Средства

ЛС, избирательно влияющие на эмоции, познавательную сферу и поведение человека, называют психотропными, или психоактивны­ми. По данным ВОЗ, приблизительно одна треть взрослого населе­ния развитых стран принимает психотропные препараты, и на них в мире выписывают около 20% всех рецептов. Психотропные ЛС ока­зывают влияние на кору головного мозга и подкорковые структуры, прежде всего лимбическую область, базальные ганглии, гипоталамус.

Наибольшее распространение в настоящее время получила модифи­цированная нами классификация психотропных средств, предложен­ная /. Delay и P. Deniker (1961), включающая четыре больших класса: психолептики, психоаналептики, психодислептики и тимоизолепти-ки (табл. 28-1).

мнн

Классы

Таблица 28-1. Классификация психотропных средств

Подгруппы

Психолептики

Антипсихоти­ческие средст­ва (нейролеп­тики)

С преимуществен­но седативным действием

Хлорпромазин, лево-мепромазин, перициа-зин, хлорпротиксен, промазин и др.

С мощным анти­психотическим (инцизивным) действием

Тиопроперазин, зук-лопентиксол, дропе-ридол, пипотиазин, галоперидол, трифлу-операзин и др.

С преимуществен­но стимулирую­щим (дезингибиру-ющим) действием

Сульпирид, карбидин и др.

Атипичные нейро­лептики

Клозапин, оланзапин, кветиапин, риспери-дон

696 ♦■ Клиническая фармакология -О- Часть II •♦■ Глава 28

Окончание табл. 28-1

	Анксиолитики (транквилиза­торы)		Бензодиазепины (диазепам, нитразепам, медазепам, феназепам и др.), мепробамат, буспирон, циклопир-ролоны (зопиклон) и др.
Психоаналеп-тики	Антидепрес­санты (тимо-аналептики)	С преимуществен­но седативным действием	Амитриптилин, пипо-фезин, миансерин и др.
	Сбалансирован­ного действия	Мапротилин, пирлин-дол (пиразидол), кло-мипрамин, сертралин, пароксетин и др.
	С преимуществен­но стимулирую­щим действием	Ингибиторы МАО (ни-аламид, моклобемид и др.), флуоксетин, ими-прамин и др.
	Психостиму­ляторы		Амфетамины (фена­мин и др.), сиднони-мины (сиднофен, ме-зокарб), кофеин и др.
	Нейромета-болические стимуляторы (ноотропы)	С седативными свойствами	Фенибут, пикамилон, гопантеновая кислота, мексидол
	С психостимули­рующими свойст­вами	Меклофеноксат (аце-фен), пиритинол, пи-рацетам, бемитил, гамма-аминомасляная кислота (аминалон), деанола ацеглумат
Психодислеп-тики			Амид лизергиновой кислоты,псилосцибин, мексалин и др.
Тимоизолептики (нормотимики)			Лития карбонат, лития никотинат, лития окси-бат, карбамазепин, бло-каторы кальциевых ка­налов (верапамил и Др.)

Психотропные лекарственные средства <Ф- 697

ПСИХОЛЕПТИКИ

Психолептические средства оказывают успокаивающее, угне­тающее действие на психику человека и включают нейролептики (антипсихотические средства), редуцирующие психотическую сим­птоматику и психомоторное возбуждение, и транквилизаторы (анк­сиолитики), оказывающие успокаивающее, противотревожное и ан-тифобическое действия как при невротических состояниях, так на здоровых людей.

Антипсихотические препараты (нейролептики)

К нейролептикам относят ЛС, способные редуцировать психоти­ческую симптоматику и психомоторное возбуждение. Под общим антипсихотическим действием понимают глобальное, недиффе­ренцированное, инцизивное («режущее», «проникающее»), общее редуцирующее влияние на психоз, сравнимое с терапевтическим действием шоковых методов. Это действие ответственно за замедле­ние темпа прогредиентности психоза, а в благоприятных случаях — за переход к стационарному или регредиентному течению. Изби­рательное антипсихотическое действие характеризует способность препарата элективно воздействовать на определённые психопатоло­гические проявления и установить свои симптомы-мишени. В со­ответствии с концепцией Г.Я. Авруцкого, индивидуальный спектр психотропной активности препарата формируется в результате соот­ношения следующих элементов: собственного психотропного дей­ствия, общего антипсихотического эффекта, избирательного анти­психотического воздействия, специфического влияния на разные уровни психопатологических расстройств, соотношения сомато- и нейротропных эффектов.

Основной механизм действия нейролептиков — способность бло­кировать постсинаптические дофаминовые рецепторы с компенса­торным усилением синтеза и метаболизма дофамина, что подтверж­дается повышенным содержанием в биологических жидкостях его основного метаболита — гомованилиновой кислоты.

Фармакодинамические свойства нейролептиков определяет их химическая структура, имеющая общий фрагмент, ответственный за развитие специфических эффектов. В зависимости от особенностей строения молекулы и боковой цепи выделяют различные подгруппы

698 •♦- Клиническая фармакология -v- Часть II •♦• Глава 28

нейролептиков: фенотиазины, тиоксантены, бутирофеноны, дифе-нилбутилпиперидины, бензамиды, а также производные индола, пи­римидина и резерпина. Вместе с тем, для связывания с теми или ины­ми нейрорецепторами имеет значение не столько сама химическая структура, сколько пространственная конфигурация молекулы. Со­гласно гипотезе Т. Savini (1974), нейролептики по пространственной структуре могут быть разделены на шесть больших групп:

• фенотиазины и другие трициклические производные;

• бутирофеноны и дифенилбутилпиперидиновые или пиперази-новые производные;

• бензамиды;

• производные пиримидина и имидазолидинона;

• производные индола;

• производные раувольфии.

