Новая теория заболевания

В основе патогенеза А – нарушение транспорта, блокада активного поглощения клетками, внутриклеточный дефицит и последующее нарушение метаболизма полиеновых ЖК (поли-ЖК): W-6 – линолевая, арахидоновая; W-3 – линоленовая, эйкозапентаеновая, докозагексаеновая. Это эссенциальные (незаменимые) поли-ЖК – поступают в организм с пищей (млекопитающие могут синтезировать только W-9 поли-ЖК).

Пассивный транспорт и поглощение

Насыщенные ЖК (н-ЖК) Полиеновые ЖК (поли-ЖК)

Энтероциты: ↓ Энтероциты:↓

ТГ ФЛ

Транспортные белки - АПО-В-48: ↓ АПО-А-1: ↓

Хиломикроны (ХМ) ЛПВП

(транспортная ф-ма для н-жк) (транспортная ф-ма для поли-жк)

↓ ↓

Гепатоциты Клетки всех тканей

АПО-В-100: ↓ Переход экзогенных поли-ЖК из ФЛ ЛПВП в

ЛПОНП ФЛ клеточных мембран, а эндогенных поли-ЖК

(транспортная форма для н-жк) в обратном направлении.

ЛП-липаза крови – гидролиз ТГ: ↓

Свободные н-ЖК и Диацилглицериды

+ альбумин ↓

↓ ЛПВП

Мембраны клеток ↓ глицеролгидролаза печени

Свободные ЖК и моноацилглицериды

ЛПВП при контакте с клеткой встраиваются в мембрану.

Т.о. пассивно встраиваются в клеточные мембраны н-ЖК и поли-ЖК только в форме полярных липидов.

Активный транспорт и поглощение

Н-ЖК Поли-ЖК

Эндоцитоз ЛПОНП ↓ Этерификация ↓ р-я в ЛПВП-3 при действииии

Через апо Е/В-100-рецепторы Клетки полярных ФЛ в ↓ лецитин-холестерин-ацетил-

(в ф-ме неполярных ТГ) неполярные ↓ трансферазы

полиеновые ЭХ ↓

Поли-ЭХ (неполярная форма поли-ЖК)

Накапливаются в ЛПВП-2-а

Белок, переносящий ЭХ ↓

ЛППП

↓

ЛПНП поглощаются клеткаим через

апо-В-100 рецепторы (эндоцитоз).

В крови это основная форма

транспорта неполярных поли-ЖК.

Т.о. блокада апо-В-100 эндоцитоза ЛПНП – основа патогенеза атеросклероза: 20% клеток имеют на мембране апо-В-100 рецепторы и активно поглощают ЛПНП и поли-ЖК. В лизосомах этих клеток кислая эстераза гидролизует поли-ЭХ и освобождает поли-ЖК. После гидролиза клетки используют поли-ЖК, а Х выносится в кровь. В крови: Х + апо-А-1 ЛПВП→ этерификация следующих поли-ЖК, поступивших из энтероцитов. Поли-ЭХ переходят в ЛПНП → апо-В-100 рецепторный эндоцитоз.

При блокаде апо-В-100 эндоцитоза → дефицит эссенциальных поли-ЖК в клетках высокодифференцированных (В) и специализированных клетках рыхлой соединительной ткани (РСТ).

В – используют поли-ЖК для синтеза более сложных поли-ЖК, которые встраиваются в мембраны клеток сетчатки, нейроцитов, базофилов, аденогипофиза, гломерул почек, β-клеток островков Лангерганса.

РСТ – синтезируют из эссенциальных поли-ЖК Pg-I, TX, LT в эндотелии, гладкой мускулатуре, фибробластах, ТЦ, нейтрофилах, моноцитах, макрофагах.

При дефиците в клетках поли-ЖК W-3 (с 5- и 6- двойными связями) и W-6 (с 4- связями): В-клетки и РСТ-клетки компенсаторно синтезируют поли-ЖК С-20 из эндогенной олеиновой ЖК W-9, в которой только 3 двойные связи (триеновые ЖК). Из них образуются ФЛ → ↑ вязкость мембран, ↑ отрицательный заряд мембран → дисфункция белков клеточных мембран → ↓ Na-K АТФазы, ↓ транспорта глюкозы → ↑ ОПС, ↑ САД, ↑ инсулинорезистентность.

Дефицит в клетках эссенциальных поли-ЖК и функция эйкозаноидов

Из поли-ЖК W-3 и W-9 образуются Pg, ТХ, LT, но их функции противоположны.

Поли-W-3 поступают из вне Поли-W-9 синтезируются организмом

PgI₂ – вазодилататор PgI₂ – вазопрессор

ТХ - ↓ агрегацию ТЦ ТХ - ↑ агрегацию ТЦ

LT - ↓ воспаление LT - ↑ воспаление (↑ миграцию

нейтрофилов, монойитов и макрофагов в

очаг воспаления)

IL-1 - ↑ синтез гепатоцитами

фибриногена и протромбина.

Т.о. при дефиците в клетках эссенциальных поли-ЖК в течение многих лет модулирует высокий потенциал воспаления, гиперкоагуляцию и хроническое предтромботическое состояние.

