнаружен в большинстве областей мозга. В крови обнаружен кортиколиберинсвязывающий белок, инактивирующий кортиколиберин, он идентифицируется также в цитоплазме аденоцитов-кортикотропиноцитов передней доли аденогипофиза и может участвовать в интернализации рецепторов для кортиколиберина. Вместе с тем, физиологическое значение этого белка до конца не известно. Другие гипофизотропные гормоны не имеют обнаруженных связывающих их белков.

Пролактостатин (дофамин, производное аминокислоты тирозина), вырабатывается нейронами дугообразных (аркуатных) ядер медиобазального гипоталамуса, тормозит продукцию пролактина аденогипофизом. Его секреция регулируется не только содержанием пролактина в периферической крови, но и гонадотропными гормонами аденогипофиза. При этом высокие концентрации пролактина в периферической крови стимулируют образование пролактостатина гипоталамусом, что приводит к снижению дальнейшей секреции пролактина аденогипофизом и, как следствие, нормализации его содержания в крови. При понижении же концентрации пролактина в крови уменьшается его стимулирующее влияние на секрецию пролактостатина аденогипофизом, что обуславливает уменьшение секреции пролактостатина и, как следствие, увеличение секреции пролактина аденогипофизом. Существенное влияние на секрецию пролактостатина оказывают и гонадотропные гормоны (ФСГ и ЛГ): они стимулируют продукцию пролактостатина гипоталамусом, что обуславливает уменьшение секреции пролактина аденогипофизом.

Возможно существует самостоятельный пролактолиберин. В то же время установлено, что стимулировать продукцию пролактина аденогипофизом способны тиреолиберин, активирующий гипофизарную аденилатциклазу полипептид и некоторые другие пептиды медиобазального гипоталамуса. Кроме того, недавно из передней доли гипофиза был выделен орфановый рецептор (от англ. орфан – сирота). Этот рецептор впервые был обнаружен в ЦНС при клонировании опиатных рецепторов, проявляет весьма низкое сродство к любым опиоидам (поэтому стоит особняком в группе опиатных рецепторов, в связи с чем и был назван орфановым), но зато выявил сродство к недавно открытому ноцицептивному пептиду, включающему 17 аминокислотных остатков. Внитримозговая инъекция этого пептида у животных вызывает возникновение сильных болей – гиперальгезий. Ноцицептин и его рецепторы в последующем были обнаружены во многих участках мозга, стволе мозга и задних рогах спинного мозга. Причем пептид-предшественник ноцицептина содержит и ноцистатин (полипептидный антагонист ноцицептина). Механизм взаимодействия ноцицептина и ноцистатина до конца не выяснен, но в то же время установлено, что оба эти вещества принимают участие в возникновении боли.

Орфановый рецептор был обнаружен не только в ЦНС, но и в аденогипофизе. Во время поиска лигандов орфанового рецептора в медиобазальном гипоталамусе был обнаружен 31 аминокислотный пептид, который способен активировать продукцию пролактина аденогипофизом. Однако требуются дальнейшие исследования для подтверждения пролактинстимулирующей роли данного пептида.

Активирующий гипофизарную аденилатциклазу полипептид (на 80% идентичен вазоактивному интестинальному полипептиду (ВИП), котрый синтезируется эндокринными клетками кишечника). Данное вещество стимулирует продукцию пролактина и некоторых других гормонов аденогипофизом. В частности, на уровне аденогипофиза этот гормон путем активации аденилатциклазы его секреторных клеток стимулирует синтез не только пролактина, но и СТГ и АКТГ. Поступая в общий кровоток, данный гормон достигает периферических эндокринных желез, где оказывает стимулирующее влияние на синтез определенных гормонов. В мозговом веществе надпочечников он стимулирует синтез катехоламинов, а в поджелудочной железе – инсулина. Кроме того, это вещество, циркулируя в крови и церебральной жидкости, может выступать в роли нейромедиатора или модулятора синаптической передачи, как в ЦНС, так и в периферической нервной системе.