Алифатические производные фенотиазина обладают сильной ад-рено- и холиноблокирующей активностями, что проявляется выра­женным седативным действием и менее выраженным влиянием на экстрапирамидную систему. Пиперазиновые производные фенотиа­зина и бутирофеноны оказывают слабые адрено- и холиноблокиру-ющее действия, но обладают выраженной дофаминоблокирующей активностью, что проявляется наиболее мощным антипсихотическим действием с выраженными экстрапирамидными побочными эффек­тами. Пиперидиновые производные фенотиазина и бензамиды зани­мают промежуточное положение и обладают преимущественно сред­ним антипсихотическим действием, связанным с менее выраженной дофаминблокирующей активностью.

Механизм действия

Нейролептики блокируют дофаминовые, серотониновые ре­цепторы, а-адренорецепторы, м-холинорецепторы, гистаминовые Н,-рецепторы.

• Доказана прямая зависимость выраженности антипсихотического действия препаратов от степени его блокирующего воздействия на различные дофаминовые рецепторы.

— С блокадой Dj-рецепторов связано развитие антипсихотическо­го и вторичного седативного эффектов, экстрапирамидных по­бочных явлений, а также аналгезирующее и противорвотное дей­ствия нейролептиков, торможение секреции СТГ и увеличение

Психотропные лекарственные средства <>■ 699

секреции пролактина (иногда приводящее к нейроэндокринным побочным эффектам, включая галакторею и нарушения менст­руального цикла). Длительная блокада 0₂-рецепторов нигрост-риатных структур приводит к развитию их гиперчувствительности, проявляющейся поздними дискинезиями и «психозами сверхчув­ствительности».

- Вероятные клинические последствия блокады пресинаптических
D₃- и Б₄-рецепторов — развитие стимулирующего (дезингибиру-
ющего) эффекта нейролептиков. Вследствие частичной блокады
этих рецепторов в нигростриатной и мезолимбокортикальной
областях активирующие и инцизивные нейролептики в неболь­
ших дозах могут стимулировать дофаминергическую передачу, а
в высоких дозах её подавлять.

— Нейролептики, вызывающие выраженные экстрапирамидные по­
бочные эффекты, оказывают сильное блокирующее влияние на
дофаминовые рецепторы нигростриатных структур. Воздействие
на мезолимбическую и мезокортикальную области ответственно
за развитие общего антипсихотического эффекта. Нейролепти­
ки, влияющие преимущественно на мезокортикальные структу­
ры, вызывают слабые экстрапирамидные эффекты и уменьшают
выраженность негативной симптоматики вследствие некоторо­
го стимулирования дофаминергической передачи.

• Нейролептики влияют также на серотониновые Q -,, С,- и (^-ре­цепторы. На серотониновые С_1а-рецепторы они оказывают в основ­ном стимулирующее (агонистическое) действие, вероятные клини­ческие последствия которого — усиление антипсихотического действия, уменьшение выраженности когнитивных расстройств, коррекция негативной симптоматики, тимоаналептическое дей­ствие и уменьшение частоты развития экстрапирамидных побочных явлений. Важное значение имеет взаимодействие нейролептиков с серотониновыми рецепторами С₂, особенно С_2а и С_2с. С_2а-рецепто-ры находятся преимущественно в корковых областях, и их чувстви­тельность у больных шизофренией повышена. Поэтому с блокадой С_2а-рецепторов связывают способность нейролептиков нового по­коления вызывать редукцию негативной симптоматики, улучшать когнитивные функции, регулировать сон за счёт удлинения медлен-новолновых стадий, уменьшать агрессивность, ослаблять депрес­сивную симптоматику и мигренозные боли. С другой стороны, бло­када С_2а-рецепторов может усиливать гипотензивные эффекты препаратов и приводить к нарушению эякуляции у мужчин. С дей-

700 -v- Клиническая фармакология -Ф- Часть II •♦• Глава 28

ствием нейролептиков на С_2с-рецепторы связывают развитие анк-сиолитического эффекта, повышение аппетита, увеличение массы тела и уменьшение влияния на секрецию пролактина. (^-рецепто­ры находятся преимущественно в лимбической области, и их бло­када обусловливает противорвотное действие, а также приводит к усилению антипсихотического и анксиолитического действий.

• Выраженность паркинсоноподобной симптоматики при примене­
нии нейролептиков зависит от их способности блокировать м-хо-
линорецепторы. Холинергическая и дофаминергическая системы
оказывают противоположное влияние на функции ядер экстрапи­
рамидной системы. Возбуждение Б₂-рецепторов в нигростриатной
области уменьшает высвобождение ацетилхолина. При блокаде бо­
лее 75% Dj-рецепторов в нигростриатной области преобладает хо-
линергическое влияние, что обосновывает применение холинобло-
кирующих препаратов для коррекции экстрапирамидных
нарушений, вызванных нейролептиками. Тиоридазин, хлорпротик-
сен, клозапин и оланзапин оказывают выраженное центральное м-
холиноблокирующее действие и практически не вызывают экстра­
пирамидных побочных эффектов. Галоперидол и пиперазиновые
производные фенотиазина выражение блокируют дофаминовые
рецепторы, но очень слабо влияют на холинорецепторы. Этим обус­
ловлена их способность вызывать выраженные экстрапирамидные
побочные явления, которые могут уменьшаться при применении
очень высоких доз препаратов, когда их холиноблокирующее влия­
ние становится ощутимым. Наличие сильной холиноблокирующей
активности, помимо ослабления экстрапирамидных побочных эф­
фектов, может обусловить ухудшение когнитивных функций, в том
числе расстройства памяти, а также периферические побочные эф­
фекты (например, сухость слизистых оболочек, нарушение акко­
модации глаз, запоры, задержку мочи).

