Глава 3. Истинная полицитемия

Истинная полицитемия (ИП) – хроническое миелопролиферативное клональное заболевание неизвестной этиологии, развивающееся вследствие поражения стволовой клетки предшественницы миелопоэза и характеризующееся пролиферацией трех ростков кроветворения, повышенным образованием эритроцитов и в меньшей степени лейкоцитов и тромбоцитов. На определенном этапе, а иногда и самого начала к пролиферации в костном мозге (КМ) присоединяется миелоидная метаплазия селезенки.

Заболевание впервые описано Вакезом в 1892 году.

Сведения о частоте заболеваемости неодно­родны: от 0,6 до 1,6на 100 000 населения, 5-6 случаев на 1 млн. населения в год, а по статистике госпиталей - значительно выше. Установлены семейное предрасположение и повышенная заболеваемость среди евреев США и Западной Европы, но не арабского происхожде­ния. У негров и японцев истинная полиците­мия встречается исключительно редко, но среди японцев, перенесших атомную бомбарди­ровку, заболеваемость возрастает.

Значение генетического предрасположения подтверждают случаи семейной полицитемии. Согласно данным группы по изучению ис­тинной полицитемии (PVSG, США), частота се­мейной полицитемии составляет 0,38 на 100 боль­ных. У родственников больных ИП повышена за­болеваемость и другими миелопролиферативными заболеваниями: острым миелоидным лейкозом, ИМФ.

ИП - болезнь преимущественно пожилых и старых людей (средний возраст 60 лет). Не явля­ются редкостью случаи заболевания в молодом и даже детском возрасте. У молодых людей забо­левание протекает более неблагоприятно.

Клональное, неопластическое происхождение ИП доказано исследованием типов глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) у гетерозиготных по этому ферменту женщин-мула­ток, больных ИП.

Выявление факта роста эритроидных колоний в плазменной культуре без добавления эритропоэтина первоначально привело к представлению об их спонтанном, эндогенном, не подверженном физиологической регуляции росте. Затем было установлено, что добавление эритропоэтина в культуральную среду резко усиливает, как бы “взрывает” рост эритроидных колоний, а при обработке среды антиэритропоэтической сыво­роткой их рост прекращается. В средах, не содержащих эритропоэтина, рост эритроидных колоний не отмечается. Из этого следует, что данное хроническое миелопролиферативное заболевание именно потому и протекает с ги­перпродукцией эритроцитов, что аномальные клетки-предшественники при этом заболевании повышенно чувствительны к эритропоэтину.

В последующие годы была обнаружена повы­шенная чувствительность аномальных клеток-предшественников к другим цитокинам: ИЛ-3 и ГМ-КСФ (GM-CSF). Установлено также повышение продукции гранулоцитами неопласти­ческого клона лактоферрина, стимулирующего образование тромбоцитов. Эти данные по­зволяют понять причины вариабельности картин периферической крови с позиции участия различ­ных цитокинов в патогенезе заболевания.

Хотя при исследовании Г-6-ФДГ все гемопоэтические клетки являются потомками неопла­стического клона, в культуре возникают клетки, содержащие оба типа Г-6-ФДГ. Таким образом, нормальные резидуальные стволовые клетки при ИП сохраняются, но in vivo подавляются патоло­гическим клоном. Представи­тельство нормального и патологического клонов зависит от продолжительности заболевания и характера лечения.

При ИП нет цитогенетического маркера, но цитогенетические аномалии обнаруживаются у 17-26 % больных ко времени установления ди­агноза. Чаще других выявляются пато­логия типа 20q-, трисомия в группе С (8 и 9 пары хромосом), парциальная трисомия 19 и 8, недостаток хромосом в группах С и D, делеция 13q и 12р. Клональные хромосомные нару­шения значительно (до 71-80 %) учащаются в стадии развития миелоидной метаплазии селезен­ки, миелофиброза и острого лейкоза.

Хотя цитогенетические аномалии у нелеченных больных не часты и не специфичны, косвен­но они подтверждают неопластическую принад­лежность заболевания. Дефекты хромосом (анеуплоидия, псевдоплоидия, структурные аберрации) имеют клоновый характер и не обнаруживаются в лимфоцитах. В то же время функциональное состояние лимфоцитов при ИП нарушено: выра­женность ответа на известные митогены снижена, а их спонтанная активация повышена. Обна­ружено снижение способности Т-лимфоцитов к синтезу ИЛ-2. С помощью метода определения Г-6-ФДГ в лимфоцитах, трансформированных ви­русом Эпштейна - Барр, доказано, что лимфо­циты, как и клетки трех основных линий гемопоэза при ИП, происходят из единой плюрипотентной стволовой клетки.

Состояние КМ при ИП характери­зуется гиперплазией трех или двух ростков кро­ветворения. Следует разли­чать:

1) классический вариант, который обозначает­ся панмиелозом: тотальная гиперплазия трех ростков кроветворения с выраженным мегакариоцитозом и редукцией жировой костной ткани вплоть до ее полного отсутствия; мегакариоциты отличаются крупными размерами;

2) гиперплазию эритроидного и гранулоцитарного ростков с небольшой степенью мегакариогиперплазию эритроидного и мегакариоцитарного ростков;

3) пролиферацию одного эритроидного ростка.

Начало заболевания довольно вариабельно. В анамнезе у многих больных задолго до постановки диагноза имеют­ся указания на кровотечение после экстракции зуба, кожный зуд, связанный с приемом водных процедур, “хорошие”, т.е. несколько завышенные, показатели красной крови, язву двенадцатиперстной кишки. Иногда первыми проявлениями забо­левания становятся сосудистые осложнения: эритромелалгия, тромбозы вен, некрозы пальцев ниж­них конечностей, носовые кровотечения.

Клинические симптомы ИП условно можно разделить на: 1) обусловленные увеличением массы циркулирующих эритроцитов, т.е. плето­рой; 2) вызванные пролиферацией гранулоцитов и тромбоцитов - так называемые миелопролиферативные симптомы. Они зависят от стадии и продолжительности заболевания.

Классификация:

1 стадия	Эритроцитоз в крови; Клиника малосимптомная или нет; Продолжительность до 5 лет и более.
2А стадия	Развернутая эритремия в крови; Есть клиника; Умеренная спленомегалия (за счет полнокровия, нет миелоидной метаплазии); Продолжительность 10-20 лет.
2Б стадия	Спленомегалия (миелоидная метаплазия селезенки);
3 стадия	Миелоидная метаплазия КМ с миелофиброзом или без него; Анемия и иная цитопения в ОАК; Трансформация в острый лейкоз.

Увеличение массы циркулирующих эритроци­тов (МЦЭ) и показателя гематокрита (Ht) приво­дит к повышению вязкости крови, замедлению тока крови, стазам крови на уровне микроцирку­ляции, повышению периферического сосудистого сопротивления. Этим объясняется высокая часто­та сосудистых, преимущественно церебральных жалоб, Иногда они носят характер мучительной мигрени с нарушением зрения. В то же время у многих больных имеется удивительная приспо­собляемость к плеторе и отсутствуют жалобы. При этом риск острых нарушений мозгового кровообращения сохраняется.

Очень характерна эритроцианотическая окрас­ка кожи кистей рук и лица, видимых слизистых оболочек, особенно мягкого неба, резко контра­стирующая с обычной окраской твердого неба (симптом Купермана). Конечности горячи на ощупь, больные испытывают чувство жара, пло­хо переносят жару. Кожные покровы обычно чистые, но нередко возникает трудно квалифици­руемый дерматит лица пустулезного типа.

Причиной спленомегалии в стадии 2А являет­ся усиление депонирования и секвестрации фор­менных элементов крови, доказанное многочис­ленными радиологическими исследованиями. Степень увеличения селезенки в стадии 2А небольшая или умеренная. Значительные раз­меры селезенки обусловлены осложнением пор­тальной гипертонией. Это подтверждается изуче­нием последствий случайных спленэктомий при нераспознанной ИП, после которой наблюдается резкое нарастание плеторического синдрома, лей­коцитоза и тромбоцитоза.

В стадии 2Б спленомегалию вызывает про­грессирующее развитие миелоидной метаплазии.

