Вирильные синдромы

Вирилизация — появление у женщин вторичных половых при­знаков, присущих мужчинам: оволосения по мужскому типу, огру­бения голоса, гипертрофии клитора.

Половую дифференциацию эмбриона обеспечивают андрогены — половые гормоны стероидного строения, образующиеся в надпо­чечниках и яичниках: тестостерон, андростендион, дегидроэпиандростерон и его сульфат. Андрогены участвуют в созревании кост­ной ткани, регуляции секреции гонадотропинов и синтеза липидов различной плотности, в выработке инсулина и эндорфинов. Андрогены регулируют либидо и половую потенцию, стимулируют фун­кцию сальных желез и волосяных фолликулов. В физиологических концентрациях андрогены участвуют в механизме регрессии фол­ликула.

Андрогены синтезируются из холестерола яичниками и надпо­чечниками и образуются путем преобразования холестерола в дру­гих органах (печени, коже, жировой ткани). Преобразования от­дельных фракций друг в друга сложно контролировать, так как они могут быть промежуточными звеньями синтеза прогестерона и эс­трогенов. Однако около 90% дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и его сульфата (ДГЭА-S) синтезируется только надпочечниками, из этих соединений в основном образуются 17-кетостероиды мочи. 50—70% тестостерона возникает в результате периферической конверсии из андростендиола, остальную часть продуцируют яичники и надпо­чечники. Содержание тестостерона в крови не отражает действи­тельную андрогенизацию, так как основное количество гормона в плазме крови связано с альбуминами и глобулинами. Свободной остается лишь небольшая часть тестостерона (1,6%) как лучший индикатор андрогенности.

В мышечной и костной ткани, коже, сальных железах, гипо­физе, гипоталамусе как мужчин, так и женщин имеются специ­фические рецепторы андрогенов, которые подвергаются воздей­ствию множества циркулирующих метаболитов андрогенов. Рецепторы андрогенов должны распознать свой гормон, соединиться с ним в единый комплекс, поступить в ядро и обеспечить специфический эффект. Рецепторы андрогенов стимулируются эстрогенами.

Избыточная секреция андрогенов или усиление их действия (гиперандрогения) клинически проявляется вирилизацией. Гиперандрогения возникает при андрогенсекретирующих опухолях яични­ков и надпочечников и гиперплазии коры надпочечников.

Надпочечниковая гиперандрогения

Вирилизация надпочечникового генеза проявляется развитием адреногенитального синдрома (АГС) — в результате врожденной дисфункции коры надпочечников. Это генетически обусловленное заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. АГС объясняется неполноценностью ферментных систем в железе: у 80-90% больных неполноценность проявляется дефицитом С₂₁-гидроксилазы.

Патогенез. Основным патогенетическим механизмом АГС яв­ляется врожденный дефицит фермента С₂₁-гидроксилазы, участву­ющего в синтезе андрогенов в коре надпочечников. Образование С₂₁-гидроксилазы обеспечивает ген, локализованный в коротком плече одной из 6-й пары хромосомы. Патология может не прояв­ляться при наследовании одного патологического гена и манифес­тирует при наличии дефектных генов в обоих аутосомах 6-й пары. Частичная блокада синтеза стероидов при врожденном дефиците С₂₁-гидроксилазы увеличивает синтез андрогенов.

До определенного возраста нерезко выраженный дефицит С₂₁-гидроксилазы в надпочечниках компенсируется. При усилении функции надпочечников (эмоциональный стресс, начало половой жизни, бере­менность) нарушается синтез стероидов в сторону гиперандрогении, что в свою очередь тормозит выделение гонадотропинов и нарушает циклические изменения в яичниках.

При этом в яичниках возможны:

• подавление роста и созревания фолликулов на ранних стади­ях фолликулогенеза, приводящее к аменорее;

• торможение роста, созревания фолликула и яйцеклетки, не способной овулировать, что проявляется ановуляцией и олигоменореей;

• овуляция с неполноценным желтым телом: несмотря на регу­лярные менструации, имеется недостаточность лютеиновой фазы цикла.