• Блокирующее действие нейролептиков на гистаминовые ^-рецеп­торы проявляется седативным эффектом, повышением аппетита, увеличением массы тела, противоаллергическим и противозудным действиями.

• Большинство нейролептиков блокирует как центральные, так и пе­риферические а,-адренорецепторы, что приводит к таким побоч­ным эффектам, как артериальная гипотензия, тахикардия.

В экспериментальных условиях была определена степень связыва­ния отдельных нейролептиков с различными рецепторами (табл. 28-2).

702 •<> Клиническая фармакология -О- Часть II -С* Глава 28

По способности связываться с рецепторами нейролептики можно разделить на пять групп.

1. Селективные блокаторы дофаминовых D₂- и В₄-рецепторов. К этой группе относят в основном бензамиды и бутирофеноны (например, сульпирид, галоперидол). В небольших дозах преимущественно из-за блокады пресинаптических В₄-рецепторов они активируют до-фаминергическую передачу и оказывают стимулирующее (дезинги-бирующее) действие на ЦНС. В больших дозах эти препараты оказывают выраженное блокирующее действие на центральные D -рецепторы, что проявляется мощным антипсихотическим (инци-зивным) эффектом, выраженными экстрапирамидными и эндок­ринными (вследствие пролактинемии) побочными явлениями.

2. Сильные блокаторы Б₂-рецепторов, слабо или умеренно блокиру­ющие также серотониновые С_2а-рецепторы и aj-адренорецепторы. Эта группа включает в основном пиперазиновые производные фе-нотиазина и близкие к ним по стереохимической структуре тиок-сантены (например, флупентиксол, флуфеназин, зуклопентиксол, перфеназин и др.). Препараты этой группы (как и первой) облада­ют прежде всего мощным антипсихотическим действием, а также вызывают экстрапирамидные побочные явления и пролактинемию. При применении в малых дозах у них выявляют умеренные активи­рующие (психостимулирующие) свойства.

3. Поливалентные седативные нейролептики, оказывающие выражен­
ное блокирующее действие на дофаминовые, адрено- и холиноре-
цепторы. В эту группу входят прежде всего алифатические и пипери-
диновые производные фенотиазина, а также близкие к ним по
стереохимической структуре тиоксантены (например, хлорпромазин,
левомепромазин, хлорпротиксен, тиоридазин). В спектре психо­
тропной активности этих препаратов преобладают выраженный се-
дативный эффект, развивающийся независимо от применяемой дозы,
и умеренный антипсихотический. Кроме того, эти препараты в силу
сильного холиноблокирующего действия вызывают слабые или уме­
ренно выраженные экстрапирамидные нарушения и нейроэндок-
ринные побочные эффекты, однако нередко вызывают ортостатичес-
кую гипотензию и другие побочные эффекты, связанные с блокадой
периферических oCj-адренорецепторов и холинорецепторов.

4. Нейролептики, практически в равной степени блокирующие D₂- и
С_2а-рецепторы (в несколько большей степени последние) и слабее —
а,-адренорецепторы. В эту группу входят представители нового

Психотропные лекарственные средства ■♦■ 703

поколения атипичных нейролептиков (рисперидон), имеющие различную химическую структуру. Эти препараты оказывают дей­ствие прежде всего на мезолимбические и мезокортикальные об­ласти головного мозга. Наряду с отчётливым антипсихотическим эффектом, отсутствием или слабой выраженностью экстрапира­мидных побочных явлений (при применении в терапевтических дозах), слабой или умеренной пролактинемией и умеренными ад-реноблокирующими свойствами (гипотензивные реакции) они спо­собны вследствие опосредованной стимуляции дофаминергичес-кой передачи в корковых областях корригировать негативную симптоматику. 5. Поливалентные атипичные нейролептики, подобно препаратам третьей группы недифференцированно блокирующие большинство рецепторов в ЦНС. Однако С_2а-рецепторы они блокируют сильнее, чем D₂- и 0₄-рецепторы (особенно слабо действуют на дофамино­вые рецепторы нигростриатной области), что определяет отсутствие или слабую выраженность экстрапирамидных побочных эффектов. К этой группе относят атипичные нейролептики трициклической дибензодиазепиновой или близкой к ней структуры (клозапин, оланзапин и кветиапин). Все препараты этой группы обладают вы­раженными адреноблокирующими и антигистаминными свойства­ми, что определяет наличие у них седативного и гипотензивного эффектов. Клозапин и оланзапин достаточно сильно блокируют также м-холинорецепторы, с чем связаны соответствующие побоч­ные эффекты.

Фармакокинетика

Нейролептики хорошо всасываются при приёме внутрь и быстро распределяются в тканях организма, легко проникают через ГЭБ; их высокие концентрации создаются в лёгких, печени и надпочечниках. Биодоступность нейролептиков варьирует от 60 до 80%.

