Глава 5. Эссенциальная тромбоцитемия

Эссенциальный тромбоцитоз (тромбоцитемия) - миелопролиферативное заболевание, характеризующееся значительным увеличени­ем продукции тромбоцитов и повышением их количества в крови больше 600-1000 х 10⁹/л. Раньше это заболевание обозначали терми­ном «хронический мегакариоцитарный лейкоз». Заболевание встреча­ется значительно реже, чем другие миелопролиферативные болезни. Описано впервые ди Гульельмо в 1920 г.

Заболевание развивается чаще всего в возрасте 50-70 лет с одина­ковой частотой у мужчин и женщин. Иногда заболевание встречается у детей (имеются описания эссенциального тромбоцитоза в возрасте от 2 до 14 лет), известны редкие семейные случаи заболевания.

Эссенциальный (первичный) тромбоцитоз (тромбоцитемия) обус­ловлена мутацией полипотентной стволовой гемопоэтической клет­ки, вследствие чего появляется патологический клон, развивающий­ся в направлении гиперпродукции тромбоцитов.

После появления автоматов по подсчету формулы крови подсчет тромбоцитов стал неразрывной часть проведения анализа. Тромбоцитоз (определяемый как количество тромбоцитов > 500 тыс. в мкл. при том, что нормальные значения количества тромбоцитов находится в пределах 150 - 400 тыс. в мкл.) обнаруживается случайно или при системном обследовании (перед операцией) или при клинической картине без всякой взаимосвязи с аномалией количества тромбоцитов. Причины того многочисленны: но чаще всего речь идет о вторичном тромбоцитозе или реактивном и чрезвычайно редко о первичном. В первом случае количество тромбоцитов обычно менее увеличено (от 500 до 700 тыс. в мкл), но количество тромбоцитов не специфично для диагноза.

Причины вторичных тромбоцитозов многочисленны. Опрос и клиническое обследование, проводимые при анализе крови позволяют в большинстве случаев сориентироваться в диагностике. Количество тромбоцитов не является определяющим для диагноза, но вторичные причины вызывают обычно умеренный тромбоцитоз за исключением особых ситуаций, таких как тяжелые инфекции (в частности, у грудного ребенка от девяти до 21 месяца) или при болезни Kawasaki, когда уровень тромбоцитов может превышать 1000 тыс. в мкл.

Инфекция есть первая причина тромбоцитоза: от 25% до 88%. При этом чаще всего речь идет о бактериальных инфекциях, в первом ряду которых обнаруживается менингит, но также и о вирусных инфекциях, паразитарных и грибковых. Клинический контекст обычно выразителен и остальная формула крови нарушена (гиперлейкоцитоз с нейтрофилезом или лимфоцитозом, эозинофилия в случае паразитарной инфекции и иногда воспалительная анемия). Простые биологические исследования, такие как определение С-реактивного протеина, также могут сориентировать в сторону диагностики инфекции.

Инфекционные причины тромбоцитозов

1. Бактериальные инфекции: менингиты, пневмонии, остеоартикулярные инфекции 2. Вирусные инфекции: менинго-энцефалиты, гастроэнтериты, гепатиты 3. Паразитарные инфекции: токсокароз, токсоплазмоз, пневмоцитоз 4. Грибковые инфекции: кандидоз, аспергиллез

Первой гематологической причиной тромбоцитоза является недостаток железа. Патофизиология этого возрастания количества тромбоцитов пока еще не изучена. Однако определение ферритина в сыворотоке обязательно.
Все причины медуллярной гиперпродукции клеточной линии могут порождать и увеличение количества тромбоцитов по феномену вовлечения. Это происходит при гемолитических анемиях, а также при острых кровотечениях или выходе из аплазии после химиотерапии на фоне усиленного гемопоэза. Спленэктомия также вызывает реактивный тромбоцитоз. Реально в физиологическом состоянии треть тромбоцитов секвестрируется в селезенку. Механизм постспленэктомического тромбоцитоза вероятно заключается в «искусственном» увеличение количества тромбоцитов при снижении объема распределения массы крови. Это также встречается в случае асплении, когда масса тромбоцитов нормальна, но не складируется в селезенке.