Характеристика тропных гормонов аденогипофиза

Гормоны аденогипофиза (тропные гормоны) имеют пептидную природу, секретируются аденоцитами передней и промежуточной долей аденогипофиза, поступают в общий кровоток и достигают определенных тканей-мишеней. ФСГ, ЛГ и ТТГ наряду с белковой частью включают и углеводный остаток (т.е. являются гликопротеинами); их белковая часть состоит из двух субъединиц – a и b, имеющих определенную активность, но обязательно необходимых для проявления максимальной физиологической активности гормона. Все a-субъединицы этих гормонов одинаковы и являются продуктами одного гена, но при этом углеводные остатки, с ними связанные, разные у разных гормонов. b-субъединицы этих трех гормонов разные и придают каждому из них специфичность. В зависимости от характера основных эффектов на организм тропные гормоны аденогипофиза условно классифицируют на 2 группы:

ü гландулотропные (основной их эффект состоит в регуляции активности других эндокринных желез, хотя могут оказывать и собственные эффекты на организм)

ü эффекторные тропные (оказывают собственные эффекты на организм, хотя косвенно, через посредство своих эффектов, способны регулировать другие эндокринные железы).

Гормоны передней доли аденогипофиза

Тиреотропный гормон

Химические особенности ТТГ

Тиреотропный гормон (ТТГ) имеет гликопротеидную природу, состоит из двух субъединиц – a и b, нековалентно связанных между собой, имеющих определенную активность, но обязательно необходимых для проявления максимальной физиологической активности гормона. Белковая часть человеческого ТТГ включает 211 аминокислотных остатков, а углеводная – гексозы, гексозамины и сиаловую кислоту. Субъединица a белковой части кодируется геном, расположенным в 6 паре хромосом, субъединица b – геном, заложенным в 1-й паре хромосом. Специфичность ТТГ обеспечивается его b-субъединицей, тогда как a-субъединица является одинаковой для ТТГ, ФСГ и ЛГ, а также хорионического гонадолиберина, в связи с чем при высоких концентрациях хорионического гонадолиберина в период беременности он способен, подобно ТТГ, связываться с рецепторами для ТТГ в щитовидной железе матери и плода и активировать синтез тиреоидных гормонов. Кроме того, у некоторых пациентов с добро- и злокачественными опухолями плацентарного происхождения концентрация хорионического гонадолиберина может повышаться до такого уровня, что он вызывает умеренный гипертиреоз.

ТТГ обладает видовой специфичностью (у разных видов млекопитающих имеет свои особенности), но в то же время ТТГ других млекопитающих является активным и в организме человека. Период полужизни ТТГ в крови человека составляет около 60 минут. Большая его часть инактивируется в почках и небольшая – в печени.

Секреция ТТГ носит циклический характер: средний уровень секреции начинает увеличиваться около 9 часов вечера, достигает максимального значения в полночь и уменьшается на протяжении дня. Нормальный уровень секреции ТТГ у человека составляет около 110 мкг/сутки, а средняя концентрация в плазме крови – 2 мкЕД/мл.

Молекулярные механизмы действия ТТГ на клетки-мишени

Основными мишенями для ТТГ являются фолликулярные клетки (тиреоциты) щитовидной железы, на которые он оказвает влияние через посредство мембранных рецепторов серпентинового типа, ассоциированных с G-белком. Взаимодействие ТТГ с мембранными рецепторами тиреоцитов сопровождается как повышением активности аденилатциклазы, так и фосфолипазы С, в результате чего в клетках образуются сразу несколько внутриклеточных посредников:

ü цАМФ, активирующий протеинкиназу А,

ü инозитолфосфат, стимулирующий выделение кальция из внутриклеточных депо,

ü диацилглицерол, который с участием кальция активирует протеинкиназу С.

Активированные протеинкиназы А и С путем фосфорилирования активируют другие белки, в том числе белки йодного насоса, а также ферменты синтеза тиреоглобулина, его йодирования и последующего протеолиза, сопровождающегося выделением свободных тиреоидных гормонов.

Основные эффекты ТТГ на щитовидную железу

ТТГ оказывает стимулирующее влияние на синтез тиреоидных гормонов фолликулярными клетками щитовидной железы следующими путями. Кратковременное действие ТТГ на щитовидную железу сопровождается повышением активности йодного насоса и, как следствие, усилением поглощения йода тиреоцитами, усилением синтеза коллоида, а также включения йода в коллоид, повышением эндоцитоза коллоида фолликулярными клетками из полости фолликулов, а также усилением образования йодированных тиронинов и тирозинов в результате расщепления коллоида в фолликулярных клетках и последующего экзоцитоза тиреоидных гормонов в межклеточные пространства и оттуда в кровоток.

Длительное действие высоких доз ТТГ на щитовидную железу стимулирует рост и митотическую активность фолликулярных клеток, что сопровождается гиперплазией железы и увеличением ее веса (развитием паренхиматозного зоба).