С_тах в крови производных фенотиазина и бутирофенона при перо-ральном приёме отмечают через 2—6 ч, а Т составляет 10—35 ч, у бензамидов — 0,5—3 ч и 3—10 ч соответственно. Эти показатели у представителей нового поколения атипичных нейролептиков состав­ляют соответственно у клозапина — 1,5—2,5 и 12 ч, у рисперидона — 2 и 32 ч, у оланзапина — 5-8 ч и 21-54 ч, у кветиапина — 1,2-1,8 ч и ° ^ч- С_м препаратов в крови достигается в среднем через неделю после начала лечения.

704 -0- Клиническая фармакология <0> Часть II •♦■ Глава 28

Нейролептики связываются с белками плазмы на 85-99%. Боль­шинство препаратов легко проникает через плаценту (за исключени­ем тиоксантенов) и в небольших количествах — в грудное молоко.

Хотя концентрация нейролептиков в плазме крови не коррели­рует напрямую с эффективностью терапии, для большинства ней­ролептиков существует определённый нижний порог концентра­ций, после достижения которого чаще всего развивается клинический эффект.

Нейролептики метаболизируются в печени путём гидроксилиро-вания, окисления или деметилирования и последующего конъюги-рования с глюкуроновой кислотой. Многие нейролептики, особенно фенотиазиновые производные, образуют активные метаболиты. Боль­шинство нейролептиков метаболизируется системой цитохромов Р450 (в частности, галоперидол, перфеназин, флуфеназин, тиоридазин, левомепромазин, зуклопентиксол, флупентиксол и рисперидон — изоферментом ПР6, а клозапин и левомепромазин — IA2), что нуж­но учитывать при сочетанном применении нейролептиков с другими ЛС, имеющими с ними общие пути метаболизма.

Большинство нейролептиков выводится преимущественно в виде неактивных метаболитов почками, некоторые препараты (например, пипотиазин, хлорпротиксен, дроперидол, тиоридазин) экскретиру-ются преимущественно с жёлчью.

Показания

• Острые и хронические психозы различной этиологии (например, шизоаффективный психоз и шизофрения, органические и инток­сикационные психозы, включая делириозные состояния, детские и старческие психозы).

• Синдромы психомоторного возбуждения (например, психотичес­кого, маниакального, тревожного, психопатического).

• При шизофрении для купирования и профилактики обострений, коррекции негативных (дефицитарных) расстройств, сдерживания темпа прогредиентности.

• Некоторые обсессивно-компульсивные расстройства.

• Синдром Туретта и другие гиперкинетические двигательные рас­стройства (например, хорея Хантингтона, гемибаллизм).

• Нарушения поведения и сферы влечений при психопатиях и пси-хопатоподобных синдромах, в том числе у детей.

Психотропные лекарственные средства -0> 705

• Некоторые психосоматические и соматоформные расстройства (например, болевые синдромы, сенесто-ипохондрическая симпто­матика).

• Выраженная бессонница.

• Неукротимая рвота.

• Премедикация перед наркозом, нейролептаналгезия (дроперидол).

Несмотря на перечисленные разнообразные показания к приме­нению нейролептиков, в 80-90% случаев их применяют в психиат­рической практике при шизофрении или для купирования маниакаль­ного возбуждения.

Противопоказания

Индивидуальная непереносимость, токсический агранулоцитоз в анамнезе, закрытоугольная глаукома и аденома предстательной же­лезы (для препаратов с холиноблокирующими свойствами), порфи-рия, паркинсонизм, феохромоцитома (для бензамидов), аллергичес­кие реакции в анамнезе на нейролептики этой же химической группы, тяжёлые нарушения функций почек и печени, заболевания ССС в стадии декомпенсации, острые лихорадочные состояния, интокси­кация веществами, оказывающими депримирующее действие на ЦНС, коматозное состояние, беременность и лактация (особенно производные фенотиазина).

Выбор нейролептиков

Выбор нейролептиков базируют на спектре их психотропной ак­тивности, определяющейся следующими клиническими параметрами. 1. Общее антипсихотическое (инцизивное) действие — способность препарата недифференцированно и равномерно редуцировать раз­личные проявления психоза и препятствовать прогредиентности заболевания, что феноменологически напоминает действие шоко­вых методов терапии. Этот эффект, по-видимому, связан с первич­ным эмоциотропным действием нейролептиков и купированием наиболее напряжённых аффектов: страха, тревоги, растерянности, мании, депрессии и др. По мере развития антипсихотического эф­фекта нередко обнаруживают типичные паркинсонические побоч­ные эффекты, акинето-ригидный симптомокомплекс и вторичную седацию, которые могут предшествовать появлению нейролепти-

²³-Заказ №213.

706 •♦• Клиническая фармакология -О- Часть II <0> Глава 28

ческой депрессии. С общим антипсихотическим действием нейро­лептиков связывают их способность замедлять темп прогредиент-ности течения шизофрении.

