Лікарські препарати, які чинять токсичну дію на стан кровотворної системи

Серед різноманітних проявів побічної дії (ПД) лікарських засобів (ЛЗ) особливої уваги заслуговують порушення процесів кровотворення з розвитком анемій, лейкопеній, які самі по собі спричиняють суттєві розлади функцій організму і одночасно ускладнюють перебіг різного характеру соматичних захворювань.

До числа фармакологічних груп препаратів, для яких, серед типових побічних реакцій (ПР), властива гематотоксична дія з пригніченням процесів кровотворення, належать ненаркотичні анальгетичні засоби – анальгетики–антипіретики, похідні піразолону – метамізол натрію (анальгін), фенілбутазон (бутадіон), дозволений тільки для місцевого застосування в зв’язку з токсичністю; похідні параамінофенолу – парацетамол (ацетамінофенол, папазол, лекадол).

Метамізол натрію серед порушень гемопоезу може провокувати агранулоцитоз, апластичну анемію, тромбоцитопенію, профілактика яких потребує систематичного дослідження крові. Механізм ПД метамізолу натрію пояснюється його здатністю викликати гемоліз еритроцитів за рахунок утворення імунних комплексів, які адсорбуються на мембранах еритроцитів, що приводить до їх пошкодження і гемолізу.

При застосуванні парацетамолу з боку крові можливі анемія, тромбоцитопенія, утворення метгемоглобіну, агранулоцитоз. Механізм гематотоксичної дії парацетамолу пов’язаний із порушенням біотрансформації, коли в системі цитохрому Р₄₅₀ утворюється токсичний метаболіт, який частково зв’язується з глутатіоном, а частково сприяє переходу гемоглобіну в метгемоглобін (в нормі його повинно бути не більше 1%). В еритроцитах появляються тільця Гейнца-Ерліха (гемоглобін, зв’язаний з глутатіоном), що спричиняє руйнування еритроцитів. У тяжких випадках це приводить до стійкого пригнічення кровотворення в кістковому мозку. Метгемоглобінемія при застосуванні парацетамолу може бути пов’язана також із недостатністю метгемоглобінредуктази.

Гематотоксичну дію: агранулоцитоз, анемію, лейкопенію, тромбоцитопенію можуть також спричиняти наступні НПЗП: ацетилсаліцилова кислота, ацетилсаліцилат лізину (аспізол), диклофенак натрію, тіапрофенова кислота (Сургам), ібупрофен, мелоксикам (моваліс), піроксикам, мефенамова кислота, целекоксиб, клофезон, індометацин (метіндол), реопірин (комбінований препарат).

Комбіновані препарати, до складу яких входять анальгін (темпалгін, баралгін, пенталгін, баралгетан) чи парацетамол (паравіт, продеїн та ін.) при тривалому застосуванні чи вживанні високих доз можуть спричинити зміни з боку крові, аналогічні до таких при монотерапії відповідним препаратом.

Препарати похідні барбітурової кислоти – фенобарбітал, циклобарбітал - серед типових побічних впливів можуть змінювати картину крові з розвитком мегабластичної анемії, макроцитозу, нейротропенії, агранулоцитозу, тромбоцитопенії. Розвиток мегалобластичної анемії пов'язаний антагонізмом до фолієвої кислоти. При цьому блокується її перетворення в фолінієву кислоту, а також порушується всмоктування в кишечнику. Лейкопенія та тромбоцитопенія можуть мати місце при тривалому застосуванні анксіолітика мепробамату (мепротану), гідроксизину (атаракс).

Лікування нейролептиками, зокрема, похідними фенотіазину (хлорпромазин – аміназин, левомепромазин – тизерцин, перфеназин – етаперазин, трифлуперазин – трифтазин, стелазин; тіоридазин – соналакс, меллерил, рідазин; флуфенорил – модітен; тіопропазин - макстептрил), а також галоперидолом (галоприл, сенорм); хлорпротиксеном спричиняє як лейкопенію, так і агранулоцитоз.

При лікуванні епілепсії, паркінсонізму, фармакотерапія яких вимагає тривалого призначення протиконвульсивних препаратів, серед типових гемотоксичних побічних впливів спостерігаються агранулоцитоз, тромбоцитопенія, лейкопенія. До таких препаратів належать протиепілептичні – фенобарбітал, фенітоїн (дифенін), етосуксимід, бекламід (хлоракон), карбамазепін (фінлепсин, карбасон), вальпроєва кислота (депакін, конвулекс), ламотриджин та протипаркінсонічні ЛЗ – леводопа (левопа), мадопар (леводопа + бонсеразид), амантадин (мідантан), селегілін (депреніл, юмекс). Вище перераховані протиепілептичні препарати можуть спонукати також розвиток мегабластичної анемії.