Посттравматический стресс, недавнее хирургическое вмешательство или аффектация, вызывающие значительными поражениями ткани (панкреатит, энтероколит или тканевой некроз), могут вызывать увеличение количества тромбоцитов. Но это всегда транзиторные состояния.

Все воспалительные заболевания склонны порождать увеличение количества тромбоцитов. Чаще всего этот механизм связан с увеличением уровня ИЛ-6 провоспалительного интерлейкина, который вызывает усиление синтеза тромбопоэтина.

Воспалительные причины тромбоцитозов

1. Хронический ювенильный полиартрит 2. Анкилозирующий спондилоартрит 3. Хронические воспалительные энтеропатии 4. Саркоидоз 5. Хронические гепатиты 6. Болезнь Kawasaki 7. Ревматоидная пурпура 8. Коллагенозы

Вся онкопатология также склонна вызывать увеличение количества тромбоцитов. Это чаще всего гепатобластома, нейробластома и другие раковые опухоли.

Среди лекарственных причин тромбоцитоза следует отметить кортикостероиды (сюда же входят и ингаляционные) и симпатомиметики (такие как эпинефрин или адреналин) которые могут стать источником лейкоцитоза, а также тромбоцитоза.

В литературе описаны семейные тромбоцитозы, особенно у лиц педиатрического возраста. Речь идет о нозологических единицах связанных вероятно с генетическими аномалиями, например дефектом гена тромбопоэтина. Тип наследования самый различный. Наличие этих семейных форм оправдывает проведение подсчета числа тромбоцитов всем родственникам первого родства ребенка носителя тромбоцитоза. Эволюция этих семейных тромбоцитозов еще пока мало известна. Тем не менее, они отличаются от ЭТ меньшими гемостатическими осложнениями (тромботическими или геморрагическими) и встречаются в основном у детей.

Клинические проявления ЭТ не все­гда бывают яркими, нередко заболевание длительное время может не давать четких клинических симптомов у ²/₃ больных. Основная клиническая симптоматика ЭТ обуслов­лен увеличенным количеством тромбоцитов и нарушением их функ­циональной способности.

Тромботические окклюзии сосудов

Тромботические окклюзии сосудов наблюдаются у 20-50% боль­ных в момент постановки диагноза, причем могут наблюдаться тром­бозы как вен, так и артерий. По данным Schafer (1995), артериальные тромбозы встречаются чаще. Наиболее часто развиваются тромбозы сосудов головного мозга, периферических сосудов (артерий и вен нижних конечностей), коронарных артерий (с развитием инфаркта миокарда), тромбоэмболия легочной артерии. Клиническая картина тромбозов, как правило, достаточно типична.

Больные ЭТ весьма предрасположены к развитию довольно специфических тромботических проявлений.

Эритромелалгия и дигитальная микроваскулярная ишемия

Эритромелалгия характеризуется жгучими и пульсирующими бо­лями в конечностях, чаще всего в области стоп. Боли усиливаются под влиянием тепла, физических упражнений и уменьшаются под влияни­ем холода или при подъеме рук и ног кверху. Эритромелалгия часто сопровождается ощущением жара, потемнением кожи, появлением эритемы и иногда livedo reticularis в области пораженных участков. Иногда эритромелалгия сочетается с синдромом Рейно, дистрофическими из­менениями конечностей, может развиться синдром «плечо-рука». Ис­следование биоптатов пораженных участков выявляет типичные изме­нения - набухание, отечность эндотелия артерий, фибромускулярную гиперплазию интимы (в связи с избыточной продукцией мегакариоци-тами ростового фактора и размножением под его влиянием фибробластов) и окклюзию сосудов тромбоцитарными тромбами.