2. Первичное седативное (затормаживающее) действие, необходимое для быстрого купирования галлюцинаторно-бредового или маниа­кального возбуждения, при правильном подборе дозы наблюдают уже в первые часы терапии. Помимо явлений психомоторной заторможенности, седативный эффект сопровождается общим деп-римирующим влиянием на ЦНС, в том числе явлениями брадипси-хизма, нарушениями концентрации внимания, снижением вигили-тета (уровня бодрствования) и снотворным действием. В некоторых случаях нейролептики могут первично вызывать обратную реакцию, связанную с острыми явлениями экстрапирамидного дистоничес-кого криза и сопровождающуюся резким психомоторным возбуж­дением. Эта реакция обычно исчезает при увеличении дозы препа­рата или введении холиноблокаторов.

3. Избирательное антипсихотическое действие связано с преимуще­ственным воздействием на отдельные симптомы-мишени, напри­мер бред, галлюцинации, расторможённость влечений, мыслитель­ные расстройства или нарушение поведения. Как правило, эти эффекты появляются вслед за развитием общего антипсихотичес­кого или первичного седативного действия. Поэтому для проявле­ния избирательного антипсихотического действия необходим дли­тельный и систематический приём нейролептиков.

4. Активирующее (растормаживающее, дезингибирующее и антиау-тистическое) действие связано с редукцией кататонических прояв­лений и компенсацией аутистических нарушений с нормализацией интерперсональных связей. Психоактивирующее действие прояв­ляется прежде всего в сглаживании апато-абулических нарушений у больных шизофренией с дефицитарной (негативной) симптома­тикой. Активирующий эффект отмечают уже на начальных этапах терапии, он свойствен малым дозам большинства нейролептиков с сильным общим антипсихотическим действием. Этот эффект час­то сопровождается явлениями акатизии и тахикинезии. В последние годы появилась группа препаратов (например, сульпирид), у кото­рых дезингибирующее действие — основное в спектре их психотроп­ной активности.

5. Депрессогенное действие — способность нейролептиков при дли­
тельном применении вызывать специфические нейролептические

Психотропные лекарственные средства -0- 707

(с психомоторной заторможенностью) депрессии. При применении седативных нейролептиков развиваются вяло-апатические формы депрессии, а инцизивных нейролептиков — чаще гипервитальные.

6. Экстрапирамидные нарушения проявляются на разных этапах те­рапии разнообразным спектром неврологических расстройств: от острых (пароксизмальных) до хронических (практически необра­тимых). Этот эффект минимален у новой группы атипичных ней­ролептиков (клозапин, рисперидон, оланзапин и др.).

7. Неировегетативные и эндокринные побочные эффекты, например гипотензивные реакции, гиперпролактинемия.

Наиболее важное значение при выборе нейролептика и определе­нии спектра его психотропной активности имеет соотношение об­щего антипсихотического и первичного седативного эффектов. Та­кие препараты, как левомепромазин, хлорпромазин, промазин, клозапин, перициазин, обладают выраженными затормаживающими и сомнолентными свойствами и способны резко снижать вигилитет (уровень бодрствования) больных, что приводит к развитию психи­ческой индифферентности, пассивности и депрессии. Нейролепти­кам с сильным общим антипсихотическим действием (например, галоперидол, пипотиазин, тиопроперазин, сультоприд) при приме­нении в малых дозах свойственны растормаживающие или активи­рующие эффекты. С нарастанием дозы увеличиваются их купирую­щие (инцизивные) и антиманиакальные свойства, т.е. способность «обрывать» психотическую (галлюцинаторно-бредовую) и маниакаль­ную симптоматику. В силу двойственности клинических эффектов в зависимости от применяемых доз такие нейролептики иногда назы­вают биполярными, или двухфазными, в отличие от монополярных (седативных), независимо от дозы обладающих затормаживающими свойствами.

В табл. 28-3 представлены основные нейролептики, их суточная Доза, выраженность антипсихотического и седативного действий.

Приведённые дозы и аминазиновые эквиваленты используют при пероральном приёме препаратов, а в случае парентерального введе­ния дозу следует уменьшить в среднем в 2 раза.

P. Deniker и D. Ginestet (1975) выделили четыре основные группы нейролептиков, противопоставив их седативный и растормаживаю­щий эффекты. Эта классификация получила наибольшее распрост­ранение в Европе. В несколько модифицированном нами виде она представлена в табл. 28-4.

23*

708 -v" Клиническая фармакология -О- Часть II -v- Глава 28

Психотропные лекарственные средства О- 709

Таблица 28-3. Седативное и антипсихотическое действия нейролептиков дозы и аминазиновые эквиваленты

Суточные дозы, применяемые в стационаре	, мг
Средняя суточная доза, мг
Аминазиновый эквивалент, условные єдині-	щы
Антипсихотическое действие
Седативное действие
мнн
Хлорпромазин	++++	++	1,0		200-1000
Левомепромазин	++++	+	1,6		100-600
Клозапин	++++	+++	1,0		100-900
Тиоридазин	+++	+	1,5		50-600
Хлорпротиксен	+++	++	2,0		30-300
Перициазин	+++	+	5,0		300-1000
Промазин	+++	+	1,0		100-800
Зуклопентиксол	+++	++	4,0		25-150
Перфеназин	++	++	6,0		20-100
Трифлуоперазин	++	+++	6,0		20-100
Галоперидол	++	+++	30,0		6-100
Сультоприд	++	+++	0,5		200-1200
Бенперидол	++	+++	40,0		2-14
Флупентиксол	++	+++	20,0		3-18
Дроперидол	++	++++	50,0		2-40
Кветиапин	++	++	1,0		5-750
Рисперидон	++	++	35,0	6-8	4-12
Прохлорперазин	+	++	3,0		75-200
Флуфеназин	+	+++	35,0		2-20
Пипотиазин	+	+++	7,0		30-120
Тиопроперазин	+	++++	15,0		5-60
Оланзапин	+	+++	15,0		10-30
Тиаприд	+	+	1,0		200-600
Сульпирид	-	++	0,5		400-2000
Карбидин	-	+	3,0		50-200

Примечание. (++++) — максимально выраженное действие; (+++) — вы­раженное; (++) — умеренно выраженное; (+) — слабое; (—) — отсутствует.