При всех этих вариантах гипофункции яичников возникает бес­плодие. Частота невынашивания беременности при АГС достигает 26%.

Клиника. В зависимости от выраженности дефицита С₂₁-гидроксилазы и соответственно гиперандрогении выделяют классичес­кую форму АГС и легкие, или поздние (пубертатную и постпубер­татную), формы АГС.

Классическая форма АГС сопровождается врожденной гипер­плазией надпочечников. Такая вирилизация приводит к патологии наружных половых органов (ложный женский гермафродитизм) и неправильному определению пола при рождении. Детям с такой патологией проводят хирургическую коррекцию пола, дальнейшее лечение и наблюдение обеспечивает детский эндокринолог.

В пубертатном периоде основными жалобами больных являются гирсутизм, угревая сыпь, нерегулярные менструации. Менархе на­ступает в 15-16 лет, в дальнейшем менструации нерегулярные, есть тенденция к олигоменорее. В этом периоде более выражен гирсу­тизм: рост волос по белой линии живота, на верхней губе, внутрен­ней поверхности бедер. Кожа жирная, пористая, с множественны­ми акне, обширными пятнами гиперпигментации. В телосложении также заметно влияние андрогенов: нерезко выраженные мужские черты с широкими плечами и узким тазом, укорочение конечнос­тей, невысокой рост. После появления гирсутизма молочные желе­зы гипоплазированы.

У пациенток с постпубертатной формой АГС нарушены менст­руальная и репродуктивная функции. Постпубертатная форма АГС манифестирует прерыванием беременности на раннем сроке. Вы­раженность нарушений репродуктивной функции зависит от сте­пени дефицита С₂₁-гидроксилазы: от снижения репродуктивной функции вследствие ановуляторных циклов до невынашивания бе­ременности из-за формирования неполноценного желтого тела. Гирсутизм выражен незначительно: скудное оволосение белой ли­нии живота, отдельные волоски над верхней губой. Телосложение женского типа, молочные железы достаточно развиты, метаболи­ческие нарушения нетипичны.

Диагностика. При расспросе выявляют нарушения менструаль­ного цикла у сестер и родственниц пациентки по материнской и отцовской линии. При АГС рано и быстро развивается чрезмерное половое оволосение, поздно наступает менархе и в дальнейшем менструации нерегулярные.

Для АГС патогномоничны спортивное телосложение, гипертри­хоз, угревая сыпь, умеренная гипоплазия молочных желез. АГС не сопровождается повышением массы тела в отличие от других эн­докринных нарушений с гипертрихозом.

Основная роль в диагностике АГС принадлежит гормональным исследованиям. Для уточнения происхождения андрогенов прово­дят гормональные исследования до и после дексаметазоновой про­бы. Снижение уровней 17-КС в моче, тестостерона и дегидроэпиандростерона в крови после приема препаратов, тормозящих выделение АКТГ, указывает на надпочечниковое происхождение андрогенов.

Диагностика постпубертатного АГС основана на:

· гипертрихозе и снижении репродуктивной функции у сестер пациентки по материнской и отцовской линии;

· позднем менархе (14—16 лет);

· гипертрихозе и нерегулярных менструациях с периода менархе;

· вирильных чертах морфотипа;

· повышении содержания 17-КС в моче, тестостерона и дегидроэпиандростерона в крови и снижение их уровня до нормы после приема дексаметазона.

Данные УЗИ яичников свидетельствуют об ановуляции: фолли­кулы различной зрелости не достигают преовуляторных размеров. Базальная температура с растянутой первой и укороченной второй фазой свидетельствует о недостаточности желтого тела, тип влага­лищных мазков андрогенный.

Лечение. Выбор лечебных препаратов у больных с АГС опреде­ляется целью терапии: нормализацией менструального цикла, сти­муляцией овуляции, подавлением гипертрихоза.