Дигитальная микроваскулярная ишемия развивается вследствие тром­боза мелких сосудов, проявляется сильными болями в кончиках паль­цев, повышенной чувствительностью к холоду, сухостью кожи, хо­лодными на ощупь пальцами. В наиболее тяжелых случаях дигитальная микроваскулярная ишемия приводит к развитию сухих некрозов кон­цевых фаланг пальцев стоп, реже - кистей. Пульсация периферических артерий на верхних и нижних конечностях сохранена. При лечении ас­пирином и снижении количества тромбоцитов эритромелалгия и диги­тальная микроваскулярная ишемия значительно уменьшаются.

Цереброваскулярная ишемия

Цереброваскулярная ишемия проявляется широким спектром не­врологических симптомов - тошнотой, головокружением, снижени­ем умственной работоспособности, появлением локальных невроло­гических признаков, указывающих на транзиторные ишемические атаки в области передней и задней церебральных артерий. При исследовании глазного дна выявляется окклюзия артерий сетчатки.

Тромбоз печеночных и портальной вен

Тромбоз печеночных вен или портальной вены чаще наблюдается у больных истинной полицитемией, но в раде случаев развивается также при ЭТ.

Геморрагический синдром

Геморрагические явления могут наблюдаться у 50% больных. Чаще всего это кожные кровоизлияния, кровоточивость десен, но могут на­блюдаться тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, а также крово­течения из мочевыводящих путей, нередко развиваются тяжелые про­должительные геморрагии в послеоперационном периоде. Причинами повышенной кровоточивости при ЭТ являют­ся развитие хронического ДВС-синдрома с потреблением гемостатических факторов и повышение местной фибринолитической активности.

Лабораторно-инструментальнная характеристика ЭТ

Приблизительно у 40% больных на УЗИ обнаруживается умеренно выра­женная спленомегалия. При эхокардиографическом исследовании мо­гут быть выявлены в ряде случаев поражение аортального и митраль­ного клапанов, при этом возможно даже образование вегетации, подобно тому, как это описано при небактериальном тромботическом эндокардите.

Наиболее важным признаком является резкое повышение количе­ства тромбоцитов в периферической крови, обычно более 600-1000х10⁹/л, (иногда тромбоцитоз достигает величины 8000-14000х10⁹/л). Характерно также изменение формы тромбоцитов, они имеют большие размеры, бледно-голубую пятнистую окраску, умень­шенное количество гранул, нередко обнаруживаются фрагменты мегакариоцитов и тромбоциты уродливой формы.

Показатели красной крови, как правило, нормальные, за исклю­чением заключительной стадии заболевания, а также частых повторя­ющихся кровотечений (в этих ситуациях наблюдается анемия).

Количество лейкоцитов в периферической крови обычно нормальное или незначительно повышено. Лейкоцитарная формула без существенных изменений, однако, иногда обнаруживается незначительный нейтрофилез со сдвигом влево до палочкоядерных элементов и даже до метамиелоцитов. Указанные изменения лейкоцитарной формулы более характерны для лиц молодого возраста. У некоторых больных обнаруживается небольшое уве­личение количества эозинофилов. СОЭ обычно повышена.

Наиболее характерной особенностью миелограммы является гипермегакариоцитоз с увеличением количества молодых мегакариоцитов, а также многоядерных мегакариоцитов крупных размеров и при­чудливых форм. Довольно типичным признаком является также обнаружение большого количества обломков тромбоцитов. Характерно также умеренное повышение количества ретикулиновых волокон. Это связано с действием тромбоцитарного фактора роста мегакариоцитов, который вырабатывается в большем количестве и стимулирует про­дукцию фибробластов и синтез ретикулина (но не коллагена). Со стороны гранулоцитарного и красноклеточного ростков кост­ного мозга, как правило, патологии не отмечается.

Длительность кровотечения увеличена приблизительно у 20% боль­ных с ЭТ, однако этот показатель не коррелирует со степенью тромбоцитоза или специфическими наруше­ниями функции тромбоцитов и не является предиктором геморраги­ческого синдрома.