Таблица 28-4. Клиническая классификация нейролептиков

Классы	Препараты	Побочные эффекты
Седативные нейролептики	Левомепромазин, резер­пин и его аналоги, хлорп­ромазин, хлорпротиксен, клозапин	Выраженные нейровеге-тативные явления (орто-статическая гипотензия), умеренные эндокринные эффекты, вяло-апатичес­кие депрессии
Средние нейролептики	Тиоридазин, промазин, перициазин, тиаприд, кве­тиапин, рисперидон	Умеренные или слабые эк­страпирамидные, умерен­ные эндокринные побоч­ные эффекты
Поливалентные нейролептики	Оланзапин, зуклопентик­сол, галоперидол, флуфе­назин, тиопроперазин, пипотиазин, дроперидол, сультоприд, флупентиксол	Выраженные экстрапира­мидные (акинето-ригид-ный синдром), умеренные эндокринные побочные эффекты, редко гиперви­тальные депрессии
Растормаживающие (дезингибирующие) нейролептики	Перфеназин, прохлорпе­разин, трифлуоперазин, карбидин, сульпирид	Выраженные или умерен­ные экстрапирамидные (гиперкинетические) синд­ромы, слабые или умерен­ные эндокринные побоч­ные эффекты

К средним (малым) нейролептикам относят препараты с уме­ренными антипсихотическими и седативными свойствами, не вы­зывающие выраженных побочных эффектов. Поливалентные ней­ролептики сочетают в себе мощное антипсихотическое действие с седативным или дезингибирующим. Группа растормаживающих ней­ролептиков оказывает активирующее действие преимущественно при их назначении в небольших дозах.

Существенно облегчает проведение длительной амбулаторной те­рапии применение пролонгированных форм нейролептиков. Замедлен­ный, или ретардированный, эффект этих соединений связан с различ­ными механизмами. При соединении активной молекулы с карбоно­вими кислотами образуются эфиры, вследствие замедленного гидро­лиза постепенно высвобождающие действующее вещество из депо. Длительность действия препарата определяется типом карбоновой кислоты. Так, при соединении с энантановой кислотой полное выс­вобождение нейролептика происходит в течение 10-14 дней, с ун-

710 -О- Клиническая фармакология *0> Часть II ♦ Глава 28

дициленовой в течение — 15—21 дня, с декановой — за 16—25 дней, а с пальмитиновой — за 25-28 дней (табл. 28-5). Более редкое введе­ние такого нейролептика приводит к обострению продуктивной сим­птоматики, а при более частом введении возможна кумуляция.

Таблица 28-5. Нейролептики пролонгированного действия

Торговое название препаратов

Длительность действия
Коэффициент пересчёта эквивалентной пероральной дозы
Способ введения
Доза, мг
Химическое название
Флуфеназина деканоат	25-100	В/м	3-5	2—4 нед	Модитен депо, лиоген
Флупентиксола деканоат	20-400	В/м	4-6	2—3 нед	Флюанксол
Зуклопентиксола деканоат	200-800	В/м	8-16	2-3 нед	Клопиксол депо
Зуклопентиксола ацетат	100-200	В/м	4-8	2—3 сут	Клопиксол-акуфаз
Галоперидола деканоат	50-300	В/м	10-20	2—3 нед	Галоперидол деканоат, сенорм

Пролонгированные препараты нейролептиков имеют ряд неоспо­римых преимуществ перед обычными. Они позволяют обеспечить максимальную непрерывность терапевтического воздействия, надёж­ный контроль за приёмом нейролептика в случае отсутствия у боль­ного должного понимания необходимости проведения длительной терапии; более стабильную и низкую концентрацию нейролептика в крови, с чем, вероятно, связана меньшая выраженность побочных явлений; более низкую суммарную дозу, что также снижает риск воз­никновения поздних побочных эффектов.

Побочные эффекты

У 50—75% пациентов, принимающих традиционные нейролепти­ки, наблюдают развитие неврологических экстрапирамидных побоч­ных эффектов, для их коррекции применяют центральные холино-блокаторы.

Психотропные лекарственные средства •> 711

Острые дискинезии и дистонии развиваются в первые дни тера­пии традиционными нейролептиками у 40-50% больных без приме­нения холиноблокаторов и у 10—13% при сочетании с ними. В после­дующем у 30-40% больных могут появиться паркинсоноподобная (акинето-ригидная) симптоматика, у 50% больных — акатизия (бес­покойство в ногах, неусидчивость; субъективно наиболее неприятный феномен, нередко провоцирующий тревогу и суицидальные тенден­ции). У 1-3% пациентов развиваются тяжёлые осложнения нейро­лептической терапии: злокачественный нейролептический синдром, в 15-30% случаев заканчивающийся смертельным исходом, и судо­рожные припадки (при применении клозапина возникает в 5% слу­чаев). При применении классических нейролептиков на отдалённых этапах терапии у 10-20% больных могут возникнуть так называемые поздние дискинезии (включая мелкий тремор нижней губы — синд­ром «кролика»), носящие практически необратимый характер. Риск развития поздних дискинезии пропорционален длительности тера­пии и каждый год повышается в среднем на 3%. Поздние дискинезии чаще возникают у пожилых больных с патологией сосудов головного мозга, а также при длительном использовании холиноблокаторов.