С целью коррекции нарушений гормональной функции коры надпочечников используют глюкокортикостероидные препараты. Дозу дексаметазона определяют в соответствии с уровнем содержания 17-КС в моче, дегидроэпиандростерона и тестостерона в крови (на фоне лечения уровень этих гормонов не должен превышать верхнюю границу нормы). Эффективность лечения, кроме гормональных ис­следований, контролируют путем измерения базальной температу­ры и наблюдения за менструальным циклом. При неполноценной второй фазе менструального цикла необходима стимуляция овуляции с 5-го по 9-й день, на фоне которой часто наступает беременность. Во избежание самопроизвольного выкидыша терапию глюкокортикостероидами следует продолжить, ее длительность определяют ин­дивидуально.

Если женщина не заинтересована в беременности, а основной жалобой являются гипертрихоз и гнойничковые высыпания на коже рекомендуются препараты, содержащие эстрогены и антиандрогены. На гипертрихоз эффективно влияет ОК Диане-35, Ярина. Их назначают с 5-го по 25-й день менструального цикла в течение 4—6 мес.

Антиандрогенный эффект дает верошпирон, в результате подав­ления образования дигидротестостерона из тестостерона в коже, волосяных фолликулах и сальных железах. Верошпирон назначают по 25 мг 2 раза в день. Применение верошпирона в течение 4—6 мес снижает на 80% уровень тестостерона, но снижения уровня кортикотропного и гонадотропных гормонов не отмечено.

Применение синтетических прогестинов также уменьшает ги­пертрихоз, но использование этих препаратов у женщин с АГС не должно быть длительным, так как подавление гонадотропинов не­желательно при угнетенной функции яичников.

Синдром поликистозных яичников

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — патология струк­туры и функции яичников на фоне нейрообменных нарушений с хронической ановуляцией и гиперандрогенией. СПКЯ встречается у 5—10% женщин репродуктивного возраста, причем 73% таких па­циенток страдают ановуляторным бесплодием, 85% — гирсутизмом и 95% - гиперандрогенией. СПКЯ остается наиболее частой при­чиной нарушения менструальной и генеративной функций у жен­щин репродуктивного возраста.

Наиболее практичной для использования в клинической прак­тике является классификация, предложенная М.Л. Крымской. Она основана на выделении трех форм синдрома поликистозных яич­ников. «Типичная» форма сопровождается яичниковой гиперанд­рогенией («первичные» поликистозные яичники); «сочетанная», или «смешанная» форма включает в себя яичниковую и надпочечниковую гиперандрогению; «центральная» форма обусловливает гиперандрогению и выраженную дисфункцию центральных отделов репродуктивной системы с преобладанием нейрообменно-эндокринных нарушений («вторичные» поликистозные яичники).

Этиология и патогенез. Современное представление о патогенезе СПКЯ, помимо нарушений гипоталамо-гипофизарного комплекса, яичников и надпочечников, включает метаболические нарушения и аутопаракринные факторы регуляции стероидогенеза в яичниках.

При СПКЯ хроническая ановуляция с нарушением менструаль­ного цикла сочетается с клиническими и/или биохимическими проявлениями гиперандрогении. Возможными, но не обязательными диагностическими критериями являются увеличение соотношения ЛГ/ФСГ, эхографические признаки поликистозных яичников и инсулинорезистентность.

Существуют эндогенные и экзогенные факторы, способствую­щие нарушению функции гипоталамо-гипофизарной системы и повышенному синтезу Л Г: генетические, ожирение, метаболизм инсулина, внутрияичниковые факторы и конечная реакция гипо­таламо-гипофизарной системы на периферические стероиды.