Обнаруживаются также различные нарушения агрегационной фун­кции тромбоцитов. Приблизительно у 1/3 больных установлено сни­жение агрегации тромбоцитов под влиянием коллагена, аденозиндифосфата, арахидоновой кислоты, эпинефрина. Наиболее характерен последний тест.

У отдельных больных наблюдается повышение агрегационной фун­кции тромбоцитов.

У большинства больных эссенциальным тромбоцитозом цитоге-нетических аномалий не обнаруживается, однако у отдельных боль­ных в клетках костного мозга выявляется филадельфийская хромосома. Однако у таких больных нет выраженного лейкоцитоза и других ха­рактерных проявлений хронического миелоидного лейкоза.

Диагностические критерии ЭТ Murphy, Hand, Rosenthal, Laszlo (1986)

1. Количество тромбоцитов в перифери­ческой крови > 600 тыс. в 1 мкл

2. Уровень гемоглобина < 130 г/л или нормальная масса эритроцитов в периферической крови (у мужчин < 36 мл/кг, у женщин < 32 мл/кг)

3. Нарушенная проба с железом (уровень железа в гемоглобине < 10 мг/л после 1 месяца терапии препаратами железа), наличие железа в костном мозге

4. Отсутствие филадельфийской хромосомы

5. Коллагеновый фиброз костного мозга

а) отсутствует или

б) имеется меньше, чем в 1/3 биоптатов, но при этом отсутствуют спленомегалия и лейкоэритробластическая реакция

6. Отсутствуют причины для реактивного тромбоцитоза

Диагностические критерии ЭТ по Polycythemia Vera Study Group (PVSG), 1997

1. Тромбоциты > 600 тыс. в мкл.; 2. Гематокрит < 40% или нормальная масса крови; 3. Нормальный уровень сывороточного железа, ферритина при нормальных размерах эритроцитов; 4. Нормальный кариотип и отсутствие молекулярного транскрипта bcr/abl; 5. Отсутствие медуллярного фиброза (или количество фиброзной ткани в костном мозге менее 30% при отсутствии спленомегалии и гиперлейкоцитоза); 6. Отсутствие морфологических или цитогенетических аномалий указывающих на миелодисплатический синдром; 7. Отсутствие причин реактивного тромбоцитоза.

Эссенциальный тромбоцитоз у ¼ больных может трансформироваться в миелофиброз и приблизительно в 5% случаев - в острый лейкоз. Забо­левание постепенно (в течение ряда лет) вступает в терминальную фазу. Пациенты обычно умирают от геморрагии или тромботических осложне­ний. Течение заболевания более благоприятное у молодых пациентов, у которых риск геморрагии или тромбозов значительно меньше. Средняя продолжительность жизни больных составляет 12-15 лет.

Лечение ЭТ аналогично лечению ИМФ. Актуальными задачами являются нормализация числа тромбоцитов и профилакти­ка свойственных ЭТ сосудистых осложнений. Для достижения первой цели применяют циторедук-тивные средства, главными из которых являются гидреа и интерферон-альфа.

Показанием к циторедуктивной терапии счи­тается число тромбоцитов свыше 1500 в мкл., а при меньшей степени тромбоцитоза ее назнача­ют по дифференцированным показаниям. Выбор для лечения ЭТ именно гидреа обусловливается ее хорошей общей и гематологической переноси­мостью, сравнительно невысокой лейкозогенностью и эффективностью при назначении в до­статочных дозах. До недавнего времени этот препарат называли золотым стандартом при ле­чении ЭТ.

Схема лечения зависит от клинико-гематологической картины. При очень высоком числе тромбоцитов и необходимости в быстром сниже­нии его, в частности при тромбофилических и ге­моррагических осложнениях, препарат назначают по 2-4 г в сутки в 2 приема. Редукция числа тромбоцитов при этой дозе начинается с 3-5-го дня терапии. В соответствии со степенью его снижения суточную дозу препарата уменьшают до 1 г, а по достижении ремиссии - до 0,5 г. В случаях умеренного тромбоцитоза гидреа на­значают по 15 мг/кг в сутки на срок, зависящей от динамики числа тромбоцитов. Затем больных переводят на постоянную поддерживающую тера­пию. При недостаточном эффекте первично выб­ранной дозы или подъеме числа тромбоцитов во время поддерживающей терапии суточную дозу препарата адекватно увеличивают и, наоборот, снижают при уменьшении их числа.