В табл. 28-6 перечислены побочные эффекты и осложнения ней­ролептической терапии, включая их основные клинические про­явления, частоту развития в зависимости от применяемой группы нейролептиков, этапы возникновения, факторы риска и другие кли­нические особенности, а также тактика их лечения.

Экстрапирамидные побочные эффекты достаточно быстро купи­руют с помощью различных антипаркинсонических или холинобло-кирующих средств, называемых корректорами нейролептической те­рапии. Холиноблокаторы более эффективны при острых дистониях и акинето-ригидном симптомокомплексе, менее — при дискине-зиях, акатизии и треморе. Эти препараты обладают выраженными атропиноподобными побочными эффектами и противопоказаны при закрытоугольной глаукоме и аденоме предстательной железы. Выделяют холиноблокаторы со стимулирующими свойствами (три-гексифенидил, бипериден) и препараты с седативными свойствами (бенактизин, дифенилтропин). Первые чаще используют при лече­нии дефицитарной (негативной) симптоматики с целью усиления Дезингибирующих эффектов нейролептиков, вторые — при ажити-Рованных психозах. Обычно корректоры назначают для купирова­ния уже развившихся экстрапирамидных расстройств и редко — с про­филактической целью, так как они могут снизить эффективность

Таблица 28-6. Побочные эффекты нейролептиков

Вариант побочного эффекта (основные клинические проявления) Синдром психомотор­ной индифферентности (дневная сонливость, эмоциональное безраз­личие, вялость)	Частота разви­тия + + +	Этап возник­новения* 3 Псих 1 и2	Наиболее часто вызывающие группы нейролептиков ические побочныеэ Седативные нейро­лептики	Факторы риска и другие клинические особенности 5 ффекты	Купирование Быстро проходит по ме­ре адаптации к препара­ту или при снижении дозы, при сохранении — смена нейролептика
Заторможенные депрес­сии (вяло-апатические, астенические, иногда с оттенком тоски)	++	2иЗ	Алифатические фенотиазины(осо­бенно хлорпрома-зин)	Часто сопровождают­ся паркинсонически-ми явлениями	Отмена терапии, при­менение растормажива­ющих нейролептиков и антидепрессантов в не­больших дозах
Тревожно-психотичес­кие обострения	+		Инцизивные и рас­тормаживающие нейролептики (особенно бутиро-феноны)	Часто сопровождают­ся пароксизмами, эк­страпирамидными по­бочными эффектами	Переход к седативным нейролептикам, присо­единение холиноблока-торов или увеличение дозы препарата
Делириозная симптоматика	++		Алифатические фенотиазины	Пожилой возраст, сосудистая патоло­гия, может сопровож­даться другими холи-ноблокирующими	Отмена терапии, назна­чение холинопозитив-ныхпрепаратов (прозе-рина, галантамина и ДР-)

					Продолжение табл. 28-6
				эффектами (сухостью во рту, задержкой мочи и др.)
Психозы сверхчувстви­тельности (обострение гал л юцинаторно-бре­довой симптоматики)	+		Инцизивные ней­ролептики	Пожилой возраст, сосудистая патоло­гия, органическая недостаточность ЦНС, могут сопро­вождаться развитием поздних дискинезий	Увеличение дозы пре­парата, смена нейро­лептика, снижение гиперчувствительности дофаминовых рецепто­ров (присоединение со­лей лития, апоморфина и др.)

		Неврологические побочные эффекты
Акинето-ригидный (паркинсоноподобный) синдром (двигательная заторможенность, мы­шечная скованность, тремор, маскообразное лицо, шаркающая по­ходка, симптом «зубча­того колеса» и др.)	+++	1и2	Инцизивные нейролептики (бутирофеноны и пиперазиновые фе­нотиазины, реже другие препараты)	Чаще у женщин пожилого возраста, органическая недо­статочность ЦНС	Присоединение холи-ноблокирующих кор­ректоров или снижение дозы нейролептика. Ес­ли корректоры недоста­точно эффективны при лечении тремора, воз­можно присоединение (3-адреноблокаторов
Пароксизмальные дис­кинезий и дистонии (острый экситомотор-ный криз, включая	++		Инцизивные или растормаживаю­щие нейролептики в небольших дозах	Чаще у молодых мужчин, органичес­кая недостаточность ЦНС	Присоединение хол и неблокирующих корректоров в доста­точных дозах (лучше