К повышению частоты и амплитуды секреции ЛГ приводит в первую очередь изменение синтеза ГнРГ. Нарушение цирхорального ритма выделения ГнРГ с периода менархе может быть след­ствием стрессовых факторов. Повышенный синтез и выделение эндогенных опиоидов нарушают дофаминергическую регуляцию секреции ГнРГ и приводят к повышению базального уровня секре­ции Л Г и относительному уменьшению продукции ФСГ. Увеличе­ние амплитуды выделения Л Г при СПКЯ обусловлено как первич­ным нарушением синтеза ГнРГ, так и хронической ановуляцией. Оба эти эффекта взаимно потенцируются.

Стимуляция Л Г приводит к повышению синтеза андрогенов у больных с СПКЯ в результате ферментных нарушений стероидогенеза. Однако после лечения ГнРГ с целью подавления гонадотропной функции не происходит снижения секреции андрогенов в текаклетках поликистозных яичников, что подтверждает предположение об автономной секреции андрогенов в поликистозных яичниках под влиянием местных факторов.

Патогенетические механизмы инсулинорезистентности у паци­енток с СПКЯ обусловлены нарушениями на пострецепторном уров­не. Рецепторы к инсулину не изменены, но утилизация глюкозы клеткой снижена. Метаболичес­кие нарушения при СПКЯ, в первую очередь гиперинсулинемия и инсулинорезистентность, усугубляют нарушения эндокринного ста­туса, что клинически проявляется усилением гирсутизма и увели­чением частоты вторичной аменореи.

Клиника. Основными клиническими симптомами при всех фор­мах СПКЯ является нарушение менструальной и репродуктивной функции. СПКЯ сопровождается нарушениями менструального цикла по типу менометроррагии, олигоменореи, вторичной аменореи.

При «типичной» форме СПКЯ с преобладанием яичниковой гиперандрогении наблюдается олигоменорея, реже вторичная аме­норея. При этой форме менструальный цикл нарушен с периода менархе, поскольку нарушение гормональной функции начинает­ся с пубертатного периода. Возраст менархе 12—13 лет, как и в популяции.

При «смешанной» форме СПКЯ менархе позднее, менструаль­ный цикл нарушен по типу вторичной аменореи. В репродуктив­ном возрасте наблюдается хроническая ановуляция и чаще первич­ное бесплодие.

При «центральной» форме СПКЯ менархе наступает в нормаль­ные сроки. Но менструальный цикл имеет «неустойчивый» харак­тер, приводя в последующем к олиго- или аменорее. Нарушения репродуктивной функции проявляются невынашиванием беремен­ности на малых сроках и вторичным бесплодием. Кроме наруше­ний менструальной функции отмечаются проявления дисфункции со стороны гипоталамо-гипофизарной системы. Спровоцировать заболевание могут стрессы, аденовирусная инфекция, травмы го­ловного мозга, начало половой жизни.

Главной причиной обращения к врачу пациенток юного возрас­та становится избыточное оволосение, частота которого при СПКЯ составляет по данным различных авторов, от 50 до 100%.

У 50% больных с «типичной» формой СПКЯ отмечается пре­вышение массы тела с подросткового возраста, распределение подкожной жировой клетчатки носит равномерный характер. При смешанной форме СПКЯ ожирение наблюдается редко. При цент­ральной форме ведущей жалобой является избыточная масса тела. Ожирение достигает II—III степени, жировая ткань расположена в основном на плечевом поясе, нижней половине живота и бедрах.

Диагностика. Диагностику СПКЯ начинают с тщательного изу­чения анамнеза. СПКЯ формируется с пубертатного периода и ха­рактеризуется нарушением становления менструальной функции. Нерегулярные менструации с периода пубертата позволяют раз­личить «первичные» и «вторичные» поликистозные яичники. На­рушения менструальной функции от олигоменореи и вторичной аменореи до менометроррагий указывают на ановуляцию. Хрони­ческая ановуляция является причиной бесплодия, в основном пер­вичного.