Задача лечения - достижение полной (число тромбоцитов ниже 400 тыс. в мкл) или частичной (600-400 тыс. в мкл) ремиссии, если полная не до­стигается. Следует отметить, что достижение полной нормализации числа тромбоцитов более надежно предупреждает сосудистые осложнения, а также трансформацию в миелофиброз.

Возможность достижения адекватного эффекта индивидуальна и снижается со временем. У больных, резистентных к лечению (устойчи­вость может быть первичной и вторичной), аль­тернативным циторедуктивным препаратом до недавнего времени считался бусульфан (миелосан, милеран), а в настоящее время – интерферон-альфа. Одна из рекомендованных схем лечения ЭТ бусульфаном - это прием 4 мг препарата в сутки в течение 2 нед. с повторением этого курса при очередном повышении числа тромбоцитов. Многие другие химиотерапевтические препа­раты алкилирующего механизма действия (мелфалан, циклофосфан, хлорбутин, имифос, пиппоброман и др.), несмотря на достаточную эффективность, в настоящее время при ХМПЗ по­чти не применяются из-за их лейкозогенного действия.

Поиск новых эффективных и безопасных ме­тодов лечения ЭТ привел к применению интер­ферона-альфа. ЭТ является заболеванием, при котором этот препарат применяется наиболее широко, что объясняется его способностью подавлять продук­цию тромбоцитов и отсутствием лейкозогенного действия.

Многие исследователи начинают лече­ние с 18 ME в неделю, постепенно повышая дозу до 30-42 ME в неделю. При этом полная ремис­сия достигается у 90-99 % больных. Эффект лечения дозозависим, но некоторые авторы считают, что при ЭТ этот препарат эффективен и в низких дозах. Наряду со снижением числа тромбоцитов, интерферон-альфа устраняет признаки активации тром­боцитов. Этот дополнительный аспект действия интер­ферона-альфа имеет отношение к снижению риска сосу­дистых осложнений. Интерферон-альфа можно применять и для лечения ЭТ у беременных, когда имеются показания к циторедуктивной терапии. Опыт терапии подтверждает ее эффективность: у всех был полу­чен гематологический эффект, роды были нор­мальными, дети родились здоровыми. Отмечено уменьшение потребности в дозах интерферона-альфа в период беременности в связи с тенденцией к спон­танному снижению числа тромбоцитов. Осложнения терапии интерфероном извест­ны. Эффективность интерферона-альфа при ЭТ совер­шенно очевидна. Пока не установлено, способен ли он предупреждать эволюцию заболевания во вторичный миелофиброз, возможна ли реверсия уже развившегося миелофиброза под влиянием этого препарата, каковы оптимальные дозы и тактика лечения, обоснована ли отмена его при глубокой ремиссии, можно ли прогнозировать переносимость лечения и каковы пути ее улучшения. Эти и другие вопросы еще предстоит ре­шить.

Помимо неудовлетворительной переносимости интерферона-альфа ряда больных и широкого спек­тра возможных осложнений его назначение лими­тируется высокой стоимостью лечения. Неудобен и путь введения препарата. В связи с этим отказ от применения гидреа был бы преждевременным. В отдельных случаях необходимо одновременно применять оба препарата.

Новым в лечении ЭТ и других ХМПЗ, проте­кающих с тромбоцитозом, является применение анагрелида, клиническая апробация которого про­водится в США на протяжении последних 10 лет. Этот химический агент содержит гуанозин, нарушающий образование тромбоци­тов. Он не повреждает синтез ДНК, т.е. не явля­ется цитостатиком, и не оказывает влияния на другие ростки кроветворения.