Ей сопутствует появление левого сдвига в лейко­цитарной формуле, эритрокариоцитоза и морфо­логических изменений в эритроцитах: каплевид­ного пойкилоцитоза (tear-drop), анизоцитоза. В поздний период постэритремической миелоид-ной метаплазии появляются макроцитоз и другие морфологические признаки макроцитарных ане­мий, а также осколки ядер мегакариоцитов. Кар­тина периферической крови в этой стадии тожде­ственна наблюдаемой при ИМФ.

Увеличение печени часто сопутствует спленомегалии. В стадии 2А оно обусловлено повышен­ным кровенаполнением печени, в стадии 2Б - миелоидной метаплазией. Для обеих стадий ха­рактерно развитие фиброза печени, а также холелитиаза, причина которого заключается в чрез­мерной густоте желчи. Наблюдается цирроз пече­ни как осложнение ИП или обусловленный со­путствующим хроническим гепатитом.

В момент установления диагноза артериальная гипертензия (АГ) обнаруживается у 35-40 % больных.

Различают:

1) симптоматическую (плеторическую) АГ, при­чинно связанную с повышением вязкости крови. Оно хорошо контролируется кровопусканиями;

2) сопутствующую эссенциальную АГ, отяго­щенную плеторой;

3) вазоренальную АГ, обусловленную склеро­тическим или тромбофилическим стенозом почеч­ных артерий (мы располагаем несколькими собственными наблюдениями).

В отдельных случаях развивается нефрогенная АГ, предпосылкой к которой является осложне­ние уратовым диатезом и хроническим пиелонеф­ритом, а также нарушение микроциркуляции в почках.

Между тяжестью плеторы при ИП и величи­ной АГ нет прямого параллелизма. Поскольку ИП чаще болеют пожилые и старые лица, высо­ка вероятность сопутствующей эссенциальной АГ, особенно в тех случаях, когда эксфузионная терапия не приводит к нормализации артериаль­ного давления.

Для ИП характерен связанный с приемом водных процедур кожный зуд, который наблюда­ется у 50-55 % больных. Его объясняют повы­шенным образованием гистамина. Одна­ко антигистаминные препараты неэффективны при данном синдроме, что вызывает сомнение в достоверности данного объяснения. Устранить его частично или полностью удается при терапии интерфероном-альфа.

К висцеральным осложнениям ИП относят язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, час­тота которых составляет 10-17 %, если ее рас­считывать по клиническим данным, но она зна­чительно выше, если это делать на основании ре­зультатов поисковой гастроскопии. Помимо язв, при ИП почти постоянно выявляют гиперемию слизистой оболочки, а также эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки. Это осложнение вы­зывается плеторическим кровообращением, гистаминемией, серотонинемией. Часто больные по тем или иным причинам принимают ацетилсали­циловую кислоту, которая также оказывает ульцерогенное воздействие и способствует возникно­вению кровотечения. Адекватная терапия основ­ного заболевания приводит к исчезновению кли­нических проявлений язвенного поражения без дополнительного назначения противоязвенной те­рапии, которая сама по себе у больных ИП ма­лоэффективна.

Нарушение обмена мочевой кислоты (гиперурикемия и урикозурия), свойственное всем хроническим миелопролиферативным заболеваниям (ХМПЗ), становится особенно частым и клинически мани­фестным в стадиях 2Б и 3.

Клинические проявления уратового диатеза - это почечная колика, подагра, подагрическая полиартралгия или их сочетание. По данным ли­тературы, частота подагры составляет 5-40%, но, по некоторым сообщениям, она значительно выше: нефролитиаз наблюдается в 24 % случаев, а в постэритремической стадии - в 33 %, тофусы - соответственно 35 и 66 % случа­ев. Отмечается клиническое своеобразие течения подагры и подагрической полиартралгии. Нефро­литиаз иногда становится главной клинической проблемой, приводит к обструкции мочеточни­ков, вызывает осложнение хроническим пиело­нефритом. В дальнейшем развивается острая и хроническая почечная недостаточность, являвша­яся одной из причин смертельного исхода в эру, предшествовавшую широкому применению аллопуринола с лечебной и профилактической целью. Циторедуктивная терапия в период ее проведения может повысить степень гиперурикемии, поэтому всегда должна сопровождаться приемом аллопуринола.

Причиной нарушения уратового обмена при всех ХМПЗ, в том числе ИП, является повышен­ный эндогенный синтез мочевой кислоты, выз­ванный клеточным гиперкатаболизмом и частич­но неэффективным эритропоэзом. Неэффектив­ный эритропоэз диагностируют с помощью ⁵⁹Fe: при повышенном захвате данного изотопа КМ должного увеличения радиоактивно­сти эритроцитов не происходит в результате гибели части эритрокариоцитов.

Сосудистые осложнения являются главной опасностью для здоровья и жизни больных.

Раз­личают:

1) микрососудистые тромбофилические ослож­нения с клиническими проявлениями в виде эритромелалгии, головной боли, преходящих наруше­ний зрения, стенокардии и др.;

2) тромбозы артериальных и венозных сосу­дов, локальные и множественные;

3) геморрагии и кровотечения, спонтанные и спровоцированные любыми, даже малыми оперативными вмешательствами;

4) ДВС-синдром с клиническими проявления­ми в виде локальных и множественных тромбо­зов и кровотечений (тромбогеморрагический син­дром).

Одновременная склонность, как к тромбозам, так и к кровотечениям является уникальной осо­бенностью этого заболевания.

Статистика сосудистых осложнений широко варьирует в отдельных публикациях, что объяс­няется различиями отбора больных, сроков на­блюдения, особенностями предшествующего лече­ния, возрастом больных и значением дополни­тельных факторов риска. Частота микроциркуляторных сосудистых ослож­нений при нелеченой ИП составляет 58-80 %; это самые частые осложнения. У пациентов, лечен­ных кровопусканиями, сохраняется повышенный риск тромбозов церебральных сосудов. У 4- 5 % такие осложнения возникают ежегодно.

Микроциркуляторные тромбофилические ос­ложнения чаще всего и наиболее наглядно про­являются клинической картиной эритромелалгии. Этим термином обозначают приступы острых жгучих болей в кончиках пальцев верхних или нижних конечностей, сопровождающиеся их рез­ким покраснением или посинением и отеком. Боли снимают приемом ацетилсалициловой кис­лоты, что подтверждает патогенетическую связь этого синдрома с внутрисосудистой агрегацией тромбоцитов, к которой в дальнейшем присоединяются тромбообразование в артериолах, воспа­ление и пролиферация эндотелия.

Упорная эритромелалгия может быть предве­стником тромбоза более крупного сосуда с раз­витием некроза пальцев ног, стоп, голеней. Они не являлись редкостью в период, предшествовав­ший широкому применению цитостатиков и дезагрегантов тромбоцитов. В процессе динамичес­кого наблюдения тромбозы коронарных сосудов отмечаются у 7-10 % больных. Инфаркт мио­карда может быть первым проявлением нераспоз­нанной ИП, в том числе у женщин, у которых отсутствуют другие факторы риска. Достаточно часты безболевые формы инфаркта миокарда или его атипическое течение. Нередко со временем электрокардиографические признаки инфаркта миокарда полностью нивелируются.

Обращает на себя внимание высокая частота асимметрии пульсации тыльных артерий стоп, достигающая 40% и не зависящая от возра­ста. Чаще всего это тромбофилическое наруше­ние артериального кровообращения, протекаю­щее клинически бессимптомно, что можно объяс­нить постепенным развитием окклюзии. Если же боли на стороне нарушения пульсации артерий имеются, им свойствен ряд клинических особен­ностей, по которым можно проводить дифферен­циальную диагностику с атеросклеротическим поражением, сосудов. Боли носят жгучий харак­тер, усиливаются в опущенном и ослабевают в приподнятом положении конечностей. Тепловые процедуры усиливают боли, холод и прием аце­тилсалициловой кислоты уменьшают их.

Симптоматика перемежающейся хромоты мо­жет наблюдаться у старых и пожилых больных ИП, у которых тромбофилические процессы со­четаются с окклюзирующим атеросклерозом тех же сосудов. Появление внезапных острых болей в стопе может быть обусловлено эмболией из высоко расположенного артериального тромба, например из подвздошной артерии, как в одном нашем наблюдении.