Таким образом, физиологические дозы ТТГ поддерживают нормальный уровень физиологической регенерации в паренхиме щитовидной железы и нормальную продукцию тиреоидных гормонов, тогда как длительно действующие сверхфизиологические – вызывают разрастание паренхимы щитовидной железы (увеличивается высота фолликулярных клеток и их количество).

Основные механизмы регуляции секреции ТТГ аденогипофизом

Основное регулирующее влияние на синтез и секрецию ТТГ аденогипофизом оказывают тиреолиберин гипоталамуса и уровень тиреоидных гормонов в крови. Причем наиболее значимую роль в регуляции секреции ТТГ играет уровень тиреоидных гормонов в крови, который воздействует на секрецию ТТГ 2-мя путями:

ü непосредственно подавляет секрецию и синтез ТТГ в аденогипофизе. При этом тиреоидные гормоны проникают в тиреотропоциты аденогипофиза, в которых Т₄ деойодируется под действием дейодиназы до Т₃. Собственно угнетающее действие на секрецию и синтез ТТГ оказывает Т₃. Причем высокие дозы тиреоидных гормонов в периферической крови подавляют в первую очередь секрецию, а через некоторое время и синтез ТТГ аденогипофизом

ü модулирует реакцию тиреотропоцитов аденогипофиза на стимулирующее влияние гипоталамического тиреолиберина. В частности, под действием высоких концентраций тиреоидных гормонов, проникающих в тиреотропоциты аденогипофиза, в результате ингибирования в них секреции и синтеза ТТГ снижается и выраженность их реакции на стимулирующее влияние тиреолиберина гипоталамуса. Кроме того, высокие дозы тиреоидных гормонов в крови подавляют не только секрецию ТТГ аденогипофизом, но оказывают, хотя и более слабое, чем на аденогипофиз, но подавляющее действие на синтез и секрецию тиреолиберина медиобазальным гипоталамусом.

В целом синтез и секрецию ТТГ аденогипофизом могут регулировать следующие факторы.

Синтез ТТГ стимулируют:

ü тиреолиберин

ü низкие концентрации тиреоидных гормонов в периферической крови. При этом секреция ТТГ возрастает под их влиянием косвенно: в результате устранения ингибирующего действия высоких доз тиреоидных гормонов на этот процесс

ü влияние холода (у мелких животных и новорожденных детей даже кратковременное, а у крупных животных, в том числе человека – длительное).

Синтез ТТГ угнетают:

ü соматостатин

ü дофамин (пролактостатин)

ü стресс

ü действие тепла

ü высокие дозы тиреоидных гормонов в периферической крови.

Некоторые патологические изменения секреции ТТГ аденогипофизом и их причины

Возможны два варианта нарушения секреции тиреоидных гормонов щитовидной железой, вызванные определенными изменениями секреции ТТГ аденогипофизом:

ü повышенная секреция тиреодных гормонов щитовидной железой (вызывающая гипертиреодизм) в результате увеличенной секреции ТТГ

ü сниженная секреция тиреоидных гормонов щитовидной железой (приводящая к гипотиреоидизму), возникающая в результате пониженной секреции ТТГ аденогипофизом.

Как повышенная, так и пониженная секреция ТТГ аденогипофизом может возникать в силу различных причин. Так, с ниженная секреция тиреолиберина медиобазальным гипоталамусом или ТТГ аденогипофизом, возникающая вследствие органических повреждений в медиобазальном гипоталамусе или аденогипофизе, приводит соответственно к гипоталамическому и гипофизарному гипотиреодизму. Дифференциальным диагнозом первичной недостаточности тиреолибирина или ТТГ (а не первичных патологий в самой щитовидной железе), как основной причины такого гипотиреоидизма, является нормальная реакция щитовидной железы на экзогенно вводимый ТТГ и пониженный уровень собственного ТТГ в крови больного, имеющий место, несмотря на сниженный уровень тиреоидных гормонов в крови (при нормальном же состоянии гипоталамо-гипофизарной системы и первичных патологиях в самой щитовидной железе сниженный уровень тиреоидных гормонов в крови, развивающийся по причине первичной тиреоидной патологии, должен компенсаторно приводить к значительному повышению уровня ТТГ в крови).