Клиническим критерием диагностики СПКЯ является гирсутизм (у 69% больных СПКЯ), появляющийся одновременно с началом пубертатного периода. Выраженность других клинических прояв­лений гиперандрогении различна. Прогрессирование симптомов вирилизации — гипертрофии клитора, дефеминизации фигуры, снижения тембра голоса требует исключения гормонально-активных опухолей яичников и надпочечников и не типично для СПКЯ. Важ­ным клинико-диагностическим критерием СПКЯ является ожире­ние.

Высокоинформативным методом в диагностике СПКЯ является УЗИ. Существуют четкие критерии эхоскопической картины яич­ников при трансвагинальном УЗИ:

а) увеличение объема яичников более 9 см³, в среднем 16—20 см³;

б) гиперплазированная строма, составляющая 25% объема;

в) более 10 атретичных фолликулов, расположенных по пери­ферии под утолщенной капсулой.

Мультифолликулярные яичники, также характерные для периода пубертата и аменореи на фоне потери массы тела, отличаются от яичников при СПКЯ меньшим количеством маленьких фолликулов.

К гормональным критериям диагностики СПКЯ относят соот­ношение ЛГ/ФСГ более 3—3,5. Однако исследования последних лет показывают, что нормальные уровни гонадотропных гормонов не исключают диагноза СПКЯ (увеличение соотношения ЛГ/ФСГ выявляется лишь у 20% больных с типичной формой СПКЯ). Диаг­ностике гиперандрогении, особенно яичниковой, помогает опре­деление свободного тестостерона. Повышение уровня свободного тестостерона при СПКЯ коррелирует с выраженностью гирсутизма. Уровни ДГЭА-С и 17-гидроксипрогестерона нормальные при «типичной» форме и повышены при надпочечниковом компоненте («смешанная» форма СПКЯ). При «центральной» форме СПКЯ соотношение ЛГ/ФСГ такое же, как при типичной форме, но ха­рактерный анамнез и клинические симптомы позволяют верифи­цировать эту форму СПКЯ.

Обязательным этапом в обследовании больных с СПКЯ являет­ся диагностика метаболических нарушений — гиперинсулинемии и инсулинорезистентности. Значение индекса инсулин/глюкоза бо­лее 3 свидетельствует о гиперинсулинемии. Определение содержа­ния глюкозы помогает диагностике инсулиннезависимого сахарно­го диабета. Изучение метаболического профиля крови имеет значение для дальнейшей терапии, поскольку при гипергликемии стимуляция овуляции противопоказана во избежание синдрома ги­перстимуляции яичников.

Лапароскопия позволяет визуально оценить яичники. Типичная лапароскопическая картина яичников: размеры увеличены до 5—6 см в длину и 4 см в ширину, капсула сглаженная, утолщенная, жемчужно-белесоватая. Отсутствие просвечивающих фолликуляр­ных кисточек и стигм овуляции свидетельствует об увеличенной толщине капсулы яичников, что затрудняет биопсию.

Лечение. Последовательность лечебных мероприятий у больных с СПКЯ зависит от предъявляемых жалоб, клинических проявле­ний заболевания и возраста пациентки. Поскольку основной при­чиной обращения к врачу больных репродуктивного возраста явля­ется бесплодие, цель лечения состоит в восстановлении менструальной и одновременно репродуктивной функций, профилактике гипер­пластических процессов в органах-мишенях и коррекции преобла­дающего симптомокомплекса. С этой целью применяют консерва­тивные и оперативные методы лечения.

Первым этапом лечения при ожирении независимо от формы
заболевания является нормализация массы тела. Наибольший эф­фект дает сочетание диетотерапии с массажем, лечебной физкуль­турой, иглорефлексотерапией. Лечебное голодание противопоказано больным с признаками гипоталамо-гипофизарной дисфункции. Ожирение у больных с СПКЯ усугубляет гиперинсулинемию и инсулинорезистентность, вследствие чего
изменяется метаболизм андрогенов и развивается гиперандрогения. Снижение массы тела приводит к нормализации эндокринного профиля крови, снижению уровня инсулина и андрогенов и вос­становлению регулярных менструаций. Однако у некоторых боль­ных с СПКЯ и генетически детерминированным ожирением стой­кого снижения массы тела добиться трудно. При СПКЯ «центрального» генеза патогенетически обоснованно применение препаратов, коррелирующих нейромедиаторный обмен (дифенин, хлоракон).