Тромбозы венозных сосудов нижних конечно­стей обычно протекают с клинической картиной тромбофлебита, т.е. с элементами воспаления, отека, гиперемии кожи. Чаще тромбируются пери­ферические вены. У нелеченных больных тромбо­флебит склонен рецидивировать, после чего остают­ся бурые пятна, которые как бы “метят” больных эритремией. Нередко развиваются меланодермия нижней трети или всей голени, трофические язвы.

Тромбозы вен верхних конечностей наблюда­ются редко и обычно после внутривенных инфузий или после кровопусканий, т.е. после травмы сосудистой стенки. Тромбоэмболия легочной ар­терии, источником которой являются тромбы в глубоких венах нижних конечностей, относятся к числу наиболее опасных.

При осложнении тромбозом в системе ворот­ной вены развивается синдром портальной гипер­тонии с выраженной спленомегалией, вари­козным расширением вен пищевода, а в дальней­шем и с асцитом. Аналогичны проявления внутрипеченочной портальной гипертонии.

К редким осложнениям ИП относится тромбоз надпеченочных вен - синдром Бадда - Киари. Для него характерны резистентный к лечению асцит, выраженная гепатомегалия, умеренное увеличение селезенки, кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желуд­ка, желтуха, печеночная недостаточность, резкое общее истощение больных. Возможно острое и подострое течение данного осложнения. Молодой возраст больных с данной патологией, внезап­ность ее развития в отсутствие анамнеза ХМПЗ у большинства больных в подобных случаях вызы­вают подозрение на реактивную природу измене­ния крови, что в принципе возможно. Вопрос об их происхождении позволяют решить культураль-ные исследования.

Геморрагический синдром при ИП проявляет­ся спонтанной кровоточивостью десен, носовыми кровотечениями и экхимозами, характерными для нарушений первичного, тромбоцитарно-сосудистого гемостаза. В то же время при оперативных вмешательствах, даже таких малых, как экстрак­ция зуба, возникают массивные кровотечения, что возможно при нарушениях в системе сверты­вания крови и фибринолиза.

Тромбофилические осложнения ИП обуслов­ливаются МЦЭ, тромбоцитозом, лейкоцито­зом, т.е. первичными нарушениями клеточного гемостаза. Увеличение МЦЭ приводит к наруше­нию реологии крови, повышению ее вязкости, замедлению капиллярного кровотока, стазам кро­ви на уровне микрососудов, сближению клеток между собой, усилению контакта клеток с сосу­дистым эндотелием и нарушению суспензионной способности эритроцитов.

Важным свойством эритроцитов при ИП явля­ется снижение их пластичности, способности из­менять форму. В определенной степени эта спо­собность зависит от активации тромбоцитов. Эпизоды ишемии, особенно церебральной, обыч­но связаны с временной блокадой капилляров и артериол клеточными эритроцитарно-тромбоцитарными, лейкоцитарными и смешанно-клеточны­ми агрегатами. Между показателями гематокрита и опасностью развития тромбофилических осложнений имеет прямая связь.

Тромбоцитоз увеличивает риск развития всех тромбофилических осложнений, хотя прямого па­раллелизма между степенью тромбоцитоза и час­тотой сосудистых осложнений обычно не отмеча­ется. Более чем у половины больных выявляется спонтанная агрегация тромбоцитов в кровяном русле.

Развитию тромбозов артериальных сосудов способствуют дополнительные факторы:

1) возраст старше 60 лет;

2) тромбоз сосудов в анамнезе;

3) артериальная гипертония (повышает риск церебрального инсульта и инфаркта миокарда);

4) сопутствующий окклюзирующий атероскле­роз любой локализации;

5) эксфузии крови, если они совершаются без предшествующего введения реополиглюкина и приема ацетилсалициловой кислоты;

6) тромбоцитаферез, проводимый без назначе­ния антикоагулянтной и дезагрегантной терапии.

В классификации краснокровия, построенной по патогенетическо­му принципу, представлены заболевания, приво­дящие к эритроцитемии.

Эритроцитемия или эритроцитоз - состояние с повышенным количеством гемоглобина и эритроцитов в единице объема крови. Гематокрит при этом также повышен.

Критерии:

	Эритроциты:	Гемоглобин:	Гематокрит:
Мужчины:	> 5,7*10^12 /л	> 177 г/л	> 52%
Женщины:	> 5,2*10^12 /л	> 172 г/л	> 48%

Классификация:

1 Относительный (ложный) – вследствие сгущения крови (гемоконцентрации).

· Потеря воды, электролитов, плазмы (рвота, диарея, усиленный диурез, обезвоживание)

· Хронический ложный эритроцитоз (синдром Гайсбека)

II. Абсолютный – результат усиленной пролиферации клеток эритрона.

1. Первичный – пролиферирующие клетки ускользают от нормальных регулирующих воздействий или избегают апоптоза:

· Истинная полицитемия (эритремия, болезнь Вакеза)

· Острый миелобластный лейкоз, М6 вариант

· Семейный идиопатический эритроцитоз – эндогенная продукция эритропоэтина

· Синдром Бартера

2. Вторичный – воздействие внешних стимулов и увеличение продукции эритропоэтина:

А. На основе генерализованной тканевой гипоксии:

1 С артериальной гипоксией:

· Высотная болезнь

· Хроническая обструктивная болезнь легких

· Врожденные (синие) пороки сердца

· Первичная легочная гипертензия

· Синдром Пиквика

· Карбоксигемоглобинемия (эритроцитоз курильщиков табака)

2. Без артериальной гипоксемии:

· Гемоглобинопатии с повышенным сродством гемоглобина к кислороду

· Врожденный дефицит 2,3-ДФГ в эритроцитах

· Лечение витамином В12, эритропоэтином, андрогенами

· Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (повышенная усвояемость кобальта вследствие гиперсекреции гастромукопротеина)

В. Паранеопластические эритроцитозы:

· Рак почки

· Гемангиобластома мозжечка

· Гепатома

· Фибромиома

· Миксома предсердий

· Опухоли эндокринных желез

С. Нефрогенные эритроцитозы (на основе локальной гипоксии почек)

· Гидронефроз

· Поликистоз почек

· Стеноз почечных артерий

· Аномалия развития почек и другие заболевания

D. Эндокринные эритроцитозы:

· Гипертиреоз

· Гиперандрогенизм

· Гиперкортицизм

Гипоксические эритроцитозы относятся к ком­пенсаторным, а паранеобластические и нефроген­ные - к дисрегуляторным, поскольку они не вы­полняют физиологических функций. Все вто­ричные абсолютные эритроцитозы являются эритропоэтинзависимыми. Гипоксические и нефрогенные эритроцитозы возникают при усилении продукции эритропоэтинов почка­ми в ответ на общую или локальную ишемию почек при ряде их заболеваний, паранеобласти­ческие эритроцитозы - в результате синтеза эритропоэтина самими опухолями. Эритроцитозы на основе опухолевых заболеваний желез внутренней секре­ции обусловливаются способностью их гормонов самостоятельно стимулировать эритропоэз, или же они реализуют свое действие через эритропоэтины.

Сложностью патогенеза вторичных эритроцитозов объясняется то обстоятельство, что при наличии, казалось бы, одинаковых предпосылок они развиваются лишь у части больных.

Гипоксические эритроцитозы, как правило, являются последним этапом компенсации гипок­сии, и у больных с патологией легких и их сосудов развиваются “при легочном сердце”, но не всегда. Развитию гипоксического эритроцитоза препятствуют инфекционно-воспалительные за­болевания легких. В случае комбинации обструктивных заболеваний легких с общим ожирением и курением табака значительно увеличивается ве­роятность развития гипоксического эритроцитоза. Резко выраженный эритроцитоз наблюдается при артериовенозных шунтах в легких, которые нередко являются осложнением болезни Рандю-Ослера.

Частота развития эритроцитоза при раке почек составляет 4 - 20%, по данным различных авторов - гематологов, терапевтов и урологов. Только опухоли, синтезирующие эритропоэтин, вызывают эритроциту Последний в ряде случа­ев развивается и после трансплантации почек. Патогенез его не всегда ясен.