В случае опухоли аденогипофиза, образованной тиреотропоцитами, у человека имеет место постоянно повышенный уровень ТТГ в крови, обуславливающий гиперплазию щитовидной железы (диффузный зоб) и повышенную секрецию ею тиреоидных гормонов (при этом возникает токсический зоб, поскольку постоянно повышенные дозы ТТГ обуславливают постоянно повышенную секрецию тиреоидных гормонов щитовидной железой и отравление ими организма). Дифференциальным диагнозом гипофизарного происхождения такого токсического зоба является сочетание высокого уровня тиреоидных гормонов в крови с высоким уровнем ТТГ (тогда как при гипертиреоидизме другого генеза (первично тиреоидного), вызванного образованием антител, проявляющих сродство к рецепторам ТТГ в щитовидной железе и, подобно естественному ТТГ, стимулирующих тиреоциты, уровень гипоталамического ТТГ в крови компенсаторно резко снижается в ответ на повышенной содержание тиреоидных гормонов в крови).

Еще одной причиной ненормально высокой секреции ТТГ аденогипофизом может служить нечувствительность аденогипофизарных тиреотропоцитов к тиреоидным гормонам в результате дефекта генов, кодириующих внутриклеточные тиреоидные рецепторы в аденогипофизе (тогда как чувствительность периферических тканей к тиреоидным гормонам может оставаться нормальной). Невозможность реализации подавляющего действия тиреоидных гормонов на секрецию ТТГ аденогипофизом приводит к повышению уровня ТТГ в крови таких больных, сочетающемуся с высоким уровнем тиреоидных гормонов. Длительно действующие повышенные концентрации ТТГ на щитовидную железу вызывают развитие ее гиперплазиии и, как следствие, повышение секреции тиреоидных гормонов ею, что обуславливает развитие гипертиреоидизма.

Адренокортикотропный гормон

Химическое строение

Адренокортикотропный гормон (АКТГ) – пептидный гормон (состоит из 39 аминокислотных остатков), образуется в клетках аденогипофиза из общего предшественника для АКТГ, МСГ, липотропина и b-эндорфина. Первые 23 аминокислотных остатка молекулы АКТГ образуют ее активное ядро. В частности, участок молекулы с 4 по 10 аминокислоту (АКТГ 4-10) обуславливает биологический эффект гормона, а участок АКТГ 15-23, (особенно тетрапептид АКТГ 15-18) – специфическое связывание молекулы гормона с рецептором. Роль усилителей меланоцитстимулирующей активности молекулы, по-видимому, выполняют трипептиды АКТГ 1-3 и АКТГ 11-13. С-концевой фрагмент АКТГ 24-39 наиболее вариабелен, он обуславливает иммуногенные свойства гормона, характерные для каждого вида животных. Функционально активные участки молекулы защищены от действия экзопептидаз фрагментом АКТГ20-24, который играет роль стабилизатора. АКТГ, выделенный из организмов разных видов млекопитающих, при введении в организм других видов способен оказывает действие на ткани-мишени.

Таким образом, различные участки молекулы АКТГ выполняют различные функции. Множественность участков АКТГ, обладающих биологической активностью, определяет наличие различных биологических эффектов АКТГ и возможность связывания его с различными рецепторами.

Механизмы действия АКТГ на организменном и клеточном кровне

Главная функция АКТГ заключается в стимуляции синтеза и соотвественно секреции глюкокортикоидов и отчасти андрогенов корой надпочечников. При этом АКТГ преимущественно стимулирует синтетическую активность пучковой зоны коры надпочечников, но при этом, повышая интенсивность синтетических процессов в пучковой зоне, косвенно на начальных этапах действия усиливает образование и минералокортикоидов в клубочковой зоне, а также андрогенов в сетчатой зоне, поскольку синтез всех кортикостероидов начинается в пучковой зоне коры надпочечников. Длительно повышенный уровень АКТГ у большинства людей не оказывает существенного влияния на продукцию минералококртикоидов надпочечниками. Однако недавно был обнаружен аутосомный доминантный глюкококортикоидподобный альдостеронизм, вызыванный избыточной секрецией АКТГ, усиливающего продукцию не только глюкокортикоидов, но и минералокортикоидов корой надпочечников. Гены, кодирующие альдостеронсинтетазу и 11b-гидроксилазу идентичны на 95% и расположены рядом на 8 паре хромосом. У людей с синдромом глюкокортикоидподобного альдостеронизма имеется неэквивалентный кроссинговер, обуславливающий соединение 5¢-участка гена, кодирующего 11b-гидроксилазу, с участком гена, кодирующего альдостеронсинтетазу, что приводит к образованию в клетках коры надпочечников гибридного гена АКТГчувствительной альдостеронсинтетазы, что и приводит к высокому уровню продукции минералокортикоидов под действием АКТГ.