Препарати з впливом на аферентну та еферентну іннервацію відносно рідко спричиняють побічні реакції з боку системи крові. Проте при дії прокаїну (новокаїн) може розвиватися тромбоцитопенія, агранулоцитоз. При дії β-адреноблокаторів – метопрололу, бісопрололу, α+β адреноблокатора карведилолу можлива поява тромбоцитопенії; бісопролол та пропранолол (анаприлін) можуть спричинити агранулоцитоз, соталол – еозинофілію.

При лікуванні пероральними протидіабетичними препаратами – глімепірид (амарил), гліпізид (мінідіаб), метформін, буформін (глібутид) - можлива лейкопенія.

Багатогранний негативний вплив на картину крові виявляє антитиреоїдний препарат тіамазол (мерказоліл): лейкопенія, тромбоцитопенія, порушення еритропоезу, агранулоцитоз, апластична анемія, гранулоцитопенія, пенцитопенія, генералізована лімфаденопатія, легка нейропенія.

Тривале лікування виразкової хвороби шлунка, гіперацидного гастриту антацидним засобом алюмінію фосфатом (фосфолюгель) чи інгібітором Н₂–гістамінорецепторів фамотидином (квамател) інколи супроводжується розвитком панцитопенії, порушенням гемопоезу.

Тромбоцитопенія може мати місце при лікуванні серцевими глікозидами.

Фармакотерапія антиаритмічними засобами хінідином, прокаїнамідом (новокаїнамід), фенітоїном (дифенін), пропафеноном, соталолом (гілукор) може призводити до розвитку анемії, агранулоцитозу, тромбоцитопенії.

Розвиток анемії, агранулоцитозу, нейтропенії, тромбоцитопенії в процесі лікування можуть спричиняти антигіпертензивні ЛЗ: метилдофа (допегіт, альдомет), квінаприлу гідрохлорид (аккупро), раміприл (трітаце), каптоприл (капотен), периндоприл (престаріум), лозартан (козаар). Метилдофа підсилює руйнування нейтрофілів, утворюючи сироваткові антитіла з препаратом (антигеном), абсорбованим на нейтрофілах, що спричиняє нейтропенію.

Зміну картини крові в процесі лікування можуть викликати ряд діуретичних ЛЗ. Так ацетазоламід (діакарб) може спричиняти тромбоцитопенію, нейтропенію, лейкопенію, агранулоцитоз; фуросемід – тромбоцитопенію, агранулоцитоз, гемолітичну анемію; спіронолактон (верошпірон, альдактон), тріамтерен, амілорид – мегалобластичну анемію; дихлотіазид – тромбоцитопенію, нейтропенію, лейкопенію, агранулоцитоз, гемолітичну анемію.

Мегалобластична анемія виникає внаслідок порушення всмоктування або утилізації фолієвої кислоти. Гіперхромна анемія можлива через подібну структуру триамтерену з фолієвою кислотою, що призводить до конкурентного гальмування утворення ди- і тетрагідрофолієвої кислоти. Триамтерен блокує дегідрофолатредуктазу. Відомо, що дефіцит фолієвої кислоти в організмі, зокрема, жінки в період вагітності, створює підвищений ризик гематологічних ускладнень.

Протиатеросклеротична терапія вимагає тривалого призначення препаратів групи статинів, а відповідно й до побічного впливу на картину крові – виникнення еозинофілії, тромбоцитопенії, гемолітичної анемії. Препарати групи фібратів можуть спричиняти лейкопенію й гемолітичну анемію.

Суттєвий вплив на зміну картини крові виявляють хіміотерапевтичні препарати різних фармакологічних груп.

Серед типових побічних впливів антибіотиків цефалоспоринового ряду є гематотоксичні прояви, зокрема, зворотні лейкопенія та нейтропенія, тромбоцитопенія, гемолітична анемія. Крім того, можуть ще спричиняти агранулоцитоз цефалексин, цефалотин, цефатетан, цефтазидим, цефодизим). Гематотоксичність цефалоспоринів найчастіше є результатом їх кумуляції або передозування.