Частота развития эритроцитоза при гепатоме составляет 18% и более, если ее диагностируют на основании увеличения МЦЭ, а не по данным анализов периферической крови: одновременное увеличение объема циркулирующей плазмы при заболеваниях печени, протекающих со спленомегалией, маскирует эритроцитоз.

Сочетание эссенциальной артериальной гипер­тонии с относительным или ложным эритроцитозом хорошо известно на примере синдрома Гайсбека. Симптомокомплекс этого синдрома включает артериальную гипертонию, избыточную массу, невротический склад личности, активацию симпатико-адреналовой системы и эритроцитоз в крови при нормальной МЦЭ и уменьшенном объеме циркулирующей плазмы. Частные механизмы развития этого синдрома и причины, по которым он развивается лишь у отдельных больных, неустановленны.

Для развития нефрогенных эритроцитозов необходима определенная степень локальной ги­поксии, поэтому они встречаются сравнительно редко.

Эритроцитоз на основе злостного курения табака, часто описываемый в США, относится к числу гипоксических. Его диагности­руют не столько по анализу периферической крови, сколько по увеличению Ht и МЦЭ и обнаружению карбоксигемоглобинемии.

Эритроцитоз на основе миксомы предсердий переведен в разряд паранеобластических в ре­зультате изменения взглядов на его патогенез.

Первичный эритроцитоз обусловлен физиоло­гически нецелесообразной гиперпродукцией эритропоэтинов почками. Так называемый чу­вашский эритроцитоз опосредован повы­шением продукции эритропоэтинов, причины ко­торого не установлены. Его причи­ной является наследственно обусловленное нару­шение механизма чувствительности эритропоэтинобразующих клеток почек к кислороду. Получив удовлетворительный терапевтический эффект при лечении теофиллином - антагонистом аденозиновых рецепторов, авторы связали патогенез дан­ного первичного эритроцитоза с дефектом аденозина, выполняющего функцию вторичного мессенджера в механизме чувствительности к кисло­роду. Возможно, эти данные помогут расшифро­вать патогенез чувашского эритроцитоза.

Истинную полицитемию диагностируют, руко­водствуясь следующими критериями (PVSG, США).

Категория А:

1. Увеличение массы циркулирующих эритроци­тов: для мужчин более 36 мл/кг, для женщин более 32 мл/кг.

2. Нормальное насыщение артериальной крови кислородом (более 92 %).

3. Спленомегалия.

Категория Б:

1. Лейкоцитоз свыше 12*10⁹л в отсутствие ин­фекций и интоксикации.

2. Тромбоцитоз (свыше 400*10⁹/л).

3. Показатель фосфатазной активности нейтрофилов больше 100 ед. (в отсутствие интоксика­ции).

4. Повышение ненасыщенной витамин В₁₂-связываю­щей способности сыворотки крови (боль­ше 2200 пг/л).

Диагностические действия по этой схеме начи­нают с измерения МЦЭ с помощью метки эрит­роцитов ⁵¹Сг, рассчитанной на 1 кг массы тела. Обнаружение нормальной МЦЭ исключает как ИП, так и вторичные абсолютные эритроцитозы. В подобных случаях предполагается относитель­ный эритроцитоз. Введение в критерий диагноза нормального насыщения артериальной крови кислородом сделано для исключения наиболее часто встречающихся гипоксических эритроцитозов.

Обнаружение спленомегалии имеет большое диагностическое значение, поскольку для всех вторичных эритроцитозов этот признак не харак­терен.

Диагностическое значение нейтрофильного лейкоцитоза, палочкоядерного сдвига, тромбоцитоза, увеличения содержания щелочной фосфатазы в нейтрофилах хорошо известно. Частота последнего признака составляет около 80%. По­вышение ненасыщенной витамин В₁₂-связываю­щей способности сыворотки крови обусловлено усилением синтеза белков - носителей витамина В₁₂ гранулоцитами.

Авторы не включили сюда гистоморфологическин критерий диагноза, которому отечествен­ные гематологи придают большое значение. Для ИП характерна трехростковая гиперплазия КМ, и при Дифференциальной диагности­ке важно обнаружение гиперплазии мегакариоцитов, а не эритроидного ростка.

ИП относится к числу заболеваний, диагнос­тика которых не является простой по следующим соображениям.

1. Возможно смешение ИП с вторичными эритроцитозами в тех 30-35 % случаев, когда она протекает без лейкоцитоза, тромбоцитоза и спленомегалии на момент установления диагноза.

2. Внешние проявления ИП, в частности изме­нение окраски кожи, могут нивелировать хрони­ческий дефицит железа - частый спутник ИП. Он объясняется частыми кровопусканиями, а так­же латентными потерями крови. Их маскирует также осложнение портальной гипертонией: зна­чительное увеличение селезенки и усиление депо­нирования и деструкции эритроцитов в ней сво­дят на нет последствия гиперпродукции эритроцитов. При железодефицитной анемии кровь ха­рактеризуется нормальным или сниженным коли­чеством гемоглобина, нормальным или повышен­ным числом эритроцитов, снижением цветового показателя, гипохромией и микроцитозом эритро­цитов. МЦЭ не увеличена, поэтому клиничес­кие симптомы плеторы обычно отсутствуют.

3. Диагностику ИП может усложнить и напра­вить по ложному пути наличие таких сопутству­ющих возрастных заболеваний, как диффузный пневмосклероз, хроническая артериальная гипертония, реноваскулярная гипертония, рак почки, аденома гипофиза, которые и сами по себе могут быть причинами развития вторичного абсолют­ного эритроцитоза. Часто практикуемый ситуационный подход (стремление при наличии этих заболеваний предполагать эритроцитоз, и наобо­рот) может привести к ошибочным выводам. За самостоятельное заболевание могут быть приняты осложнения ИП уратовым диатезом, почечно­каменной болезнью, язвой желудка и двенадцати­перстной кишки, портальной и артериальной гипертонией и т.д.

4. Диагностика затруднена при назначении лечения до уточнения природы краснокровия: кровопускания нивелируют плетору, а цитостатическая терапия смягчает или устраняет все диаг­ностически важные клинические и гематологичес­кие признаки.

5. Дифференциальная диагностика сложна при синдроме Бадда - Киари у лиц молодого возра­ста (преимущественно у женщин), если он сопро­вождается не только эритроцитозом, но также лейкоцитозом и тромбоцитозом. Лейкемоидные реакции этого типа наблюдаются и при злокаче­ственных опухолях, изредка при реноваскулярной гипертонии, обусловленной аномалией развития
почечных артерий у лиц молодого возраста (мы наблюдали нескольких таких больных).

6. Без специальных исследований (кривая дис­социации оксигемоглобина, структурный анализ гемоглобина) невозможна диагностика ге­моглобинопатии с повышенным сродством к кислороду, а без исследований содержания 2,3-DPG в эритроцитах нельзя определить врожден­ный дефицит этого фермента, вызывающий эритроцитоз по механизму тканевой гипоксии.

7. Проблемой является и дифференциация ИП от других ХМПЗ вследствие частого перекреста клинических и гематологических симптомов и данных культуральных исследований. Возможно атипичное начало ИП, например с лейкоцитоза тромбоцитоза или только спленомегалии, к которой позже присоединяется плеторический синд­ром. Сложно обозначить болезнь при гибридных формах ХМПЗ. Окраска гистологических препаратов на железо и выявление его дефицита, характерного для ИП, в отечественной гематологии редко практикуются.

8. Дифференцировать ИП от вторичных эритроцитозов путем прижизненной трепанобиопсии подвздошной кости можно только при условии получения качественных и тонких сре­зов. В клинической практике редко пользуются дифференцирующими мелкие клетки окрасками (азур-эозин красит элементы эритроидного ряда). Не находят достаточного применения методы им­прегнации серебром. Результаты исследования могут зависеть от места забора КМ. Некоторые авторы допускают возможность от­сутствия морфологических изменений КМ при достоверной ИП.

Определение уровня эритропоэтинов в сыво­ротке крови давно используется с целью диффе­ренциальной диагностики ИП и вторичных эритроцитозов. Для ИП характерно низкое содержание эритропоэтина, отсутствие или малая степень его изменений в ответ на кровопускание, для гипоксических эритроцитозов - увеличение содержания эритропоэтина, а при нормальном его количестве - увеличение в ответ на крово­пускание, для паранеобластических и почеч­ных - повышенное содержание эритропоэтина, но отсутствие ответа на кровопускание.