Действие АКТГ на клетки-мишени реализуется аденилатциклазным путем. В частности, он связывается с высокоафинными мембранными рецепторами на поверхности стероидпродуцирующих эпителиальных клеток пучковой зоны коры надпочечника и через посредство G-белка активирует аденилатциклазу, катализирующую синтез цАМФ. цАМФ активирует протеинкиназу А, которая путем фосфорилирования повышает активность холестеролэстергидролазы, катализирующей синтез свободного холестерина из его эфиров (т.е. начальный этап синтеза кортикостероидов), что обуславливает ускорение образования прегненолона и его производных.

Действие АКТГ на кору надпочечников может иметь длительный (хронический) и кратковременный характер. При длительном воздействии АКТГ на надпочечники в них увеличивается кровоток, стимулируется синтез белков, повышается активность и концентрация ферментов стероидогенеза (в частности, Р450), происходит рост железы вследствие ее гиперплазии. В случае кратковременного влияния АКТГ на кору надпочечников морфологических изменений в ней не происходит, но при этом увеличивается активность ферментов стероидогенеза и поглощение клетками из крови холестерина. Кроме стимулирующего влияния на кору надпочечников, АКТГ может оказывать и собственный эффект на организм: стимулирует липолиз в жировой ткани, влияет на поведенческие реакции (мотивацию, память, процессы обучения). Изменение (нарушение) функционального баланса гормональных факторов "оси гипоталамус – гипофиз – надпочечники" является причиной развития многообразных патологий, включая новобразования, болезнь Альцгеймера, наркотическую зависимость.

Регуляция секреции АКТГ

Секрецию АКТГ стимулируют:

ü кортиколиберин

ü стресс

ü низкие концентрации глюкокортикоидов в периферической крови.

При этом самым главным фактором, непосредственно вызывающим выброс АКТГ аденогипофизом, является кортиколиберин, секреция которого медиобазальным гипоталамусом регулируется преимущественно нервным путем (наиболее сильное возбуждающее действие на нейросекреторные клетки медиобазального гипоталамуса, продуцирующие кортиколиберин, оказывают миндалевидные ядра). Непосредственное тормозное влияние на секрецию АКТГ аденогипофизом оказывают высокие концентрации глюкокортикоидов в крови. Вместе с тем, повышенные концентрации глюкокортикоидов в крови (имеющие место, например, при глюкокортикоидной терапии), оказывающие тормозное влияние на секрецию АКТГ, как правило, не приводят к подавлению секреции минералокортикоидов.

Во время тяжелого стресса секреция АКТГ превышает количество, необходимое для стимуляции продукции максимального количества глюкокортикоидов.

Уровень секреции АКТГ аденогипофизом и, соответственно, глюкокортикоидов корой надпочечников подвержен определенным колебаниям в течение суток. Так, максимальный уровень секреции АКТГ аденогипофизом и глюкокортикоидов корой надпочечников наблюдается в 4-6-10 часов утра (перед пробуждением), а минимальный – в 6-8 часов вечера.

Некоторые патологические изменения секреции АКТГ и их последствия

Недостаточная продукция кортиколиберина гипоталамусом или АКТГ аденогипофизом приводят к развитию соответственно третичной и вторичной недостаточности коры надпочечников (первичная – возникает при гипофункции самой коры надпочечников). При этом, в отличие от первичной глюкокортикоидной недостаточности, при вторичной и третичной недостаточности секреция АКТГ не повышена, а, напротив, понижена, и возникновения пигментных пятен на коже, вызванных МСГактивностью высоких концентраций АКТГ (как при первичной глюкокортикоидной недостаточности), не происходит.

Избыточная продукция АКТГ аденогипофизом, возникающая в результате аденом аденогипофиза или избыточной продукции кортиколиберина гипоталамусом по причине нарушений в нем самом, сопровождается гиперплазией коры надпочечников (прежде всего, пучковой и отчасти сетчатой зоны) и гиперпродукцией ею глюкокортикоидов и отчасти андрогенов (секреция минералокортикоидов, как правило, существенно не повышается). Длительная избыточная секреция глюкокортикоидов приводит к развитию синдрома Иценко-Кушинга. Но при этом, если кушингоидный синдром возникает по причине избыточной продукции АКТГ аденогипофизом (а не первичных нарушений в самой коре надпочечников), его называют синдромом Нельсона. В отличие от синдрома Иценко-Кушинга при синдроме Нельсона наряду с гиперпродукцией глюкокортикоидов имеет место и постоянно высокий уровень АКТГ, вызывающий появление пигментаций на коже (поскольку АКТГ в постоянно повышенных дозах проявляет и МСГактивность).