					Продолжение табл. 28-6
окулогирный криз, спа-			(особенно пипера-		парентерально), при
стическую кривошею,			зиновые фенотиа-		персистировании сим-
протрузию языка,			зины и бутирофе-		птоматики — хлорпро-
тризм и др.)			ноны)		мазин, дифенгидрамин, диазепам, кофеин, кальция хлорид
Акатизия, тасикинезия	+++	2иЗ	Инцизивные или	Чаще у женщин сред-	Снижение дозы, присо-
(синдром «беспокой-			растормаживающие	него возраста, орга-	единение корректоров,
ных ног»)			нейролептики (ча-	ническая недостаточ-	бензодиазепинов (фе-
			ще пиперазиновые	ность ЦНС, нередко	назепам, лоразепам)
			фенотиазины)	сопровождается тре­вогой, внутренним беспокойством	или (З-адреноблокато-ров (пропранолол), фенибута, смена нейро­лептика, применение пролонгированных форм
Поздние дискинезии	+		Все нейролептики,	Длительное примене-	Увеличение дозы ней-
(синдром «кролика» —			но чаще инцизив-	ние холиноблокато-	ролептика (временно),
мелкий тремор нижней			ные (мощные анти-	ров, пожилой возраст,	смена препарата, неко-
губы, щёчно-язычно-			психотики), реже	сосудистая патоло-	торые антидепрессан-
жевательные гиперки-			других поздние дис-	гия, чаще у женщин,	ты, тиаприд, витамины
незы, спастическая			кинезии вызывают	аффективная симпто-	группы В, соли лития,
кривошея, торсионные			клозапин, риспе-	матика, хореоатето-	метилдопа, витамин Е,
раскачивания тулови-			ридон, тиоридазин	идные гиперкинезы	вальпроевая кислота
ща, хореоатетоидные			и другие малые	чаще развиваются у	(депакин), блокаторы
движения и др.)			нейролептики	молодых мужчин	кальциевых каналов

					Продолжение табл. 28-6
					(верапамил) и холинер-гические препараты. При применении всех ЛС речь идёт лишь о временном ослаблении выраженности гипер-кинезов. Патогенез связывают с развитием гиперчувствительности дофаминовых рецеп­торов
Судорожный синдром ----------------------	+		Высокие дозы хлор-промазина, клоза-пина	Латентная пароксиз-мальная активность	Отмена терапии, назна­чение антиконвульсан-тов
	Злокачественный нейролептический синдром
Акинето-ригидный симптомокомплекс, лихорадка центрального генеза, вегетативные расстройства (колебания сосудистого тонуса, тахикардия, бледность, профузный пот), спутан­ность сознания, ступор	+	1 и2	Все нейролептики (чаще галоперидол и флуфеназин)	Чаще у женщин и больных с приступо­образными формами шизофрении, повы­шение температуры тела при предшеству­ющем применении нейролептиков, ток-сико-аллергические реакции в анамнезе |	Отмена нейролептика, назначение корректо­ров (лучше паренте­рально), антипирети­ков, бензодиазепинов; детоксикационная, инфузионная терапия; мышечные релаксанты, бромокриптин по 5-30 мг/сут
				----------------------------- _1_

Продолжение табл. 28-6 ^j

Сердечно-сосудистые (артериальная гипотен-зия, особенно ортоста-тическая; тахикардия)	+++	3 Нейровег 1 и2	1 гтативные побочнь Алифатические фенотиазины (осо­бенно хлорпрома-зин), хлорпротик-сен, тиоридазин, клозапин	1іе эффекты Сосудистая патоло­гия	Снижение дозы или сме­на нейролептика, назна­чение средств, повыша­ющих сосудистый тонус (кофеин, кордиамин, мезатон и др.); ношение эластичных чулок
Связанные с холино-блокирующим действи­ем (сухость во рту, задер­жка мочи, нарушение	++		Алифатические фе­нотиазины, тиори­дазин, хлорпротик-сен	Пожилой возраст, глаукома, заболева­ния предстательной железы	Снижение дозы или смена нейролептика, назначение антихолин-эстеразных препаратов, например прозерина
аккомодации глаз, ато­ния кишечника и др.)
Гиперсаливация	+++		Клозапин		Снижение дозы,смена нейролептика
Половая дисфункция (снижение либидо, на­рушение эякуляции и снижение потенции у мужчин, дисменорея) Гиперпролактине-мия (галакторея,	++ ++	Эндок	Фенотиазины (осо­бенно хлорпрома-зин и тиоридазин), бензамиды ринные побочные Все нейролепти­ки, но особенно	эффекты	Снижение дозы или смена нейролептика Снижение дозы, смена нейролептика,

♦

и в а>

Го

Продолжение табл. 28-6

аменорея, гинекомас­тия и др.)			пиперидиновые фе­нотиазины и бен­замиды		присоединение бромок-риптина
Увеличение массы тела	+ +	2иЗ	Все нейролептики, особенно фенотиа­зины, хлорпро-мазин, клозапин и бензамиды		Снижение дозы,смена нейролептика, низкока­лорийная пища, физи­ческие упражнения
Гипергликемия	+/-		Все нейролептики	Недостаточность инсулярной функции поджелудочной железы	Снижение дозы, смена нейролептика, проти-водиабетические сред­ства
Нарушение централь­ной терморегуляции Агранулоцитоз Кожные реакции (пятнисто-папулёзная сыпь, отёки век, рук,	+/- Аллі +/- +/-	гргические 2иЗ 1-4-й месяцы терапии	Все нейролептики, особенно пипери­диновые фенотиа­зины и бензамиды и токсические по Клозапин, реже хлорпромазин и тиоридазин Все нейролептики	бочные эффекты Пожилой возраст, чаще у женщин, ан­гины	Снижение дозы, смена нейролептика, присое­динение бромокрип-тина Отмена терапии, про­филактика инфекции, еженедельный контроль содержания лейкоцитов Отмена терапии, пере­ход кдругому нейролеп­тику, антигистаминные

о

s

X

Дата добавления: 2015-07-25