В 1997 г. в США группа по изучению ана­грелида сообщила о результатах лечения 942 больных, из которых 56 % страдали ЭТ. Пре­парат назначали внутрь по 2-4 г в сутки. Ответ оценивали на 19-й день лечения. Его считали адекватным при снижении числа тромбоцитов до 600 тыс. в мкл или вдвое по сравнению с исходным уровнем. Такой ответ был получен у 70 % боль­ных. Лечение сопровождалось рядом осложнений: головной болью, чувством пульсации в голове, отеками, диспепсией, астенией. Большинство ос­ложнений было обусловлено вазодилатирующим и положительным инотропным действием этого препарата. Авторы рекомендуют анагрелид для снижения тромбоцитоза у больных молодого возраста при всех ХМПЗ, а также в случае необ­ходимости быстрого снижения числа тромбоци­тов, например при сосудистых осложнениях, при подготовке больных к операции, поскольку при высоком тромбоцитозе они небезопасны, а также при неэффективности стандартных методов лечения.

Лечение и профилактика сосудис­тых осложнений. Микрососудистые тромбофилические осложнения подлежат лечению аце­тилсалициловой кислотой, если нет за­болеваний желудочно-кишечного тракта. Лечеб­ная доза ее составляет 0,5-0,3 г в сутки, в осо­бенно тяжелых случаях - 1 г в течение несколь­ких дней с последующим переходом на 0,3-0,1 г в сутки. Отсутствие эффекта свидетельствует о микротромбообразовании и необходимости до­полнительного введения фраксипарина и свежеза­мороженной плазмы внутривенно струйно по 400 мл 1 раз в 3 дня. Одновременно следует макси­мально быстро снижать число тромбоцитов, что обычно достигается назначением гидреа по 2-3 г в сутки в 2 приема в сочетании с тромбоцитаферезом. При сочетании эритромелалгии с синдромом Рейно рекомендуется дополнительно применять вазодилататоры: папаверин, эуфиллин, коринфар. Острые тромбозы артерий и вен лечат по этой же программе с обязательным добавлением фрак­сипарина и свежезамороженной плазмы. Каждая процедура тромбоцитафереза должна приводить к снижению числа тромбоцитов до 500 тыс. в мкл. Иногда применяют и тромболитические пре­параты в меньших, чем обычно, дозах. Геморрагические осложнения нередко прово­цируются приемом ацетилсалициловой кислоты и других нестероидных противовоспалительных средств. В таких случаях их прием немедленно прекращают. При внутреннем кровотечении пу­тем гастроскопии должен быть установлен его источник, что позволит провести местное гемостатическое лечение, например ушивание вен пи­щевода в случае их разрыва при осложнении портальной гипертонией. Общее лечение геморра­гического синдрома включает трансфузию кон­центрата тромбоцитов, поскольку ответственные за его развитие тромбоциты качественно непол­ноценны. При лечении геморрагических осложнений возможности тромбоцитафереза сомнительны, но в сочетании с миелосуппрессивной терапией по­ложительный эффект достигается. С целью профилактики сосудистых осложнений до достижения гематологической ремиссии, а у больных с ремиссией - по показаниям применя­ют ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе 0,1—0,3 г. Эта терапия полностью оправдала себя при профилактике микроциркуляторных тромбофилических осложнений, но не тромбо­зов сосудов. Поскольку даже столь небольшая доза, как 100 мг, может вызывать осложнения, изучаются возможности использования меньших доз.

С аналогичной целью нередко применяют тиклопидин, трентал, курантил, но их профилак­тический эффект при ЭТ недостаточно изучен, а лечебный всегда уступает таковому ацетилсали­циловой кислоты. Обычно их назначают при противопоказаниях к ее приему.

В заключение следует отметить, что тромбоцитаферез не обеспечивает стабильного снижения числа тромбоцитов и не является самостоятель­ным методом лечения ЭТ. У пациентов молодо­го возраста при умеренном увеличении числа тромбоцитов и бессимптомном течении болезни допустимо воздерживаться от всех видов циторедуктивной терапии.

Дата добавления: 2015-07-15