Последним достижением в этой области явля­ется исследование эритроидной культуры с до­бавлением эритропоэтина и без него. Для ИП характерен спонтанный рост, для всех вторичных эритроцитозов - рост в среде с добавлением эритропоэтина. Диагностическое значе­ние культивирования фибробластов проблематич­но.

Определенное диагностическое значение имеет исследование морфологических и функциональ­ных характеристик клеток крови, а также содер­жания в плазме крови гистамина, гистидиндекарбоксилазы, лизоцима, серотонина и числа базофилов в периферической крови, выявляемого с помощью окраски мазков акриловым синим, а также исследования количества Fc- и С₃-рецепторов нейтрофилов.

Относительный эритроцитоз предполагается при обнаружении нормальной МЦЭ, но доказы­вается обнаружением уменьшения объема цирку­лирующей плазмы. Клинически относительный эритроцитоз следует предполагать в тех случаях, когда при повышенных показателях красной крови окраска кожи лица и рук, мягкого неба, конъюнктив не отличается от нормальной.

Диагноз эритроцитоза курильщиков табака, который в США диагностируется в 5 раз чаще, чем ИП, верифицируется при обнаружении карбоксигемоглобинемии. Исследования проводят утром, днем и вечером в соответствии с нараста­нием количества выкуриваемых сигарет.

Таким образом, в настоящее время можно определить природу любого краснокровия. На практике всегда следует вначале подтвердить или исключить ИП. Если этого заболевания нет, то нужно искать причину вторичного эритроцитоза, руководствуясь патогенетической классификацией и клиническими проявлениями.

Гематологические исходы истин­ной полицитемии. Наиболее часто ИП за­вершается развитием постэритремической миелоидной метаплазии селезенки и миелофиброза. Это наиболее удачное обозначение периода за­вершения краснокровия, которое является резуль­татом естественной эволюции заболевания, неиз­бежной для всех больных, если они не умирают от сосудистых и висцеральных осложнений, ост­рого лейкоза раковых заболеваний. Продолжи­тельность эритремической стадии в среднем со­ставляет 10-15 лет, но не являются редкостью значительно более длительные (20-25 лет) и более короткие сроки в отдельных наших наблю­дениях. Терапия кровопусканиями учащает и ус­коряет данный исход. Патоморфодинамика этого исхода хорошо изучена с помощью прижизненной трепанобиопсии подвздошной ко­сти и пункции селезенки, патофизиология - с помощью радиологических методов исследова­ния.

Миелоидная метаплазия селезенки развивается еще в эритремической (2Б) стадии заболевания и со временем приводит к значитель­ной спленомегалии. Обычно она носит трехростковый характер с преобладанием эритропоэза. По времени возникновения она опережает миелофиброз.

Выявлению коллагенового, определяемого при окраске гематоксилином и эозином, миелофиброза предшествует ретикулиновый, для обнаруже­ния которого используют методы импрегнации серебром по Футу и Гомори. На стадии ретикулинового миелофиброза клеточный КМ еще весьма гиперплазирован. Коллагеновый миелофиброз вначале сосуществует с кле­точной пролиферацией, а потом подавляет ее. Дополнительное развитие остеомиелосклероза наблюдается реже, чем при ИМФ. Патоморфологическая карти­на этого периода напоминает наблюдаемую в стадии 3-4 ИМФ. В развитии постэритремического миелофиброза большое зна­чение имеет неэффективный мегакариоцитопоэз.

Характерно изменение топографии гемопоэза. Клиническая и гематологическая динамика этого процесса характеризуется прогрессирую­щим увеличением селезенки, а часто и печени, нормализацией показателей красной крови, а затем развитием анемии. Нарастают число нейтрофильных лейкоцитов, сдвиг лейкоцитарной формулы влево (хотя возможна и лейкопения), появляются эритрокариоциты и морфологические изменения в эритроцитах: анизоцитоз, каплевид­ный пойкилоцитоз, позднее - признаки, харак­терные для макроцитарных анемий. Важнейшим клиническим синдромом в этой стадии является анемия, причины которой аналогичны таковым при ИМФ.

Определение патогенеза анемического синдро­ма в каждом случае - необходимое условие адекватной терапии. Отдельные причины часто сочетаются, например, неэффективный эритропоэз, повышенный гемолиз эритроцитов в селезен­ке, подавление эритропоэза миелофиброзом или лейкемизированным гранулоцитопоэзом.

В зависимости от причин развития анемичес­кий синдром имеет различную тяжесть и прогноз: от вполне благоприятного при железодефицитной до тяжелого при рефрактерной анемии и миелодисплазии.

Симптомы, вызываемые спленомегалией, изве­стны: тяжесть в левом подреберье, острые боли, вызываемые инфарктами селезенки, компрессия желудка, кишечника и левой почки. Прогрессиру­ет снижение массы тела, учащаются осложнения уратовым диатезом. Нередко появляются клини­ческие признаки портальной гипертонии: перифе­рические отеки и асцит, кровотечения из вен пищевода.

Течение постэритремической метаплазии селезенки и миело­фиброза необычайно вариабельно. У некоторых больных оно вполне доброкачественно с медлен­ным ростом размеров селезенки и печени, нор­мальными показателями красной крови, умерен­ным лейкоцитозом и тромбоцитозом или без них. Подобную многолетнюю благополучную динами­ку заболевания можно обозначить как период стабилизации. У других больных отмечаются быстрое прогрессирование спленомегалии, анеми­ческий синдром, нарастающий лейкоцитоз с ма­лопроцентной бластемией. Это варианты лейкемизации, зрелоклеточной или напоминающей хронический миелолейкоз, с высокой вероятнос­тью развития миелодисплазии или острого лейко­за. Таков стандартный исход ИП, протекающей с лейкоцитозом выше 30*10⁹/л.

Миелодисплазия при ИП, как и сидеробластная анемия, является предстадией острого лейко­за. Манифестации острого лейкоза, помимо рефрактерной анемии и нарастающего лейкоци­тоза предшествует ряд признаков:

1) асептическая лихорадка, продолжительность которой до установления диагноза острого лей­коза может составить 1-2 года;

2) глубокая цитопения, не мотивированная величиной селезенки и предшествующей цитостатической терапией;

3) тромбоцитопения, которой раньше не было;

4) быстрое увеличение размеров селезенки, особенно если оно сочетается с лихорадочным синдромом.

Манифестации острого лейкоза могут предше­ствовать трудно квалифицируемые дерматиты лица, глосситы, резистентность к прежде адекват­ному лечению. Подозрение на острый лейкоз возникает и в случаях захвата осевым скелетом ^99mТс при выраженном миелофиброзе.

Развитие острого лейкоза возможно как в эритремической стадии заболевания, так ив ста­дии постэритремической метаплазии селезенки и миелофиброза. В последнем случае преобладают лейкоцитозные варианты с частичным вызреванием, встречаются эритрокариоциты, осколки ядер мегакариоцитов. Чаще всего имеет место миелобластный ва­риант острого лейкоза, но возможны (и наблю­дались нами) эритромиелоз, миеломоноцитарный и лимфобластный варианты. Для клинической картины острого лейкоза во всех случаях были характерны мучительные оссалгии.

Американские авторы, завершившие длитель­ные рандомизированные исследования, ответили на вопрос, оказывает ли терапия влия­ние на частоту развития острого лейкоза у боль­ных ИП. Частота острого лейкоза у леченных кровопусканиями составляла 1,5 %, радиоактив­ным фосфором (³²Р) - 10,2 % и хлорбутином - 13,5 %. Установлено, что у леченных хлорбути­ном острый лейкоз развивается в более короткие сроки и более часто, чем у леченных ³²Р. Отсут­ствие увеличения продолжительности жизни, по­вышение заболеваемости злокачественными лимфомами у леченных хлорбутином и ³²Р, как и факт увеличения числа негематологических опу­холей, убедительно доказывают лейкозогенное действие этой терапии.