Латентный период действия и продолжительность эффектов АКТГ

Латентный период действия АКТГ на кору надпочечников весьма кратковременен: уже менее, чем через 2 минуты после внутривенного введения АКТГ у собак начинает увеличиваться секреция глюкокортикоидов. Полное насыщение рецепторов для АКТГ и соотвественно максимальный его эффект развивается при весьма низких концентрациях гормона (у собак – всего 10 мЕД), что обуславливает отсутствие существенного прироста секреции глюкокортикоидов при дальнейшем нарастании содержания в крови АКТГ. Вместе с тем, при длительной стимуляции коры надпочечников повышенными дозами АКТГ под его влиянием происходит повышение чувствительности стероидпродуцирующих клеток пучковой зоны к АКТГ вследствие увеличения плотности рецепторов к нему на поверхности клеток. Гипофизэктомия или питутарная недостаточность или повышенные дозы глюкокортикоидов в крови, тормозящие нормальную секрецию АКТГ, напротив, сопровождаются понижением чувствительности клеток пучковой зоны коры надпочечника к АКТГ, и для восстановления нормальной чувствительности требуется длительное введение АКТГ.

Период полужизни АКТГ в крови – около 10 минут, основная доля введенной дозы АКТГ накапливается в почках.

Гонадотропные гормоны (ФСГ и ЛГ)

Химическое строение молекул гормонов

Гонадотропные гормоны по химической природе являются гликопротеидами, молекула каждого из них состоит из двух субъединиц – a и b, имеющих определенную активность, но обязательно необходимых для проявления максимальной физиологической активности гормона. Все a-субъединицы ФСГ, ЛГ и ТТГ одинаковы и являются продуктами одного гена, но при этом углеводные остатки, с ними связанные, разные у разных гормонов. b-субъединицы этих трех гормонов разные и придают каждому из них специфичность и обуславливают их характерные эффекты на организм. Мутации в генах, кодирующих b-субъединицы ФСГ или ЛГ, приводят к развитию гипогонадизма и позднего пуберта у женщин и мужчин.

В состав углеводных радикалов, связанных с пептидными субъединицами ФСГ и ЛГ, входят манноза и галактоза, N-ацетилгалактозамин и N-ацетилгликозамин, метилпентозовая фукоза, а также сиаловая кислота. Углеводы в молекулах гонадотропных гормонов увеличивают их активность, заметно ослабляя метаболизм. Период полужизни ФСГ человека составляет 170 минут, а ЛГ – 60 минут.

Характеристика рецепторов для гонадотропинов

Рецепторы для ФСГ и ЛГ представляют собой мембранные рецепторы серпентинового типа, ассоциированные с G-белком и ферментом аденилатциклазой (т.е. действие ФСГ и ЛГ на клетки-мишени реализуется аденилатциклазным путем). Кроме того, рецепторы для ФСГ и ЛГ имеют внешний (обращенный во внеклеточное пространство) вытянутый гликозилированный домен.

Действие гонадотропинов в мужском организме, регуляция их секреции и основные патологические изменения при нарушении их секреции

Мишенью для ФСГ в мужском организме являются эпителиальные клетки семенных канальцев семенника (клетки Сертоли), окружающие развивающиеся клетки сперматогенного ряда, а основной эффект ФСГ заключается в усилении синтеза белка, связывающего андрогены в этих клетках. В результате этого создается и поддерживается высокий уровень андрогенов в стенках семенных канальцев, что важно для нормального осуществления сперматогенеза.

Секреция ФСГ стимулируется гонадолиберином гипоталамуса, а подавляется ингибином (пептидный гормон, продуцируемый клетками Сертоли семенников). Причем стимулирует продукцию ингибина клетками Сертоли семенников сам ФСГ. Ингибин же по принципу отрицательной обратной связи подавляет секрецию ФСГ аденогипофизом (при этом ингибин действует непосредственно на клетки аденогипофиза, продуцирующие ФСГ).

Дата добавления: 2015-07-17