Атеросклероз – синдром воспаления, спровоцированный эндогенным фактором. Индуцирует воспаление избыток в крови ЛПНП. После блокады апо-В-100 и специфического эндоцитоза ЛПНП – основные переносчики в крови эссенциальных поли-ЖК – превратились в инородные тела. Удалить ЛПНП из кровотока можно фагоцитозом с помощью макрофагов. Но они поглощают только денатурированные белки. Активированные нейтрофилы генерируют активные радикалы кислорода и денатурируют апо-В-100 белки путем перекисного окисления, вместе с апо-В-100 ПСОЛ подвергаются и поли-ЖК. В лизосомах фагоцитов апо-В-100 подвергаются протеолизу, но фагоциты не гидролизуют поли-ЭХ, т.к. не имеют в лизосомах кислой эстеразы. Т.о. полиэстерифицированные Х поли-ЖК являются в лизосомах инородными телами. Они заполняют фагоцит и образуют пенистые клетки. Затем развивается деструкция лизосом, аутолиз и некроз пенистой клетки. На ее месте формируется очаг асептического воспаления с высокой активностью аттрактантов и лимфоидной инфильтрацией. ЭХ и поли-ЖК поступают во внеклеточное пространство, ↑ фибробласты гладкой мускулатуры → ↑ образование коллагена. Далее в ходе воспаления, формирования атером их разрыва и экскреции субстрата воспаления из тканей, формирования соединительной ткани и кальцификации некротизированных фрагментов (репаративные процессы), возникает атеросклеротическое поражение РСТ: в крупных артериях, коронарах, мелких артериях ГМ (где есть клетки РСТ формирующие ГЭБ) но не других мелких артериях (в них нет клеток РСТ).

Генетический или другой эндогенный фактор

↓

блок апо-В-100 и поглощение клетками ЛПНП (ЭХ, поли-ЖК)

↓

деструкция РСТ в интиме сосудов (нарушение поглощения ЛПНП)

↓

поглощение ЛПНП макрофагами (вместо гладкой мускулатуры, эндотелия, ТЦ…)

↓

дефицит в клетках поли-ЖК → воспаление → атеросклероз

↓

компенсаторное образование поли-W-9 → ↑ PgI₂, ТХ: ↑ САД, ↑ тромбообразование, ↑ инсулина в крови

многолетнее предтромботическое состояние, гиперхолестеринемия.

Некроз пенистой клетки → ↑ секреция цитокинов: IL-1 и 6 → ↑ синтез и секреция гепатоцитами белков острой фазы воспаления (БОВ) → ↓ поглощение ЛПОНП через апо-В/Е-100 рецепторы → переадресация потока н-ЖК в составе ЛПОНП и поли-ЖК в составе ЛПНП в очаг воспаления (инфильтрация интимы). Липидные инфильтраты не переходят в атеросклероз и исчезают если нет блокады апо-В-100 рецепторов, в крови не накапливаются ЛПНП и нет их неспецифического фагоцитоза моноцитами и макрофагами.

При банальном воспалении интима инфильтрируется н-ЖК из ЛПОНП (патология н-ЖК).

При атеросклерозе и неспецифическом фагоцитозе – эссенциальные поли-ЖК из ЛПНП (патология поли-ЖК).

В пенистых клетках и атеросклеротических бляшках повышено содержание апо-а (БОФ), поли-ЭХ необратимо. При активации клеточного иммунитета активированные нейтрофилы денатурируют апо-В-100, а моноциты и макрофаги фагоцитируют ЛПНП → более активно формируется атеросклеротическая бляшка. Даже при нормальном содержании в крови Х и Х ЛПНП. При иммунодефиците- даже при ↑ уровне ЛПНП в крови элиминация их из кровотока и формирование атеросклеротической бляшки происходит медленно.

Поступление Х в составе ЛП необходимо для гепатоцитов и эпителиальных клеток эндокринных желез. При изменении состава внеклеточной среды каждая клетка ↑ синтез Х → ↓ проницаемость клеточных мембран. После нормализации внеклеточной среды часть Х диффундирует в нее, часть депонируется в микросомах клетки.

Симптомы атеросклероза: гиперХемия, ↑ уровень апо-В-100 и Х ЛПНП, ↓ уровень Х ЛПВП (блокада поглощения поли-ЖК), ↑ САД, гиперинсулинемия, ↓ толерантность к глюкозе (патология клеточных мембран), ↑ агрегация ТЦ, вазоконстрикция, гиперфибриногенемия, ↑ ОПС (↑ синтез ТХ, LT, Pg), ↑ ПСОЛ, ↑ клеточный иммунитет.

Дислипопротеинемия – любые нарушения в липопротеидном спектре крови, которые встречаются у человека и проявляются в изменении содержания (увеличение, уменьшение или отсутствие) одного и более классов липопротеинов (ХМ, ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП).

Антиаритмические средства

Определение фармакологической группы	Область применения
ЛС, применяемые для устранения расстройств ритмической деятельности сердца	Кардиология Терапия

Дата добавления: 2015-07-14