Другие алкилирующие агенты, применяемые для лечения ИП (мелфалан, миелосан, миелобромол), также несут лейкозогенную опасность, но меньшую по сравнению с хлорбутином и ³²Р. Это относится и к отече­ственному препарату имифосу, который в нашей стране длительное время был средством выбора при лечении ИП.

С начала 80-х годов вместо алкилирующих агентов применяют в основном гидреа, являющу­юся антиметаболитом. Сначала ее лейкозогенный эффект оценивали как низкий. При продолжи­тельности наблюдения менее 5 лет частота разви­тия острого лейкоза у леченных данным препа­ратом составляет 1-3%, 5-8 лет - 5,9% и свыше 12 лет - 8%.

По данным французских авторов, частота острого лейкоза у леченных гидреа к 13-му году терапии составила 10%, а к 16-му - 14%. Таким образом, и данному препарату свойствен лейкозогенный эффект, хотя и менее выражен­ный. Применение нескольких препаратов в про­цессе заболевания увеличивает вероятность разви­тия острого лейкоза.

У больных острым лейкозом и миелодисплазией, которых лечили гидреа, обнаружена специ­фическая цитогенетическая аномалия (делеция 17q-) и признаки дисгранулопоэза (пельгеровская аномалия и вакуолизация нейтрофилов). Нарастание зрелоклеточного лейкоцитоза, дости­гающего в отдельных случаях 50-60*10⁹/л и обычно сочетающегося с развитием анемии, нельзя объяснить только миелофиброзом и ММС. Это очевидная лейкемизация, терминологическое обозначение которой встречает затруднение.

У всех подобных больных в дальнейшем разви­вается острый лейкоз. Изредка ИП завершается хроническим миелолейкозом.

Таким образом, критериями диагностики ИП следует считать:

1. Изменения в периферической крови: панцитоз (эритроцитоз, лейкоцитоз, тромбоцитоз);

2. Спленомегалия;

3. Трехростковая пролиферация в КМ с вытеснением из него жира (по данным трепанобиопсии);

4. Наличие плеторического синдрома (полнокровия);

5. Низкий уровень эритропоэтина в крови. Определение производится иммунорадиологическим методом;

6. Отсутствие причин для развития вторичных эритроцитозов.

В терапии ИП находят применение: кровопускания и эритроцитаферез; химиотерапевтические средства и радиоактивный фосфор; интерферон-альфа; комбинация средств циторедуктивной терапии с кровопусканиями.

С помощью кровопусканий достигается раз­грузка сосудистого русла от избытка крови, что быстро дает симптоматический эффект. Повторные кровопускания способствуют развитию со­стояния железодефицитности, которое контроли­рует гемоглобинообразование и в меньшей степени эритропоэз. Кровопускания не влияют на лейкоцитоз и тромбоцитоз. Более того, они мо­гут быть причиной развития реактивного тромбоцитоза, кратковременного или принимающего стабильный характер. В связи с этим кровопус­кание вряд ли можно считать подходящим методом лечения для больных с исходно повышенным числом лейкоцитов и тромбоцитов.

Влияние кровопускания на размеры селезенки вариабельно, но во многих случаях положитель­но. Это относится к конгестивной спленомегалии, но не к вызванной миелоидной метаплазией. В последнем случае тенденция к увеличению селе­зенки сохраняется и не контролируется ими, как и исходы в миелофиброз, которые у леченных кровопусканиями учащаются. Кровопускания не устраняют кожный зуд, эритромелалгию, ослож­нений язвами желудка и двенадцатиперстной кишки, уратовым диатезом, которые являются показанием к циторедуктивной терапии.

Задачей терапии кровопусканиями является нормализация показателя гематокрита (Ht) и количества гемоглобина (НЬ) соответственно до 45 % и 140-150 г/л. Именно при этих показате­лях нормализуется вязкость крови. Число крово­пусканий, необходимых для выполнения этой задачи, широко колеблется, что обусловлено тя­жестью заболевания и степенью напряженности эритропоэза. По завершении лечения назначают контрольные анализы крови с частотой 1 раз в 4-6 нед. (программа PVSG). При увеличении показателей Ht и НЬ с целью их нормализа­ции снова осуществляют кровопускания. Если Ht удерживается в норме, то больному назна­чают очередной осмотр через 2 мес., и так пос­тоянно.

Кровопускания назначают по 500 мл через день в стационаре и через 2дня при амбулаторном лечении. Возможен и более редкий алгоритм кровопусканий, например 1-2 раза в неделю. У больных старшего возраста и страдающих сопутствующими сердечно-сосудистыми заболевани­ями, плохо переносящих кровопускания, за 1 раз удаляют 350 мл крови, а интервалы между кровопусканиями несколько удлиняют.

С целью об­легчения кровопусканий и профилактики тромботических осложнений, возникновению которых способствуют реактивное усиление тромбоцитопоэза и выброс в кровь молодых, гиперфункци­ональных тромбоцитов, целесообразно назначить курс дезагрегантной терапии. Ее начинают нака­нуне первого кровопускания и завершают через 2 нед. после окончания лечения. Доза ацетилсали­циловой кислоты составляет 0,2-0,3 г. в день; в группе риска она может быть увеличена до 0,5 г в день. В дополнение к этому непосредственно перед кровопусканием следует ввести реополиглюкин в дозе 400 мл, а через иглу Дюфо в кубитальную вену другой руки - 5000 ЕД гепарина.

Кровопускания могут быть заменены эритроцитаферезом: у больных забирают 1000-1400 мл эритроконцентрата, возвращают плазму и возме­щают удаленный объем эритроцитов изотоничес­ким раствором натрия хлорида и реополиглюкином. Число процедур зависит от исходного объе­ма циркулирующих эритроцитов (в среднем 1-2 процедуры с интервалами 5-7 дней). Эритро-цитаферез хорошо переносится больными и вы­зывает нормализацию показателей крови на срок до 1-1,2 года. Простота и безопасность эритроцитафереза - его явные преимущества по сравнению с кровопусканиями, однако, при этом также не удается контролировать лейкоцитоз и тромбоцитоз. При их нарастании больных пере­водят на циторедуктивную терапию.

Возникающий под влиянием эксфузионной терапии дефицит железа обычно хорошо перено­сится и не подлежит заместительной терапии препаратами железа, поскольку она укорачивает продолжительность достигаемой ремиссии. В слу­чаях его плохой переносимости, более характер­ной для женщин старческого возраста, показан перевод на циторедуктивную терапию с возмеще­нием дефицита железа.

Общая оценка возможностей эксфузионной терапии дана в исследованиях PVSG: исчезают геморрагические осложнения, сохраня­ется повышенный риск тромботических осложне­ний (29,2%), особенно в первые 3 года лечения, частота развития острого лейкоза составляет 1,5%, медиана выживаемости - самая высокая.

Целью проведения эксфузий крови является снижение и поддержание показателей гемоглобина на уровне 140-150 г/л, Ht на уровне 45% и ниже. Перед проведением эксфузий крови больной должен быть соматически компенсирован (обязательно сделать ЭКГ).

Химиотерапевтические препараты алкилирующего механизма действия - имифос_г миелосан (бусульфан, милеран), циклофосфан, верцит, хлорбутин и др., дают несомненный терапевтический эффект. Некоторые из них спо­собны вызвать длительную ремиссию без поддер­живающей терапии и нормализацию КМ, но в настоящее время применяются крайне ограниченно из-за их лейкозогенного дей­ствия.

Гидроксимочевина (гидреа) впервые была применена американскими авторами после установления лейкозогенности хлорбутина и ³²Р. Данный антиметаболит хорошо контролирует тромбоцитоз, лейкоцитоз, в меньшей степени - плетору, поэтому его прием при­ходится сочетать с кровопусканиями.

Для индукции ремиссии препарат назначают в суточной дозе 30 мг/кг натощак в 1-2 приема на срок 1-2 нед. По мере снижения числа тром­боцитов и лейкоцитов суточную дозу уменьшают до 15 мг/кг на срок 2-4 нед. Последующая постоянно принимаемая поддерживающая доза обычно составляет 500 мг - 1 г в сутки в зави­симости от картины крови. Дополнительно на­значают кровопускания по 500 мл через 1-2 дня для нормализации количества гемоглобина и показателя гематокрита.