Следующим этапом лечения является стимуляция овуляции, ко­торую начинают с применения кломифена. Кломифен обладает антиэстрогенным свойством, блокируя рецепторы к эстрадиолу. После отмены препарата гонадотропная функция нормализуется. Кломифен не стимулирует непосредственно яичники, а вызывает овуляцию путем кратковременной нормализации гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Препарат назначают по 100 мг с 5-го по 10-й день. Лечение кломифеном восстанавливает овуляцию у 48—80% больных, беременность наступает у 20—46%. При резис­тентности к кломифену не следует повышать его дозу. Стимуляцию овуляции в таких случаях можно проводить гонадотропными пре­паратами (пергонал, хумегон) по индивидуальным схемам.

Хирургическое лечение основано на нормализации гонадотропной секреции в результате уменьшения объема андрогенсекретирующих тканей поликистозных яичников и, следовательно, снижения уровня экстрагонадных эс­трогенов, повышающих чув­ствительность гипофиза к ГнРГ. К хирургическим ме­тодам коррекции СПКЯ от­носятся клиновидная резек­ция, термокаутеризация, термовапоризация и декапсуляция поликистозных яичников. Хирур­гическое лечение наиболее эффективно при типичной Форме СПКЯ. Преимуще­ством хирургических методов овуляции является отсутствие риска развития многоплодной беременности и синдрома гиперстимуляции яичников. Методом вы­бора хирургического лечения остается эндоскопический доступ, ко­торый снижает частоту образования спаек. Овуляция восстанавливается в 64—92%, фертильность — в 53—85% случаев.

Лечение женщин, не планирующих беременность, преследует две цели: устранение гирсутизма и нарушений менструального цикла и профилактику отдаленных осложнений СПКЯ, снижающих каче­ство жизни. Нарушения менструального цикла по типу менометроррагий являются показанием для раздельного диагностического выскабливания. Последующяя терапия зависит от результатов мор­фологического состояния эндометрия. С целью нормализации мен­струального цикла применяют комбинированные оральные контра­цептивы (КОК), снижающие уровень андрогенов, нормализующие менструальный цикл и способствующие профилактике гиперпла­стических процессов, атипической гиперплазии и рака эндомет­рия. У пациенток с СПКЯ в сочетании с нарушением жирового обмена КОК целесообразно комбинировать с медикаментозной терапией инсулинорезистентности. Сочетание КОК с антиандрогенами потенцирует снижение секреции андрогенов. Антиандрогены блокируют рецепторы андрогенов в ткани-мишени и подав­ляют гонадотропную секрецию. К антиандрогенам относится Диане-35, Ярина, оказывающие и контрацептивное действие.

Антиандрогенный эффект дает верошпирон, блокирующий пе­риферические рецепторы и синтез андрогенов в надпочечниках и яичниках. Его длительное применение по 100 мг в день уменьшает гирсутизм. Однако медикаментозное лечение гирсутизма не всегда эффективно, в связи, с чем применяют косметические средства.

Частота гиперпластических процессов эндометрия и риск ати­пической гиперплазии и рака эндометрия у больных с СПКЯ, осо­бенно «типичной» и «центральной» формы, определяют активную тактику ведения этих больных даже при отсутствии жалоб. Выявле­ние и лечение больных с СПКЯ служат мерами профилактики раз­вития рака эндометрия. В связи с риском рака эндометрия, особен­но при метаболических нарушениях, больным с СПКЯ показано диагностическое выскабливание слизистой оболочки матки.

Дата добавления: 2015-07-08