Изменение ренин- ангиотензин - альдостероновой системы

Установлено, что на начальных стадиях артериальной гипертензии имеет место повышение активности ренина плазмы и уровня ангиотензина II в миокардиоцитах, что приводит к увеличению синтеза белка, гипертрофии и повышению массы миокарда. Высокая активность ангиотензиновых рецепторов сердечно-сосудистой системы и высокий уровень вазопрессина также способствуют повышению АД. Существенная роль в развитии и стабилизации артериальной гипертензии принадлежит снижению депрессорной активности калликреин-кининовой системы почек, изменению активности натрий-уретического пептида и нарушению местной регуляции сосудистого тонуса через систему простагландинов (простагландин F вызывает вазоконстрикцию, простагландин Е - вазодилатацию).

100 лет назад было описано, что экстракты почки кролика вызывают повышение кровяного давления при введении другим животным, и это наблюдение спустя почти полвека привело к раскрытию механизмов гипертензивного действия ренин-ангиотензиновой системы (РАС), играющей ключевую роль в регуляции АД и механизмах его подъема при АГ. Патогенетическое значение РАС обусловлено многогранностью ее действия на факторы, которые в конечном итоге и определяют уровень АД, а именно на сосудистый тонус, объем циркулирующей крови и морфологию сосудистой стенки. Начальным звеном функционирования этой системы является образование ренина в юкстагломерулярном аппарате почечного нефрона.

Попав в кровь, ренин взаимодействует с субстратом -ангиотензиногеном и превращает его в ангиотензин 1. Полупериод жизни активного ренина плазмы составляет 10-12 мин. Ангиотензин 1 под влиянием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) превращается в ангиотензин II, который оказывает мощное гипертензивное действие. Кроме того, установлена прямая зависимость продуцирования корой надпочечников альдостерона от концентрации ангиотензина И, поскольку последний, а также его активные метаболиты - ангиотензин III и ангиотензин IV -стимулируют альдостероногенез. Альдостерон увеличивает реабсорбцию натрия в почечных канальцах и через антидиуретический гормон приводит к

I

задержке воды и увеличению объема циркулирующей крови. Система ренин - ангиотензин реализует свое действие через клеточные рецепторы, которые и опосредуют следующие физиологические эффекты этой системы: сужение сосудов и рост гладко мышечных клеток сосудов, освобождение альдостерона, простациклинов и катехоламинов, секрецию пролактина и АКТГ и активацию гликогенолиза. Рецепторы ангиотензина II - это молекулы, находящиеся на поверхности клетки, которые связывают ангиотензин II и превращают экстрацеллюлярный сигнал в дискретный интрацеллюлярный сигнал. В настоящее время можно выделить по меньшей мере два подтипа этих рецепторов, которые обозначаются как ATi и АТ2: ATiрецепторы ответственны за вазоконстрикцию, задержку натрия и воды; АТг-рецепторы связаны с вазодилатацией, увеличением диуреза и выведением натрия. Они имеют различную степень сродства к ангиотензину II и ангиотензину III и селективно блокируются различными химическими веществами. Физиологический эффект активации этих рецепторов также неодинаков. Через активацию рецепторов ATi, ангиотензин II вызывает сокращение гладкомышечных клеток (ГМК) сосудов, их пролиферацию и гипертрофию, повышает секрецию альдостерона и частоту сердечных сокращений, что увеличивает ОПСС и минутный объем крови и вызывает подъем АД. Выраженность этих реакций зависит от ряда факторов - концентрации ангиотензина II в плазме, количества и чувствительности рецепторов АН; а также фенотипа клетки. Инициальная быстрая фаза этой реакции связана с повышением уровня внутриклеточного Са²⁺, который соединяется скальмодулином, вызывая его конформацию и активацию киназы легких цепей миозина. Конечным звеном этой реакции является фосфорилирование легких цепей миозина, соединение его с актином, образование актомиозина Р и сокращение ГМК.

Гиперплазия и гипертрофия мышечных клеток под влиянием
ангиотензина II опосредованы группой катализирующих ферментов:
тирозинкиназой, митогенактивированной протеинкиназой,

протеинкиназой С. Ангиотензин II индуцирует экспрессию
протоонко генов, которая является кальциизависимои и поэтому может
представлять собой генерализованный ответ на

кальциймобилизируюшие агенты. Конечным звеном этих биохимических реакций является активация факторов pocTa(PDGF-M и FGF), что и приводит к гипертрофии ГМК и увеличению их количества.

Ангиотензин II - наиболее сильное прессорное вещество из известных в настоящее время: его сосудосуживающая активность в 50 раз выше, чем у адреналина. Будучи столь сильным вазоконстриктором, ангиотензин II повышает АД не только

непосредственно за счет влияния на ГМК сосудов и секрецию аль-достерона, но и опосредованно - через ЦНС и симпатическую нервную систему, а также высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников.

Сосудосуживающее действие ангиотензина I распространяется практически на все резистивные сосуды и носит генерализованный характер. При введении ангиотензина II добровольцам развивалась продолжительная АГ, связанная со значительным ростом ОПСС. Ангиотензин II, помимо прямого прессорного действия на сосуды, оказывает положительное инотропное влияние на миокард, усиливая силу сердечных сокращений, что приводит к повышению АД через увеличение минутного объема крови.

Исследования последних лет показали, что образование ренина не является функцией только почек. РАС широко представлена в сосуди­стом русле, сердце, мозге и ряде других органов, что еще раз до­казывает её биологическое значение в плане поддержания сосудистого гомеостаза.

К настоящему времени установлено, что активация ренин-ангио-тензинной системы, помимо повышения АД, является фактором риска развития осложнений АГ. По данным J. Laragh (1996), у больных с АГ и одинаковым уровнем АД, но различной активностью ренина в плазме крови частота развития ИБС или инсульта в течение 5 лет наблюдения составляет 11 % -в группе пациентов с умеренным повышением активности ренина и 14 % - с его активацией, однако такие осложнения редко бывают у больных с низким уровнем активного ренина в плазме крови. Повышенная активность ренин-ангиотензинной системы является также независимым фактором риска развития ИБС и ее осложнений. Очевидно, это связано со значительной ролью ренин-ангиотензинной системы в процессах атерогенеза, гипертрофии и патологического ремоделирования миокарда. Установлено, что ангиотензин II оказывает атерогенное действие, стимулируя миграцию макрофагов и нейтрофильных гранулоцитов в сосудистую стенку, повышая окисление холестерина и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). В итоге это приводит к эндотелиальной дисфункции с нарушением высвобождения NO и активацией синтеза мощного вазоконстрикторного агента эндотелина-1, цитокинов и факторов роста, играющих важную роль в тромбообразовании. Ангиотензин II вызывает миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток, снижает фибринолитическую активность крови.

Дата добавления: 2015-08-02