Результаты лечения зависят от применяемых доз, стадии заболевания, а также индивидуальной чувствительности больных к данному препарату. В 2Б стадии ИП и в стадии постэритремической миелоидной метаплазии они хуже, чем в 2А ста­дии. Явно недостаточно влияние данной терапии на размеры селезенки.

Новым направлением в лечении ИП является терапия интерфероном-альфа, которая наводит все более широкое применение. Препарат подавляет патологическую миелопролиферацию, снижает продукцию тромбоцитов, лейкоцитов и в мень­шей степени эритроцитов, не обладает лейкозогенным действием и является альтернативой хи­миотерапии.

Время наступления максимального терапевти­ческого эффекта составляет 3-8 мес. По мне­нию большинства авторов, интерпретация влия­ния интерферона-альфа на эритропоэз затруднена одновременным применением кровопусканий. Как неполная ремиссия рассматривается умень­шение потребности в кровопусканиях на 50%, как полная - нормализация всех показателей крови.

Лечение интерфероном-альфа рассчитано на многие годы, если оно хорошо переносится. Поддерживающие дозы препарата при длительном лечении составляют 3 ME 3-2 раза в неделю. Препятствием к продолжению лечения являются инфекционные осложнения, падение числа лейко­цитов до 1*10⁹/л, числа тромбоцитов до 20*10⁹/л, ухудшение переносимости, поздние осложнения, среди которых особенно значимы неврологичес­кие, и значительное снижение массы тела, а так­же неэффективность лечения. Плохая переноси­мость и поздние осложнения объединяются тер­мином “непереносимость лечения”. Она отмечена у 25-30% больных.

Принято считать, что прекращение лечения приводит к быстрому рецидиву заболевания. Однако показано, что у 72% больных по окончании лечения достигнутый эффект сохра­нялся в среднем в течение 39 нед., а у отдельных больных - до 2 лет: В тех случаях, когда пер­вый курс лечения дал положительный результат, повторные курсы были столь же эффективными. Если эти данные найдут подтверждение в даль­нейшем, то стратегия лечения ИП интерфероном-альфа может измениться.

Недавно опубликованные результаты лечения 117 больных подтверждают высокую эф­фективность терапии интерфероном-альфа: полная ремиссия получена у 60%, неполная - у 27%, регресс спленомегалии - у всех больных и рег­ресс кожного зуда - у 77% больных. Частота поздних Осложнений составила 14 %. В ряде слу­чаев продолжительность лечения превышала 3-4 года. При начальной дозе 9 ME в неделю и наращивании ее через 3 мес. вдвое полная ремис­сия отмечена у 11 и неполная - у 6 больных. У 2 больных с исходной цитогенетической аномалией (трисомия 8) получена цитогенетическая ремиссия. Эти данные подтверждают способность интерферона-альфа вызывать эрадикацию неопластического клона.

Особенно интересна способность интерферона-альфа контролировать кожный зуд, связанный с приемом водных процедур, поскольку другие виды циторедуктивной терапии не дают подобного эффекта. Длительность терапии, при­ведшей к исчезновению или уменьшению выра­женности кожного зуда, составляла 1-12 мес. При исследовании экскреции гистамина у больных, леченных интерфероном-альфа, предполага­емая роль его в патогенезе кожного зуда не под­твердилась. Существует кон­цепция, согласно которой причиной кожного зуда является неогенез капилляров кожи, кото­рый интерферон-альфа способен подавить. Это объяснение не поддерживается другими авторами, которые наблюдали слишком быстрое исчезнове­ние, кожного зуда, не совместимое с сосудистой теорией его происхождения. Культуральные ис­следования свидетельствуют о сохранении спонтанности роста эритроидных колоний при лече­нии интерфероном-альфа. В связи с этим считается, что исчезновение кожного зуда не является результатом эрадикации неопла­стического клона, которая в ряде случаях просто не была достигнута.

По другим данным, интерферон-альфа был высоко­эффективен при постспленэктомическом лейкоци­тозе у больных, оперированных в стадии пост-эритремической ММС. Отмечались повы­шение числа лейкоцитов до 100*10⁹/л, увеличе­ние печени, пустулезный дерматит лица, сниже­ние массы тела. Терапия интроном по 5 ME 6 раз в неделю через 1 мес. привела к нормализа­ции числа лейкоцитов, исчезновению дерматита, сокращению размеров печени. Попытки уменьше­ния дозы препарата приводили к нарастанию лейкоцитоза. Лечение продолжается более 2 лет. Больные хорошо переносят его и остаются в ре­миссии.

Дальнейшие наблюдения покажут, способна ли эта терапия предупреждать эволюцию заболе­вания в миелофиброз и вызывать его реверсию. При гистоморфологическом исследовании кост­ного мозга у 3 наших больных накануне лечения миелофиброз был выявлен у одного, а через 1 год лечения - у всех 3 больных.

Кроме цитостатических препаратов и интерферона-альфа, способностью снижать число тромбо­цитов обладает анагрелид, впервые апробирован­ный американскими авторами. Препарат эффек­тивен, но плохо переносится, поэтому его приме­нение ограничивается ситуациями, когда необхо­димо быстро понизить число тромбоцитов (под­готовка к операции, сосудистые осложнения) и в молодом возрасте.

На выбор метода лечения ИП оказывает вли­яние возраст больных. По мнению американских авторов, в возрасте моложе 50 лет рекомен­дуется лечение кровопусканиями, в возрасте стар­ше 70 лет - расширение показаний к любым видам цитостатической терапии, а в 50-70 лет - дифференцированный выбор терапии. При пока­заниях к цитостатической терапии предпочтение следует отдавать гидреа. Конечно, эти рекомен­дации условны, тем более, что у больных моло­дого возраста заболевание протекает более тяже­ло, часто наблюдается панцитоз и имеется необ­ходимость в цитостатической терапии. Сле­дует учитывать, что, по мнению ряда авторов, кровопускания учащают исходы в миелофиброз и укорачивают время его развития. Очевид­но, в настоящее время при лечении больных ИП молодого возраста более обоснованно примене­ние интерферона-альфа.

Стратегия терапии ИП в зависимости от стадии заболевания:

1 стадия	· Кровопускание, эритроцитоферез
2 стадия	· Химиотерапия · Кровопускание, эритроцитоферез
3 стадия	· Лечение по принципам ИМФ, включая спленэктомию и терапию ГКС при гемолитическом характере анемии

Критерии ремиссии:

Полная ремиссия – полная нормализация ОАК, исчезновение клиники, отсутствие потребности в кровопусканиях;

Частичная ремиссия – уменьшение потребности в кровопусканиях на 50%.

В профилактике тромбофилических осложнений ИП наиболее эффективна ацетилсалицило­вая кислота, но ее применение угрожает геморра­гическими осложнениями (преимущественно внут­ренними кровотечениями). Осложнения дозозависимы. Недавно были доказаны эффективность и безопасность приема ацетилсалициловой кислоты в суточной дозе 40 мг. Эта доза должна быть взята за основу при профилактической терапии. Ее назначают в случаях рецидива ИП, особенно при тромбозе сосудов, анамнезе и тромбоцитозе. В период ремиссии необходимости в приеме пре­парата нет, за исключением больных, у которых, кроме ИП, выявляются другие факторы риска со­судистых осложнений. Опасность геморрагичес­ких осложнений исчезает после нормализации показателя гематокрита с помощью кровопуска­ний или цитостатиков.

Основу лечения любых тромбофилических со­судистых осложнений при ИП должны составлять дезагрегантная терапия с учетом их патогенеза.

При тромбозах сосудов мы назначаем ацетил­салициловую кислоту в суточной дозе 0,5-1 г на 5-7 дней под систематическим врачебным кон­тролем (опасность внутренних кровотечений). Одновременно вводим гепарин в мини-дозах или, что предпочтительнее, фраксипарин. При сниже­нии содержания антитромбина-3 в плазме крови или эмпирически в ходе терапий гепарином вво­дим свежезамороженную плазму по 400 мл внут­ривенно струйно 1 раз в 3 дня. Продолжитель­ность антикоагулянтной терапии в среднем со­ставляет 1-2 нед. Большие дозы гепарина при ИП применять не следует, так как они вызыва­ют кровотечение.