Практично всі дозволені до застосування антибіотики тетрациклінового ряду – тетрациклін, окситетрациклін, метациклін (рондоміцин), міноциклін, доксициклін здатні спричиняти розвиток гемолітичної анемії, тромбоцитопенії, нейтропенії, еозинофілії.

Макролідні антибіотики – медокаміцин, рокситроміцин (рулід, реніцин), азитроміцин здатні викликати еозинофілію, а останній також нейтропенію. Дія макролідів пов’язана з пригніченням продукції нейтрофільних протеїназ та експресією клітинних молекул адгезії на нейтрофілах.

При лікуванні аміноглікозидами – гентаміцин (гараміцин), амікацин, тобраміцин, метилміцин, а також глікопептидами – ванкоміцин, тейкопланін (таргоцил) – зміни з боку крові проявляються нейтропенією, тромбоцитопенією, анемією, лейкопенією; а перші три можуть спричинити гранулоцитопенію, стрептоміцин – анемію та агранулоцитоз. Гематотоксичність можуть також викликати хлорамфенікол (левоміцетин) – лейкопенію, а лінкоміцин, кліндаміцин, рифампіцин, поліміксину В сульфат, фузафунгін (біопарокс) – тромбоцитопенію. Механізм дозозалежного пригнічення функцій кісткового мозку хлорамфеніколом подібний до механізму пригічення синтезу білка в мікробній клітині. Воно має також алергічний генез. В основі останнього лежать реакції сенсибілізованих елементів крові і кровотворних органів з новими антигенами, що утворилися при зв’язуванні препарату з білками плазми крові.

Залізодефіцитна анемія виникає внаслідок інгібування фермента мітохондрій – феррохелатази, здатної включати залізо в структуру гема, тромбоцитопенія - утворення бівалентних антитіл проти комплексів «лік-тромбоцит» або “лік-протеїн-тромбоцит”.

При лікуванні фторхінолонами з боку крові можливий розвиток тромбоцитопенії, еозинофілії, лейкопенії, нейтропенії під впливом ципрофлоксацину (цифран, ципрінол, іфіци-про), офлоксацину (тари від, заназик), перфлоксацину (абактал).

Практично всі сульфаніламідні препарати, які всмоктуються в кишечнику, і більшість з тих що, не всмоктуються, викликають суттєві зміни з боку картини крові, зокрема: лейкопенію, медикаментозний імуноалергічний агранулоцитоз, гемолітичну анемію; котримазол, лідоприм, сульфатон, салазодин (салазопирідазин) – мегалобластичну анемію.

Медикаментозний імуноалергічний агранулоцитоз є наслідком утворення аутоантитіл на антигенні комплекси сульфаніламідів з білками організму, які стимулюють вироблення агранулоцитів. Розвиток гемолітичної анемії, гранулоцитопенію, тромбоцитопенію пов’язаний з утворенням компліментів й імуноглобулінів д і М.

Протитуберкульозні препарати – ПАСК (аміноцил), рифампіцин, капреоміцину сульфат, паразинамід можуть спричиняти тромбоцитопенію, агранулоцитоз, анемію.

Поряд з типовими побічними реакціями протигельмінтні препарати можуть спричиняти анемію, нейтропенію (мебендазол-вермокс, ангельмін), еозинофілію (мебендазол, левамізол-декаріс, хлоксил), лейкопенію (мебендазол, левамізол).

Гематотоксичність (анемія) може мати місце при лікуванні протигрибковими препаратами – гризеофульвіном, кетоконазолом (нізорал), флуцитозином, амфоглюкаміном, мікогептином.

Суттєві пригнічення процесів кровотворення з розвитком нейтропенії, лейкопенії, тромбоцитопенії, гранулоцитопенії, анемії здатні викликати більшість противірусних ЛЗ.

Протималярійні препарати, як монокомпонентні, так і комбіновані, спричиняють розвиток лейкопенії, а піріметамін (хлоридин, тіндурін), прімаквін (примахін), хлорохін (хінгамін, делагіл), хінін – тромбоцитопенії, агранулоцитозу, анемії.

Серед антисептиків анемію спричиняють – кислота борна, бензонафтол, тромбоцитопенію – нітроксолін.

Гематотоксична дія є типовою для всіх антибластомних препаратів (крім частини гормональних) з пригніченням функцій кісткового мозку, розвитком токсичного агранулоцитозу з частими анеміями.

Дата добавления: 2015-10-24