Несмотря на то, что кровопускания несут оп­ределенную тромбогенную опасность, она не ре­ализуется при одновременном назначении дезагрегантов тромбоцитов, реополиглюкина и гепа­рина непосредственно перед кровопусканием. При указанной тактике кровопуска­ния безопасны, а результаты лечения тромбозов сосудов превосходят эффект рутинной терапии.

При тромбозах жизненно важных сосудов может быть использована и тромболитическая терапия. Она эффективна при лечении осложне­ния ИП инфарктом миокарда, ишемическим ин­сультом, тромбозом глубоких вен бедра.

При тромбофлебите вен нижних конечностей хороший эффект дает местная терапия холодом, которая снимает воспалительный компонент. В случае подозрения на рожистые воспаления применяют антибиотики, преимущественно макролиды или пенициллины.

Часто практикуемое назначение пиявок мало­эффективно и нередко вызывает аллергический дерматит. Они абсолютно противопоказаны боль­ным, которым проводят лечение гепарином или непрямыми антикоагулянтами (провоцируют кро­вотечения).

Лечение микроциркуляторных тромбофилических сосудистых осложнений типа эритромелалгии, стенокардии, мигрени осуществляют ацетил­салициловой кислотой в суточной дозе 0,3-0,5 г, а при наличии противопоказаний - другими дезагрегантами тромбоцитов. Если эритромелалгия завершается тромбозом микрососудов (об этом свидетельствуют невыносимые боли, мест­ные изменения и отсутствие эффекта дезагрегантов) приходится прибегать к ампутации пальца.

Кровотечения после экстракции зуба в про­гностическом отношении благоприятны и обыч­но спонтанно прекращаются, если больной одно­временно не принимал ацетилсалициловую кис­лоту. Важно успокоить больного. В ряде случаев требуются специальные стоматологические ме­роприятия (ушивание лунки зуба), иногда общая гемостатическая терапия.

Операции у больных нелеченой ИП крайне опасны и часто сопровождаются смертельными геморрагическими и тромботическими осложне­ниями. Плановые оперативные вмешатель­ства нужно производить в период ремиссии, а срочные - после подготовки больного с помо­щью кровопусканий и свежезамороженной плаз­мы. Следует предусмотреть отмену ацетилсалици­ловой кислоты за 7 дней до любых операций. При высоком тромбоцитозе подготовка к опера­ции включает назначение гидреа в суточной дозе 2-3 г наряду с кровопусканиями или эритроцитаферезом. Для профилактики послеоперацион­ных тромботических осложнений назначают гепа­рин в мини-дозах или фраксипарин, а больным с тромбоцитозом - одновременно ацетилсалици­ловую кислоту в малых дозах. Хроническую артериальную гипертонию, не устраняемую кровопусканиями, лечат с помощью гипотензивных лекарственных средств. По нашим наблюдениям, больные ИП плохо переносят нифедипины как короткого, так и пролонгированного действия и адекватного реагируют на прием b₂-адреноблокаторов, ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента, арифон. Их применяют в качестве средств монотерапии или комбинированно.

При гиперурикемии в зависимости от ее сте­пени применяют аллопуринол в суточной дозе от 300 мг до 1 г. С профилактической целью аллопуринол назначают в суточной дозе 100-300 мг в период циторедуктивной терапии и во всех случаях выраженной постэритремической МСС в связи с повышением клеточного гиперкатаболизма и высокой частотой урикемии в этой стадии.

Для симптоматической терапии кожного зуда рекомендован периактин (ципрогептадин), оказы­вающий антигистаминное и антисеротониновое действие. Однако он дает сильный снотвор­ный эффект, поэтому плохо переносится больны­ми. Высокий, но небыстрый терапевтический эффект в отношении кожного зуда отмечается при лечении интерфероном-альфа.

В лечении поздних стадий ИП достигнут существенный прогресс. Выбор метода лечения зависит от характера ге­матологического исхода. В случаях выхода из эритремической стадии с близкими к норме по­казателями крови и умеренным увеличением селезенки (так называемый период стабилиза­ции) допустима тактика воздержания от всех ви­дов циторедуктивной терапии. У отдельных больных этот период может продолжаться 10 лет и более.

При повышенном числе тромбоцитов и лейко­цитов, прогрессировании спленомегалии целесо­образен их контроль с помощью гидреа или интерферона-альфа. Последний, очевидно, более пред­почтителен, поскольку опасность развития остро­го лейкоза в этой стадии возрастает и лейкозогенное свойство гидреа и цитостатических препа­ратов алкилирующего механизма действия пред­ставляет реальную опасность.

При прогрессирующем росте селезенки в от­сутствие лейкоцитоза и тромбоцитоза терапевти­ческая тактика более проблематична. Обычно применяют гидреа в небольших дозах, но с ма­лым эффектом. Терапевтические возможности интерферона-альфа в подобной ситуации пока не опре­делены. Гамматерапия на селезенку приводит к сокращению ее размеров в среднем на срок 7 мес. в зависимости от применяемой дозы.Кратковре­менностью получаемых результатов, последую­щим быстрым увеличением селезенки, опасением лейкозогенности объясняется редкость ее приме­нения. В подобных случаях находит применение и спленэктомия.

Лечение анемического синдрома у больных с постэритремической метаплазией селезенкии миелофиброзом осу­ществляют, учитывая патогенез анемии. Оно тождественно лечению при ИМФ, включая назна­чение спленэктомии при гемолитическом характе­ре анемии.

Лечение анемии, вызванной нарушением обра­зования эритроцитов в результате замещения кроветворного костного мозга диффузным миело­фиброзом или неэффективности эритропоэза, или смены ведущей эритроидной линии пролифера­ции на гранулоцитарную, является наиболее трудной задачей. Это особенно относится к реф­рактерной сидеробластной анемии - предстадии острого лейкоза. Любая из указанных предпосылок к развитию анемии в сущности относится к числу терминальных состояний и плохо поддает­ся коррекции, в том числе андрогенами и цитостатическими препаратами. Перспективным мо­жет оказаться лечение рекомбинантным эритропоэтином и интерфероном-альфа.

Если в основе анемии лежит миелодисплазия, то не следует производить спленэктомию, посколь­ку она неэффективна и способствует развитию острого лейкоза в короткие сроки после операции. Иногда при миелодисплазии, еще до развития бластоза, эффективна полихимиотерапия.

Анемия при лейкоцитозе 30´10⁹/л и выше свидетельствует о лейкемизации с высокой веро­ятностью последующего развития острого лейко­за. Обычно в таких случаях практикуется назна­чение гидреа, но, возможно, более перспективной окажется терапия интерферона-альфа и другими ан­тиметаболитами или полихимиотерапия.

Лечение тромбоцитопенического синдрома также зависит от причины его развития. Спленэктомия показана, если он обусловлен гиперспленизмом. К тромбоцитопении может привести предшествующая цитостатическая терапия, особенно миелосаном. В подобных случаях спленэктомия не показана. Тромбоцитопения при малом числе мегакариоцитов в кост­ном мозге или преобладании мелких и атипичес­ких по структуре форм служит проявлением ми­елодисплазии. В таких случаях спленэктомия не показана.

Суммарные показания и противопоказания, методы подготовки больных к спленэктомии, ин­тенсивная терапия во время и после операции, хи­рургические проблемы и послеоперационные ос­ложнения у больных с постэритремической метаплазией селезенки и миелофиброзом тождественны таковым при ИМФ. Результаты спленэктомии также сходны, но несколько лучше у больных ИП.

Главными проблемами являются улучшение отбора больных на спленэктомию, предвидение вероятности ускоренного развития острого лейко­за, зрелоклеточного лейкоза, тромбоцитемии и высокой нормобластемии и исключение этих больных из числа кандидатов на спленэктомию. После операции течение болезни может изме­ниться в худшую сторону. Может быть выявлена скрывающаяся за лейкопенией, анемией, тромбо-цитопенией, нарастающим лейкоцитозом транс­формация заболевания в острый лейкоз.

Прогноз результатов спленэктомии почти оче­видно зависит от состояния кроветворения, при объективной оценке которого следует проводить не только морфологические, но и цитогенетические исследования. Прогностически неблагоприят­ные типы цитогенетических аномалий предстоит четко обозначить.

Дата добавления: 2015-07-15